メタドン

🧠 全体像：メタドン methadone メタドン（methadone） methadone（メタドン） は完全μ作動薬 full mu agonist 完全μ作動薬（full mu agonist） full mu agonist（完全μ作動薬） でありながら、NMDA受容体拮抗作用 antagonism 拮抗作用（antagonism） antagonism（拮抗作用） と極端に長く個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） の大きい半減期という2つの異質な性質を併せ持つ。この2つがそれぞれ「神経障害性neuropathic 神経障害性（neuropathic）neuropathic（神経障害性） 痛にも効く」「1日1回でオピオイド依存 opioid dependence オピオイド依存（opioid dependence） opioid dependence（オピオイド依存） の離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） を抑えられる」という強みと、「用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） が難しくQT延長で不整脈を起こす」という弱みの両方を生んでいる。オピオイドのなかで最も薬理学的にクセが強い薬という位置づけになる。

薬効群の中での位置づけ

強オピオイドstrong opioids 強オピオイド（strong opioids）strong opioids（強オピオイド） （完全μ作動薬full mu agonist完全μ作動薬（full mu agonist）full mu agonist（完全μ作動薬））に分類されるが、モルヒネ・オキシコドンoxycodoneオキシコドン（oxycodone）oxycodone（オキシコドン）などの「素直な」完全μ作動薬 full mu agonist 完全μ作動薬（full mu agonist） full mu agonist（完全μ作動薬） とは薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） が根本的に異なる。他の強オピオイド strong opioids 強オピオイド（strong opioids） strong opioids（強オピオイド） が半減期数時間で切れるのに対し、メタドンmethadone メタドン（methadone）methadone（メタドン） は半減期が長く個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） も極めて大きい（8〜60時間以上）ため、鎮痛効果の持続時間 duration 持続時間（duration） duration（持続時間） と体内からの消失時間が一致しない。この乖離が、他のオピオイドにはない独自の過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） パターン（鎮痛が切れたと感じて追加投与した結果、体内では前回投与分がまだ残っており蓄積する）を生む。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methadone'>メタドン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mu-opioid receptor'>μオピオイド受容体</span>に結合"] --> B["Gi/o蛋白質活性化<br>→cAMP↓、鎮痛・呼吸抑制・便秘"]
    A --> C["NMDA受容体を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-competitive'>非競合的</span>に拮抗"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central sensitization'>中枢感作</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='wind-up phenomenon'>ワインドアップ現象</span>）を抑制"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropathic pain'>神経障害性疼痛</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='opioid tolerance'>オピオイド耐性</span>の<br>形成そのものを抑えうる"]
    A --> F["心筋の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hERG potassium channel'>hERGカリウムチャネル</span>を阻害"]
    F --> G["QT延長→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='torsades de pointes'>トルサード・ド・ポワント</span>のリスク"]

💡 NMDA拮抗作用が「オピオイド耐性opioid tolerance オピオイド耐性（opioid tolerance）opioid tolerance（オピオイド耐性） がつきにくい」という特徴を生む。 慢性疼痛でオピオイドを長期使用すると中枢感作 central sensitization 中枢感作（central sensitization） central sensitization（中枢感作） （NMDA受容体を介した痛覚過敏 hyperalgesia痛覚過敏（hyperalgesia） hyperalgesia（痛覚過敏）・耐性形成development of tolerance耐性形成（development of tolerance）development of tolerance（耐性形成））が進むが、メタドンmethadone メタドン（methadone）methadone（メタドン） 自体がNMDA受容体を止めるため、他のオピオイドで効果が減弱してきた神経障害性疼痛 neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害性疼痛） やオピオイド耐性 opioid tolerance オピオイド耐性（opioid tolerance） opioid tolerance（オピオイド耐性） 患者への切り替えで有用性が高い。

薬物動態

⭐ 鎮痛効果の持続時間 duration 持続時間（duration） duration（持続時間） より半減期の方がずっと長い、というズレが用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） を難しくする。 効果が切れたように感じて増量を続けると、消失していない分が蓄積し数日後に遅発性の呼吸抑制を起こしうる。導入・増量は数日単位でゆっくり行うのが原則になる。

適応

国によって適応範囲が根本的に異なる点に注意を要する¹²。

⚠️ 日本のメサペインの効能は「他の強オピオイド strong opioids 強オピオイド（strong opioids） strong opioids（強オピオイド） 鎮痛剤で治療困難な中等度から高度の疼痛を伴う各種癌における鎮痛」だけで、オピオイド依存opioid dependence オピオイド依存（opioid dependence）opioid dependence（オピオイド依存） の維持治療 maintenance therapy 維持治療（maintenance therapy） maintenance therapy（維持治療） には使えない¹。法的にも、麻薬及び向精神薬 psychotropic drug 向精神薬（psychotropic drug） psychotropic drug（向精神薬） 取締法第27条第4項は、麻薬施用者が麻薬中毒者の中毒症状の緩和その他の中毒の治療の目的で麻薬を施用・交付・処方することを禁じる。例外は、麻薬中毒者医療施設として厚生労働省令で定める病院に入院している者へのメサドン methadone メサドン（methadone） methadone（メサドン） 等の施用に限られる³。国内のオピオイド置換療法の位置づけは精神作用物質使用症substance use disorder 精神作用物質使用症（substance use disorder）substance use disorder（精神作用物質使用症） の診断と管理を正本とする。

用法・用量

オピオイド依存opioid dependence オピオイド依存（opioid dependence）opioid dependence（オピオイド依存） の維持治療 maintenance therapy 維持治療（maintenance therapy） maintenance therapy（維持治療） では、専門の管理下で少量から開始し数日単位でゆっくり漸増する。 慢性疼痛での導入も同様に緩徐に行い、他オピオイドからの切り替えでは換算比が用量依存的 dose-dependent 用量依存的（dose-dependent） dose-dependent（用量依存的） に変化するため単純な等価換算表をそのまま使わない。実際の用量は適応・年齢・体重・肝腎機能・QT延長リスクで大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌（日本のメサペイン、7項目）：重篤な呼吸抑制・重篤な慢性閉塞性肺疾患chronic obstructive pulmonary disease, COPD慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）chronic obstructive pulmonary disease, COPD（慢性閉塞性肺疾患）、気管支喘息bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息）発作中、麻痺性イレウスParalytic ileus 麻痺性イレウス（Paralytic ileus）Paralytic ileus（麻痺性イレウス） （イレウス・腸閉塞）、急性アルコール中毒acute alcohol intoxication急性アルコール中毒（acute alcohol intoxication）acute alcohol intoxication（急性アルコール中毒）、成分への過敏症、出血性大腸炎、ナルメフェンnalmefene ナルメフェン（nalmefene）nalmefene（ナルメフェン） の投与中または中止後1週間以内¹。米国の禁忌は重大な呼吸抑制、未監視下での急性・重度の気管支喘息 bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma） bronchial asthma（気管支喘息）、麻痺性イレウスParalytic ileus 麻痺性イレウス（Paralytic ileus）Paralytic ileus（麻痺性イレウス） を含む消化管閉塞、過敏症である²
• ⚠️ QT延長は日米とも禁忌欄ではなく、警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・慎重投与の側にある。 日本の電子添文はQT延長のある患者・QT延長を起こしやすい患者（既往歴、QT延長薬の投与中など）を9.1.3・9.1.4の慎重投与とし、開始前と投与中の定期的な心電図・電解質検査を求める¹
• ⚠️ QT延長のリスクが他のオピオイドより高い。 心筋hERGチャネル hERG channel hERGチャネル（hERG channel） hERG channel（hERGチャネル） 阻害作用を持つため、導入前後の心電図評価、他のQT延長薬・電解質異常（低K・低Mg）との併用に注意する
• CYP3A4・CYP2D6を介した相互作用が多い。 誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） （リファンピシンなど）で血中濃度低下・離脱症状withdrawal symptom離脱症状（withdrawal symptom）withdrawal symptom（離脱症状）、阻害薬で血中濃度上昇・QT延長のリスクが変動する
• 半減期が長いため、増量は数日単位の間隔を空けて慎重に行う（急速な増量は遅発性の呼吸抑制を招く）

副作用

まとめ

• メタドンmethadone メタドン（methadone）methadone（メタドン） は完全μ作動薬 full mu agonist 完全μ作動薬（full mu agonist） full mu agonist（完全μ作動薬） だが、NMDA受容体拮抗作用 antagonism 拮抗作用（antagonism） antagonism（拮抗作用） と極端に長く個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） の大きい半減期という2つの異質な性質を持つ。
• NMDA拮抗は神経障害性疼痛 neuropathic pain神経障害性疼痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害性疼痛）・オピオイド耐性opioid tolerance オピオイド耐性（opioid tolerance）opioid tolerance（オピオイド耐性） への有用性を生むが、hERGチャネルhERG channel hERGチャネル（hERG channel）hERG channel（hERGチャネル） 阻害はQT延長・トルサード・ド・ポワントtorsades de pointes トルサード・ド・ポワント（torsades de pointes）torsades de pointes（トルサード・ド・ポワント） のリスクを生む。
• 鎮痛の持続時間 duration 持続時間（duration） duration（持続時間） より半減期がずっと長いため、増量を急ぐと蓄積し遅発性の呼吸抑制を起こしうる。導入・増量は数日単位で慎重に行う。
• オピオイド作動薬維持治療opioid agonist maintenance treatment オピオイド作動薬維持治療（opioid agonist maintenance treatment）opioid agonist maintenance treatment（オピオイド作動薬維持治療） の柱の一つで、米英ではブプレノルフィン buprenorphine ブプレノルフィン（buprenorphine） buprenorphine（ブプレノルフィン） と並んでオピオイド依存 opioid dependence オピオイド依存（opioid dependence） opioid dependence（オピオイド依存） の離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） を1日1回投与で抑えられる。ただし日本では他オピオイド無効のがん性疼痛のみに適応が限定されている。
• CYP3A4・CYP2D6を介した相互作用が多く、他薬剤の追加・中止時にQT延長や離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） の変動に注意する。