クロニジン

🧠 全体像：クロニジン clonidine クロニジン（clonidine） clonidine（クロニジン） は中枢の延髄・青斑核locus coeruleus 青斑核（locus coeruleus）locus coeruleus（青斑核） にあるシナプス前α2受容体 presynaptic alpha-2 receptor シナプス前α2受容体（presynaptic alpha-2 receptor） presynaptic alpha-2 receptor（シナプス前α2受容体） を刺激してノルアドレナリン放出を絞る、中枢性交感神経遮断薬 sympatholytic agent 交感神経遮断薬（sympatholytic agent） sympatholytic agent（交感神経遮断薬） の原型である。降圧薬antihypertensives 降圧薬（antihypertensives）antihypertensives（降圧薬） としては、米国のガイドラインで中枢神経系の副作用のため一般に最後の選択肢とされ¹、ADHD（米国の徐放錠 extended-release tablet徐放錠（extended-release tablet） extended-release tablet（徐放錠））や、添付文書の効能外の離脱症状withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom）withdrawal symptom（離脱症状） の抑制（オピオイドなど）という「交感神経の暴走を鎮める」用途でも使われる。裏を返せば、急にやめると抑えていた交感神経が跳ね返る——この反跳性高血圧 rebound hypertension 反跳性高血圧（rebound hypertension） rebound hypertension（反跳性高血圧） が、この薬を語るときの最大の注意点になる。

薬効群の中での位置づけ

中枢性降圧薬centrally acting antihypertensives 中枢性降圧薬（centrally acting antihypertensives）centrally acting antihypertensives（中枢性降圧薬） は「中枢のどの受容体を叩くか」で二分される。

⭐ クロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） とメチルドパ methyldopa メチルドパ（methyldopa） methyldopa（メチルドパ） は、効き始めの速さと妊娠での使用実績で対比される。 クロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） は経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） 後30〜60分で降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） が始まり2〜4時間で最大になる²。一方、メチルドパmethyldopaメチルドパ（methyldopa）methyldopa（メチルドパ）は代謝を経て効くため発現が遅い代わりに妊娠中の使用実績が長く、妊娠中の高血圧の第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） の一つとして使われる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonidine'>クロニジン</span>が血液脳関門を通過"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleus tractus solitarius (NTS)'>延髄孤束核</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='locus coeruleus'>青斑核</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='presynaptic alpha-2 receptor'>シナプス前α2受容体</span>を刺激"]
    B --> C["Gi蛋白活性化 → cAMP↓"]
    C --> D["ノルアドレナリン放出↓"]
    D --> E["中枢からの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sympathetic outflow'>交感神経出力</span>↓"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral vascular resistance'>末梢血管抵抗</span>↓・心拍数↓ → 血圧↓"]
    G["長期連用中にノルアドレナリン遊離が<br>抑えられ続けている"] -.->|"急な中止"| H["抑制が外れて血中ノルアドレナリン↑<br>交感神経が跳ね返る"]
    H --> I["⚠️ 急速な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='elevated blood pressure'>血圧上昇</span><br>（まれに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertensive encephalopathy'>高血圧性脳症</span>・脳卒中）"]

シナプス前α2受容体presynaptic alpha-2 receptor シナプス前α2受容体（presynaptic alpha-2 receptor）presynaptic alpha-2 receptor（シナプス前α2受容体） は「これ以上ノルアドレナリンを出すな」という負のフィードバック受容体であり、クロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） はこれを人工的に刺激して交感神経の出力そのものを絞る。末梢の受容体を叩く薬ではなく、司令塔を黙らせる薬という点が他の降圧薬 antihypertensives 降圧薬（antihypertensives） antihypertensives（降圧薬） と一線を画す。

💡 ADHD・離脱症状withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom）withdrawal symptom（離脱症状） への効果もこの同じ回路で説明できる。 前頭前野Prefrontal cortex前頭前野（Prefrontal cortex）Prefrontal cortex（前頭前野）・青斑核locus coeruleus 青斑核（locus coeruleus）locus coeruleus（青斑核） の過剰なノルアドレナリン系興奮を鎮めることで、ADHDでは衝動性 impulsivity衝動性（impulsivity） impulsivity（衝動性）・多動を、離脱症状withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom）withdrawal symptom（離脱症状） （オピオイド・アルコール・ニコチンnicotineニコチン（nicotine）nicotine（ニコチン））では自律神経症状（頻脈・発汗・振戦・不安）を和らげる。

薬物動態

💡 経皮パッチtransdermal patch 経皮パッチ（transdermal patch）transdermal patch（経皮パッチ） は「効き始めも切れ方も遅い」。 治療域の血中濃度に達するのは初回貼付の2〜3日後で、剥がした後も血中濃度は半減期約20時間でゆっくり下がる。それでも急な中止による反跳 recoil 反跳（recoil） recoil（反跳） の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） は経口剤と同じく記載されており、パッチpatch パッチ（patch）patch（パッチ） だから反跳 recoil 反跳（recoil） recoil（反跳） が起きないわけではない。アルミニウムを含むので、MRI検査の前には剥がす⁴。

適応

⚠️ 国によって承認されている効能が違う。 日本で使えるのは経口錠だけで、効能は高血圧症だけである²。

用法・用量

⚠️ 中止は必ず漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する。 減らし方は製剤ごとに示されている：日本の経口錠は「徐々に減らす」²、米国の経口錠は2〜4日かけて³、米国の徐放錠 extended-release tablet 徐放錠（extended-release tablet） extended-release tablet（徐放錠） は3〜7日ごとに0.1 mg/日以下ずつ⁵。

禁忌・注意

禁忌は日本・米国の経口錠ともに本剤成分（クロニジンclonidineクロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン））への過敏症だけである²³。一方、英国の経口錠の製品概要 Summary of Product Characteristics (SmPC) 製品概要（Summary of Product Characteristics (SmPC)） Summary of Product Characteristics (SmPC)（製品概要） は、これに加えて洞不全症候群 sick sinus syndrome (SSS) 洞不全症候群（sick sinus syndrome (SSS)） sick sinus syndrome (SSS)（洞不全症候群） または2度・3度房室ブロックによる重度の徐脈性不整脈 Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia） Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） を禁忌とする⁷。米国の硬膜外 epidural 硬膜外（epidural） epidural（硬膜外） 注射はこれに加えて、注射部位の感染・抗凝固療法Anticoagulation therapy 抗凝固療法（Anticoagulation therapy）Anticoagulation therapy（抗凝固療法） 中・出血性素因bleeding diathesis出血性素因（bleeding diathesis）bleeding diathesis（出血性素因）・C4皮膚分節 dermatome 皮膚分節（dermatome） dermatome（皮膚分節） より上での投与が禁忌⁶。

• ⚠️ 急な中止を避ける。 日本の添付文書はまれに血圧上昇 elevated blood pressure血圧上昇（elevated blood pressure） elevated blood pressure（血圧上昇）・神経過敏nervousness神経過敏（nervousness）nervousness（神経過敏）・頻脈・不安感・頭痛などのリバウンド現象 rebound phenomenon リバウンド現象（rebound phenomenon） rebound phenomenon（リバウンド現象） が起こるとし²、米国の添付文書は神経過敏 nervousness神経過敏（nervousness） nervousness（神経過敏）・興奮・頭痛・振戦に続く急速な血圧上昇 elevated blood pressure 血圧上昇（elevated blood pressure） elevated blood pressure（血圧上昇） と、まれな高血圧性脳症 hypertensive encephalopathy高血圧性脳症（hypertensive encephalopathy） hypertensive encephalopathy（高血圧性脳症）・脳血管障害Cerebrovascular disease脳血管障害（Cerebrovascular disease）Cerebrovascular disease（脳血管障害）・死亡を記載する。高用量やβ遮断薬の併用継続で起こりやすい³
• ⚠️ β遮断薬と併用中にやめるときは、β遮断薬を先に中止し、数日おいてからクロニジン clonidine クロニジン（clonidine） clonidine（クロニジン） を漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する。 β受容体が遮断されているとノルアドレナリンのα受容体 alpha-adrenergic receptor α受容体（alpha-adrenergic receptor） alpha-adrenergic receptor（α受容体） 刺激作用だけが強まり、血圧が急激に上がる²
• ⚠️ 徐脈・房室ブロック：日本の添付文書は高度の徐脈（著しい洞性徐脈 sinus bradycardia洞性徐脈（sinus bradycardia） sinus bradycardia（洞性徐脈））のある患者を注意の対象とする²。米国の添付文書は、洞機能不全sinus node dysfunction 洞機能不全（sinus node dysfunction）sinus node dysfunction（洞機能不全） と房室ブロックを悪化させうること、ジギタリスdigitalisジギタリス（digitalis）digitalis（ジギタリス）・カルシウム拮抗薬calcium channel blockersカルシウム拮抗薬（calcium channel blockers）calcium channel blockers（カルシウム拮抗薬）・β遮断薬を併用するときは心拍数を監視すること、ジルチアゼムdiltiazemジルチアゼム（diltiazem）diltiazem（ジルチアゼム）・ベラパミルverapamil ベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル） 併用で入院やペースメーカー pacemaker ペースメーカー（pacemaker） pacemaker（ペースメーカー） 挿入を要した洞性徐脈 sinus bradycardia 洞性徐脈（sinus bradycardia） sinus bradycardia（洞性徐脈） の報告があることを記載する³。徐脈性不整脈Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia）Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） の背景がある人には慎重に使う（徐脈性不整脈Bradyarrhythmia徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia）Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈））
• 鎮静作用sedative effect 鎮静作用（sedative effect）sedative effect（鎮静作用） を持つ薬剤との併用：アルコール・バルビツール酸系barbiturate バルビツール酸系（barbiturate）barbiturate（バルビツール酸系） などの中枢抑制薬 central nervous system depressant 中枢抑制薬（central nervous system depressant） central nervous system depressant（中枢抑制薬） で鎮静が相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） に強まる²³
• 三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）：米国の添付文書は、併用で降圧作用 antihypertensive effect 降圧作用（antihypertensive effect） antihypertensive effect（降圧作用） が弱まり増量が必要になることがあるとする³
• 褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）による高血圧には効果が期待できない³
• 妊娠・授乳：胎盤を通過するので、妊娠中は有益性が危険性を上回るときにだけ使う。母乳へ移行し、哺乳児に低血圧や眠気が認められているため、日本の添付文書は授乳しないことが望ましいとする²
• 小児の誤飲 accidental ingestion (of a foreign body)誤飲（accidental ingestion (of a foreign body)） accidental ingestion (of a foreign body)（誤飲）：米国の添付文書は、0.1 mgでも小児に中毒症状が出たとする。過量投与overdose 過量投与（overdose）overdose（過量投与） では高血圧のあと低血圧・徐脈・呼吸抑制・低体温・縮瞳miosis 縮瞳（miosis）miosis（縮瞳） などが起こる³

副作用

まとめ

• 中枢性α2作動薬central alpha2 agonists 中枢性α2作動薬（central alpha2 agonists）central alpha2 agonists（中枢性α2作動薬） の原型。延髄・青斑核locus coeruleus 青斑核（locus coeruleus）locus coeruleus（青斑核） のシナプス前α2受容体 presynaptic alpha-2 receptor シナプス前α2受容体（presynaptic alpha-2 receptor） presynaptic alpha-2 receptor（シナプス前α2受容体） を刺激しノルアドレナリン放出を絞る。
• 「司令塔を黙らせる」薬であり、末梢受容体を直接叩く薬ではない。
• 日本の効能は高血圧症だけ（経口錠）。米国では徐放錠 extended-release tablet 徐放錠（extended-release tablet） extended-release tablet（徐放錠） がADHDに、硬膜外epidural 硬膜外（epidural）epidural（硬膜外） 注射が癌性の重度疼痛に承認されている。離脱症状withdrawal symptom離脱症状（withdrawal symptom）withdrawal symptom（離脱症状）・チック症tic disorder チック症（tic disorder）tic disorder（チック症） は効能外。
• 米国の高血圧ガイドラインでは中枢神経系の副作用のため最後の選択肢。
• ⚠️ 急な中止は反跳性 rebound 反跳性（rebound） rebound（反跳性） の血圧上昇 elevated blood pressure 血圧上昇（elevated blood pressure） elevated blood pressure（血圧上昇） のリスク。 中止は漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） し、β遮断薬併用中はβ遮断薬を先にやめる。経皮パッチtransdermal patch 経皮パッチ（transdermal patch）transdermal patch（経皮パッチ） でも同じ警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） がある。
• 禁忌は日米とも過敏症だけだが、英国では洞不全症候群 sick sinus syndrome (SSS)洞不全症候群（sick sinus syndrome (SSS)） sick sinus syndrome (SSS)（洞不全症候群）・2〜3度房室ブロックによる重度の徐脈性不整脈 Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia） Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） も禁忌。徐脈・房室ブロックの悪化とカルシウム拮抗薬 calcium channel blockers カルシウム拮抗薬（calcium channel blockers） calcium channel blockers（カルシウム拮抗薬） （ジルチアゼムdiltiazemジルチアゼム（diltiazem）diltiazem（ジルチアゼム）・ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル））・β遮断薬の併用に注意する。
• メチルドパmethyldopa メチルドパ（methyldopa）methyldopa（メチルドパ） との対比は効き始めの速さ（クロニジンclonidineクロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン））と妊娠中の使用実績（メチルドパmethyldopaメチルドパ（methyldopa）methyldopa（メチルドパ））。
• 高頻度副作用は口渇・傾眠・めまい・便秘。中枢抑制薬central nervous system depressant 中枢抑制薬（central nervous system depressant）central nervous system depressant（中枢抑制薬） との併用で鎮静が強まる。