オピオイド離脱症候群

🧠 全体像：オピオイド離脱 opioid withdrawal オピオイド離脱（opioid withdrawal） opioid withdrawal（オピオイド離脱） は、慢性的chronic 慢性的（chronic）chronic（慢性的） なμ受容体 mu-opioid receptor μ受容体（mu-opioid receptor） mu-opioid receptor（μ受容体） 刺激に適応した青斑核 locus coeruleus 青斑核（locus coeruleus） locus coeruleus（青斑核） のノルアドレナリン系が、刺激を絶たれて一気に脱抑制 disinhibition 脱抑制（disinhibition） disinhibition（脱抑制） される状態である。だから症状は「オピオイド作用の裏返し」として並ぶ——縮瞳 miosis 縮瞳（miosis） miosis（縮瞳） が散瞳 mydriasis 散瞳（mydriasis） mydriasis（散瞳） へ、便秘が下痢へ、鎮静が不眠と不安へ。臨床の要点は3つある。第一に、成人の離脱は通常は生命を脅かさないが、極めて苦痛で治療から人を遠ざける。第二に、危険は離脱そのものよりその後にある——耐性が下がった身体へ以前と同じ量が入ると致死量 lethal dose 致死量（lethal dose） lethal dose（致死量） になる。第三に、離脱を「解毒して終わり」にせず、そのまま作動薬維持治療 agonist maintenance treatment 作動薬維持治療（agonist maintenance treatment） agonist maintenance treatment（作動薬維持治療） へつなぐことが再使用と過量死 overdose death 過量死（overdose death） overdose death（過量死） を減らす。

「離脱」と「使用症」を分けて考える

オピオイド使用症opioid use disorderオピオイド使用症（opioid use disorder）opioid use disorder（オピオイド使用症）は使用の制御が効かなくなる慢性の病態で、離脱症候群withdrawal syndrome 離脱症候群（withdrawal syndrome）withdrawal syndrome（離脱症候群） はその一断面にすぎない。離脱を独立して扱う理由は、使用症の診断が付かない患者にも起こるからである——術後や緩和ケア palliative care 緩和ケア（palliative care） palliative care（緩和ケア） で数週間オピオイドを受けた患者、ナルデメジンnaldemedineナルデメジン（naldemedine）naldemedine（ナルデメジン）のような末梢性μ拮抗薬 peripherally acting mu-opioid receptor antagonist 末梢性μ拮抗薬（peripherally acting mu-opioid receptor antagonist） peripherally acting mu-opioid receptor antagonist（末梢性μ拮抗薬） を投与された患者、新生児。身体依存physical dependence 身体依存（physical dependence）physical dependence（身体依存） （離脱が起こる状態）と依存症（使用症）は別物であり、前者は治療量のオピオイドを続ければ誰にでも生じる薬理学的な帰結である。

病態 — 青斑核の脱抑制

μ受容体mu-opioid receptor μ受容体（mu-opioid receptor）mu-opioid receptor（μ受容体） は Gi 共役でアデニル酸シクラーゼ adenylyl cyclase, AC アデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC） adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ） を抑制し、青斑核locus coeruleus 青斑核（locus coeruleus）locus coeruleus（青斑核） のノルアドレナリン作動性ニューロン noradrenergic neuron ノルアドレナリン作動性ニューロン（noradrenergic neuron） noradrenergic neuron（ノルアドレナリン作動性ニューロン） の発火を下げる。慢性投与repeated/chronic dosing 慢性投与（repeated/chronic dosing）repeated/chronic dosing（慢性投与） に対して細胞側は cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate） 系を上向きに調節して代償するため、オピオイドが去ると抑制が外れた青斑核 locus coeruleus 青斑核（locus coeruleus） locus coeruleus（青斑核） が過剰発火し、交感神経症状sympathetic symptoms 交感神経症状（sympathetic symptoms）sympathetic symptoms（交感神経症状） （頻脈・発汗・立毛piloerector立毛（piloerector）piloerector（立毛）・散瞳mydriasis散瞳（mydriasis）mydriasis（散瞳）・高血圧）が前面に出る。

💡 この機序が治療薬の選択をそのまま説明する。 α2作動薬（クロニジンclonidineクロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン）・ロフェキシジンlofexidineロフェキシジン（lofexidine）lofexidine（ロフェキシジン））はノルアドレナリン神経終末のシナプス前α2受容体 presynaptic alpha-2 receptor シナプス前α2受容体（presynaptic alpha-2 receptor） presynaptic alpha-2 receptor（シナプス前α2受容体） を刺激して放出を抑えるので、オピオイド受容体opioid receptor オピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体） に触れずに自律神経症状だけを鎮められる。逆に、疼痛・不快感・不眠・渇望craving 渇望（craving）craving（渇望） といった中枢の主観症状は α2作動薬では十分に取れない——ここが作動薬（メサドンmethadoneメサドン（methadone）methadone（メサドン）・ブプレノルフィンbuprenorphineブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン））との差になる。

臨床像と時間経過

症状はオピオイドの薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） の鏡像として並ぶ。

⭐ 意識は保たれ、けいれん・せん妄は成人の単独オピオイド離脱 opioid withdrawal オピオイド離脱（opioid withdrawal） opioid withdrawal（オピオイド離脱） の像ではない。 意識障害やけいれんがあれば、アルコール・ベンゾジアゼピンの併用離脱、感染症、頭部外傷head injury (head trauma)頭部外傷（head injury (head trauma)）head injury (head trauma)（頭部外傷）、電解質異常を先に考える。

時間経過time course 時間経過（time course）time course（時間経過） は原因オピオイドの半減期・使用期間・個人要因で決まる¹——⚠️ 半減期だけで決まるわけではない。

⚠️ 「生命を脅かさない」の正しい読み方

WHOは「オピオイド離脱opioid withdrawal オピオイド離脱（opioid withdrawal）opioid withdrawal（オピオイド離脱） は通常は生命を脅かさない」と明記している²。急な中断でけいれん・死亡が起こりうるアルコール使用障害alcohol use disorder, AUDアルコール使用障害（alcohol use disorder, AUD）alcohol use disorder, AUD（アルコール使用障害）や鎮静薬の離脱とは、この点が決定的に違う。しかしこれを「放っておいてよい」と読み替えてはならない。

• 危険は離脱の後にある。 WHOは、離脱を終えた患者全員に耐性が下がって過量のリスクが高いことを伝え、いつもより少ない量を使うよう助言すべきだとしている²。解毒直後・退院直後・釈放直後がもっとも危ない時期になる。
• 妊娠中は離脱そのものが危険。 WHOはオピオイド依存 opioid dependence オピオイド依存（opioid dependence） opioid dependence（オピオイド依存） の妊婦に離脱を行わないよう勧告し、流産・早産を招きうることを理由に挙げ、メサドンmethadone メサドン（methadone）methadone（メサドン） 維持治療 maintenance therapy 維持治療（maintenance therapy） maintenance therapy（維持治療） を推奨している²。
• 嘔吐・下痢による脱水は、水分摂取が自力でできない環境（拘禁下など）では実害になる。輸液と対症療法を惜しまない。
• 苦痛それ自体が治療の障壁になる。離脱の苦しさを避けるための再使用は、道徳の問題ではなく薬理の帰結である。

評価 — COWS

Clinical Opiate Withdrawal Scale（COWS）は、脈拍・発汗・落ち着きのなさ・瞳孔径pupil diameter瞳孔径（pupil diameter）pupil diameter（瞳孔径）・筋肉痛や関節痛・鼻汁nasal discharge 鼻汁（nasal discharge）nasal discharge（鼻汁） と流涙 lacrimation流涙（lacrimation） lacrimation（流涙）・消化器症状・振戦・あくび・不安や易刺激性 irritability易刺激性（irritability） irritability（易刺激性）・立毛piloerector 立毛（piloerector）piloerector（立毛） といった項目を診察者が採点する尺度である。合計は0〜47点で、5〜12を軽度、13〜24を中等度、25〜36を中等度から重度、37点超を重度とする³。

⚠️ COWSは診断名を決める道具 tool 道具（tool） tool（道具） ではなく、①ブプレノルフィン buprenorphine ブプレノルフィン（buprenorphine） buprenorphine（ブプレノルフィン） 導入の可否を判断し、②治療反応を経時的 serial 経時的（serial） serial（経時的） に測るための道具 tool 道具（tool） tool（道具） である。 得点だけで「離脱ではない」と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） しない。

治療

作動薬による管理が基本

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='opioid withdrawal'>オピオイド離脱</span>が疑われる"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='opioid use disorder'>オピオイド使用症</span>があるか"}
    B -->|"ある"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methadone'>メサドン</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='buprenorphine'>ブプレノルフィン</span>で<br>離脱を抑え、そのまま<span class='jp-term jp-term-diagram' title='maintenance therapy'>維持治療</span>へ"]
    B -->|"ない（医原性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='physical dependence'>身体依存</span>など）"| D["原因オピオイドを<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tapering'>漸減</span>する"]
    C --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='buprenorphine'>ブプレノルフィン</span>を選ぶか"}
    E -->|"はい"| F["中等度の離脱徴候が出るまで待ってから開始<br>短時間作用型は最終使用から12〜18時間<br>長時間作用型は24〜48時間"]
    E -->|"いいえ"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methadone'>メサドン</span>を漸増し、症状に応じて調整"]
    F --> H["対症薬を併用<br>下痢・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nausea'>嘔気</span>・筋肉痛・不眠"]
    G --> H
    D --> H

• メサドンmethadoneメサドン（methadone）methadone（メサドン）・ブプレノルフィンbuprenorphineブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン）は離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） を抑える力が同等とされ、離脱管理の中心である。ブプレノルフィンbuprenorphine ブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン） は部分作動薬 partial agonist 部分作動薬（partial agonist） partial agonist（部分作動薬） であるためメサドン methadone メサドン（methadone） methadone（メサドン） より漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） が容易とされる¹。
• 離脱だけで終えない。 使用症のある患者では、離脱の完遂 completion (of a treatment course) 完遂（completion (of a treatment course)） completion (of a treatment course)（完遂） そのものより、そのまま維持治療 maintenance therapy 維持治療（maintenance therapy） maintenance therapy（維持治療） へつなぐことが再使用と過量死 overdose death 過量死（overdose death） overdose death（過量死） を減らす。
• 漸減tapering 漸減（tapering）tapering（漸減） の速度：メサドン methadone メサドン（methadone） methadone（メサドン） の減量は1〜2週ごとに2〜5 mg/日を目安に緩やかに行い、30 mg/日を下回るあたりから難しくなるためさらに緩めるか、ブプレノルフィンbuprenorphine ブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン） へ切り替える¹。

α2作動薬と対症療法

• ロフェキシジンlofexidineロフェキシジン（lofexidine）lofexidine（ロフェキシジン）は2018年5月に FDAFDA（Food and Drug Administration） がオピオイド離脱症候群 opioid withdrawal syndrome オピオイド離脱症候群（opioid withdrawal syndrome） opioid withdrawal syndrome（オピオイド離脱症候群） に対する初の非オピオイド薬 non-opioid drug 非オピオイド薬（non-opioid drug） non-opioid drug（非オピオイド薬） として承認した³。α2作動薬単剤（ロフェキシジンlofexidineロフェキシジン（lofexidine）lofexidine（ロフェキシジン）・クロニジンclonidineクロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン））はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より有効だが、専門家expert 専門家（expert）expert（専門家） 合意では力価の低いオピオイドへの依存に限るべきとされている¹。
• クロニジンclonidineクロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン）とロフェキシジン lofexidine ロフェキシジン（lofexidine） lofexidine（ロフェキシジン） の離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） 改善に優劣は示されていないが、クロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） は降圧作用 antihypertensive effect 降圧作用（antihypertensive effect） antihypertensive effect（降圧作用） が用量を制限するため、ロフェキシジンlofexidine ロフェキシジン（lofexidine）lofexidine（ロフェキシジン） が入手できる状況では後者が優先される¹。
• 対症療法として、下痢にロペラミドloperamideロペラミド（loperamide）loperamide（ロペラミド）、嘔気nausea嘔気（nausea）nausea（嘔気）・嘔吐にプロメタジンpromethazineプロメタジン（promethazine）promethazine（プロメタジン）、筋肉痛に非ステロイド性抗炎症薬 non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) 非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)） non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)（非ステロイド性抗炎症薬） が挙げられる³。
• ⚠️ 麻酔薬で鎮静しながら一気に離脱させる「超急速離脱ultra-rapid opioid detoxification超急速離脱（ultra-rapid opioid detoxification）ultra-rapid opioid detoxification（超急速離脱）」は推奨されない。 プロポフォールpropofolプロポフォール（propofol）propofol（プロポフォール）・ミダゾラムmidazolamミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム）・イソフルランisoflurane イソフルラン（isoflurane）isoflurane（イソフルラン） による深鎮静 deep sedation 深鎮静（deep sedation） deep sedation（深鎮静） を検討した9研究のCochraneレビューでは、離脱の重症度にもナルトレキソン naltrexone ナルトレキソン（naltrexone） naltrexone（ナルトレキソン） 導入率にも上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） の利益が無く、有害事象は生命を脅かしうるものだった¹。

⚠️ 誘発性離脱 — 医療者が作る離脱

薬を「止めた」ときだけでなく、薬を「入れた」ときに離脱が起こるのがオピオイドの特徴である。

💡 ブプレノルフィンbuprenorphine ブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン） の誘発性離脱 precipitated withdrawal 誘発性離脱（precipitated withdrawal） precipitated withdrawal（誘発性離脱） は「早すぎる導入」で起こる。 離脱徴候が出ていない患者に投与すると、それまで受容体を占めていた完全作動薬 full agonist 完全作動薬（full agonist） full agonist（完全作動薬） が追い出され、部分作動薬partial agonist 部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬） の弱い刺激だけが残る——結果として受容体の活性化が急落し、離脱が一気に立ち上がる。だから COWS で客観的 objective 客観的（objective） objective（客観的） な離脱を確認してから始める。

新生児オピオイド離脱症候群

成人の離脱とは扱いが違う。 胎内でオピオイドに曝露された児は出生後に離脱を起こし、易刺激性irritability易刺激性（irritability）irritability（易刺激性）・甲高い啼泣high-pitched cry甲高い啼泣（high-pitched cry）high-pitched cry（甲高い啼泣）・振戦・自律神経不安定autonomic instability自律神経不安定（autonomic instability）autonomic instability（自律神経不安定）・哺乳不良poor feeding哺乳不良（poor feeding）poor feeding（哺乳不良）・嘔吐・下痢を示す⁴。

• 発症時期は曝露されたオピオイドで決まる——ヘロイン heroin ヘロイン（heroin） heroin（ヘロイン） では生後24〜48時間、ブプレノルフィンbuprenorphine ブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン） では36〜60時間、メサドンmethadone メサドン（methadone）methadone（メサドン） では生後3日以内だが72〜96時間まで遅れることもある⁴。メサドンmethadone メサドン（methadone）methadone（メサドン） 曝露児を48時間で退院させない理由がここにある。
• けいれんの頻度は歴史的に2〜11%と報告されてきたが、近年の研究では稀とされる⁴。成人と違い中枢神経症状 central nervous system manifestations 中枢神経症状（central nervous system manifestations） central nervous system manifestations（中枢神経症状） が出うる点は押さえるが、「新生児では必発の致死的合併症」と誇張しない。
• 評価はFinneganスコアFinnegan scoreFinneganスコア（Finnegan score）Finnegan score（Finneganスコア）（21項目を3〜4時間ごと、累計8点以上で有意な離脱）が長く標準だったが、哺乳・睡眠・あやしやすさという機能で判断する Eat Sleep Console 法ではモルヒネを要した児が12%にとどまった⁴。
• 薬物療法はモルヒネが最も広く用いられ、フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）・クロニジンclonidineクロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン）が二次選択となる⁴。

⚠️ 母体の管理と新生児の管理を混同しない。 妊娠中に母体を離脱させると流産・早産のリスクがあるため²、母体はメサドン methadone メサドン（methadone） methadone（メサドン） またはブプレノルフィン buprenorphine ブプレノルフィン（buprenorphine） buprenorphine（ブプレノルフィン） で安定させ、新生児の離脱は出生後に評価して治療する。「新生児離脱を避けるために妊娠中に断薬させる」は誤りである。

鑑別

• アルコール・ベンゾジアゼピン離脱benzodiazepine withdrawalベンゾジアゼピン離脱（benzodiazepine withdrawal）benzodiazepine withdrawal（ベンゾジアゼピン離脱）：けいれん・せん妄・自律神経嵐autonomic storm 自律神経嵐（autonomic storm）autonomic storm（自律神経嵐） を伴い、生命を脅かす。同時使用は珍しくないので、オピオイド離脱opioid withdrawal オピオイド離脱（opioid withdrawal）opioid withdrawal（オピオイド離脱） と診断しても他の離脱を除外しない。
• セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）・抗コリン薬中毒anticholinergic toxicity抗コリン薬中毒（anticholinergic toxicity）anticholinergic toxicity（抗コリン薬中毒）・甲状腺クリーゼthyroid storm甲状腺クリーゼ（thyroid storm）thyroid storm（甲状腺クリーゼ）・敗血症：発汗・頻脈・消化器症状が重なる。縮瞳miosis 縮瞳（miosis）miosis（縮瞳） の既往・流涙lacrimation流涙（lacrimation）lacrimation（流涙）・立毛piloerector立毛（piloerector）piloerector（立毛）・あくびの組合せと、オピオイド曝露歴が手掛かりになる。
• 急性腹症acute abdomen急性腹症（acute abdomen）acute abdomen（急性腹症）：腹部疝痛 abdominal colic 腹部疝痛（abdominal colic） abdominal colic（腹部疝痛） と嘔吐・下痢が強いと紛らわしい。腹膜刺激徴候peritoneal signs 腹膜刺激徴候（peritoneal signs）peritoneal signs（腹膜刺激徴候） の有無で切り分ける。

まとめ

• オピオイド離脱opioid withdrawal オピオイド離脱（opioid withdrawal）opioid withdrawal（オピオイド離脱） は青斑核 locus coeruleus 青斑核（locus coeruleus） locus coeruleus（青斑核） の脱抑制 disinhibition 脱抑制（disinhibition） disinhibition（脱抑制） による「オピオイド作用の裏返し」であり、散瞳mydriasis散瞳（mydriasis）mydriasis（散瞳）・下痢・流涙lacrimation流涙（lacrimation）lacrimation（流涙）・立毛piloerector立毛（piloerector）piloerector（立毛）・不眠として現れる。意識は保たれる。
• 時間経過time course 時間経過（time course）time course（時間経過） は半減期で決まる。短時間作用型では12時間以内に始まり36〜72時間でピーク、4〜7日で軽快する。メサドンmethadone メサドン（methadone）methadone（メサドン） では2週間以上に及ぶ。
• WHOは通常は生命を脅かさないとするが、離脱後の耐性低下による過量と、妊娠中の離脱による流産・早産は実際の死因・転帰に直結する。
• 治療の中心はメサドン methadone メサドン（methadone） methadone（メサドン） またはブプレノルフィン buprenorphine ブプレノルフィン（buprenorphine） buprenorphine（ブプレノルフィン） で、離脱だけで終えずに維持治療 maintenance therapy 維持治療（maintenance therapy） maintenance therapy（維持治療） へつなぐ。α2作動薬は自律神経症状に有効だが単剤適応は限られ、麻酔下の超急速離脱 ultra-rapid opioid detoxification 超急速離脱（ultra-rapid opioid detoxification） ultra-rapid opioid detoxification（超急速離脱） は推奨されない。
• ブプレノルフィンbuprenorphineブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン）・ナロキソンnaloxoneナロキソン（naloxone）naloxone（ナロキソン）・ナルトレキソンnaltrexone ナルトレキソン（naltrexone）naltrexone（ナルトレキソン） は投与によって離脱を誘発しうる。ブプレノルフィンbuprenorphine ブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン） は客観的 objective 客観的（objective） objective（客観的） な離脱徴候（COWS）を確認してから開始する。
• 新生児オピオイド離脱 opioid withdrawal オピオイド離脱（opioid withdrawal） opioid withdrawal（オピオイド離脱） は曝露薬で発症時期が変わり、メサドンmethadone メサドン（methadone）methadone（メサドン） では72〜96時間まで遅れうる。FinneganスコアFinnegan score Finneganスコア（Finnegan score）Finnegan score（Finneganスコア） と Eat Sleep Console 法で評価し、モルヒネが第一選択となる。