リファンピシン

🧠 全体像：リファンピシンは第一選択抗結核薬 antituberculosis drugs (antimycobacterials) 抗結核薬（antituberculosis drugs (antimycobacterials)） antituberculosis drugs (antimycobacterials)（抗結核薬） RIPEの「R」であり、DNA依存性RNAポリメラーゼDNA-dependent RNA polymerase DNA依存性RNAポリメラーゼ（DNA-dependent RNA polymerase）DNA-dependent RNA polymerase（DNA依存性RNAポリメラーゼ） を止めて結核菌 Mycobacterium tuberculosis 結核菌（Mycobacterium tuberculosis） Mycobacterium tuberculosis（結核菌） を殺す殺菌力bactericidal activity 殺菌力（bactericidal activity）bactericidal activity（殺菌力） の強さそのものよりも、強力なCYP450誘導薬 inducers誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）という薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の性格が臨床上の存在感を決めている。結核治療がしばしば「他の慢性疾患の薬をどう管理するか」という問題に化けるのは、この誘導作用のせいである。体液（尿・涙・汗・便）が橙赤色に染まるという無害だが印象的な副作用も、この薬を覚える取っ掛かりになる。

薬効群の中での位置づけ

リファンピシンはリファマイシン系 rifamycins リファマイシン系（rifamycins） rifamycins（リファマイシン系） の代表薬で、同系統には半減期を延ばして服薬回数を減らした誘導体がある。

⭐ RIPEの中でリファンピシンだけが「結核以外の適応」を複数持つ。 ハンセン病leprosy ハンセン病（leprosy）leprosy（ハンセン病） のWHO標準治療（リファンピシン＋ダプソン dapsone ダプソン（dapsone） dapsone（ダプソン） ＋クロファジミン clofazimineクロファジミン（clofazimine） clofazimine（クロファジミン））、髄膜炎菌・H. influenzae b型の曝露後化学予防 post-exposure chemoprophylaxis曝露後化学予防（post-exposure chemoprophylaxis） post-exposure chemoprophylaxis（曝露後化学予防）、人工関節・人工物感染prosthetic device infection 人工物感染（prosthetic device infection）prosthetic device infection（人工物感染） でのバイオフィルム biofilm バイオフィルム（biofilm） biofilm（バイオフィルム） 対策としての併用、さらに妊娠性肝内胆汁うっ滞症 intrahepatic cholestasis of pregnancy 妊娠性肝内胆汁うっ滞症（intrahepatic cholestasis of pregnancy） intrahepatic cholestasis of pregnancy（妊娠性肝内胆汁うっ滞症） の難治性掻痒に対する二次治療 second-line therapy 二次治療（second-line therapy） second-line therapy（二次治療） など、抗結核薬antituberculosis drugs (antimycobacterials) 抗結核薬（antituberculosis drugs (antimycobacterials)）antituberculosis drugs (antimycobacterials)（抗結核薬） の枠を超えて使われる。

機序

flowchart TD
    A["リファンピシンが細菌の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='DNA-dependent RNA polymerase β subunit'>DNA依存性RNAポリメラーゼβサブユニット</span>に結合"] --> B["プロモーターからの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='transcription initiation'>転写開始</span>を阻害"]
    B --> C["mRNA合成が止まる"]
    C --> D["蛋白合成ができず<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='bactericidal'>殺菌的</span>に作用"]
    E["肝細胞核内のpregnane X受容体（PXR）を活性化"] --> F["CYP3A4など多数のCYP・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='P-glycoprotein (P-gp)'>P-糖蛋白</span>の<br>発現を強力に誘導"]
    F --> G["併用薬の代謝・排出が促進され<br>血中濃度が下がる"]

ヒトのRNAポリメラーゼには作用しないため選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） が成り立つ。細胞内外どちらの菌にも到達しやすく、細胞内寄生する結核菌 Mycobacterium tuberculosis 結核菌（Mycobacterium tuberculosis） Mycobacterium tuberculosis（結核菌） に対しても有効という点がイソニアジド isoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H） isoniazid, H（イソニアジド） と並ぶ強みになる。

💡 CYP誘導は「酵素蛋白の量そのものを増やす」ため、効果が出るまでに数日、消えるまでに1〜2週間かかる。 阻害薬のように併用開始・中止の翌日から効くわけではなく、開始・中止のタイミングをずらしてもすぐには影響が消えない点が臨床上の落とし穴になる。

薬物動態

⭐ 胆汁排泄が主体という点がリファンピシンの立ち位置を決める。 腎機能低下例でも用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が原則不要な数少ない抗結核薬 antituberculosis drugs (antimycobacterials) 抗結核薬（antituberculosis drugs (antimycobacterials)） antituberculosis drugs (antimycobacterials)（抗結核薬） であり、腎障害患者のRIPEレジメンではリファンピシンとイソニアジド isoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H） isoniazid, H（イソニアジド） は標準量のまま、ピラジナミドpyrazinamide, Zピラジナミド（pyrazinamide, Z）pyrazinamide, Z（ピラジナミド）・エタンブトールethambutol, E エタンブトール（ethambutol, E）ethambutol, E（エタンブトール） の調整が主眼になる。

適応

用法・用量

結核治療：初期強化期 initial intensive phase 初期強化期（initial intensive phase） initial intensive phase（初期強化期） にRIPEレジメンの一部として体重換算で1日1回、空腹時（食前1時間または食後2時間）に経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。髄膜炎菌予防：成人には短期間の高用量を用いる。ハンセン病leprosyハンセン病（leprosy）leprosy（ハンセン病）：WHO標準MDTでは月1回の監視下投与 supervised administration 監視下投与（supervised administration） supervised administration（監視下投与） が基本。実際の用量・期間は適応・年齢・体重・肝機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：重度肝障害（急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）・非代償性decompensated非代償性（decompensated）decompensated（非代償性）肝硬変）、リファマイシン系rifamycins リファマイシン系（rifamycins）rifamycins（リファマイシン系） 過敏症
• ⚠️ 強力なCYP3A4・CYP2C9誘導が処方全体を狂わせる。 CYP3A4誘導はHIVプロテアーゼ阻害薬 protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors） protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） （インジナビルindinavirインジナビル（indinavir）indinavir（インジナビル）・ネルフィナビルnelfinavirネルフィナビル（nelfinavir）nelfinavir（ネルフィナビル）・サキナビルsaquinavir サキナビル（saquinavir）saquinavir（サキナビル） 等）の血中濃度を大きく下げるため併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） とされ、CYP2C9誘導は(S)-ワルファリンの血中濃度を下げる¹。経口避妊薬（信頼性reliability 信頼性（reliability）reliability（信頼性） 低下のため代替避妊法の検討が必要）²・直接経口抗凝固薬direct oral anticoagulant (DOAC) 直接経口抗凝固薬（direct oral anticoagulant (DOAC)）direct oral anticoagulant (DOAC)（直接経口抗凝固薬） （DOAC）・その他多くの抗レトロウイルス薬 antiretroviral drug (ART) 抗レトロウイルス薬（antiretroviral drug (ART)） antiretroviral drug (ART)（抗レトロウイルス薬） （一部のINSTI）の効果も減弱させるため、併用薬を必ず総ざらいする。HIV陽性の結核患者では、相互作用を理由に結核治療またはARTを自己中断させず、リファブチンrifabutin リファブチン（rifabutin）rifabutin（リファブチン） への変更や用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） で両立させる
• RET阻害薬のプラルセチニブpralsetinibプラルセチニブ（pralsetinib）pralsetinib（プラルセチニブ）では、リファンピシン600 mg 1日1回の併用でAUCが68%、Cmaxが30%低下した。米国添付文書は強いCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） との併用を避けるよう求め、避けられない場合は併用7日目から400 mgを800 mgへ増量し、誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） の中止後14日以上で元の用量に戻す³
• ⚠️ メタドンmethadone メタドン（methadone）methadone（メタドン） 維持療法中の患者では離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） に注意。 CYP3A4誘導により血中濃度が下がり急性離脱 acute withdrawal 急性離脱（acute withdrawal） acute withdrawal（急性離脱） を起こしうる
• パーキンソン病の補助薬イストラデフィリンistradefyllineイストラデフィリン（istradefylline）istradefylline（イストラデフィリン）の効果も大きく減弱しうる。本剤との併用でイストラデフィリン istradefylline イストラデフィリン（istradefylline） istradefylline（イストラデフィリン） のAUCが約8割低下し、米国の添付文書は強いCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） との併用を避けるよう求め⁴、日本の電子添文（ノウリアスト）は併用注意に置いて、イストラデフィリンistradefylline イストラデフィリン（istradefylline）istradefylline（イストラデフィリン） の作用が減弱する可能性があるとしている⁵
• 単剤投与monotherapy 単剤投与（monotherapy）monotherapy（単剤投与） は禁止（結核治療では必ず多剤併用 combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用））
• 再投与時の過敏反応：間欠投与 intermittent administration 間欠投与（intermittent administration） intermittent administration（間欠投与） や自己中断後の再開で、インフルエンザ様症状flu-like symptoms インフルエンザ様症状（flu-like symptoms）flu-like symptoms（インフルエンザ様症状） に加え急性の溶血・血小板減少・急性・慢性尿細管間質性腎炎chronic tubulointerstitial nephritis, CTIN慢性尿細管間質性腎炎（chronic tubulointerstitial nephritis, CTIN）chronic tubulointerstitial nephritis, CTIN（慢性尿細管間質性腎炎）を起こすことがある²

副作用

まとめ

• RIPEの「R」。DNA依存性RNAポリメラーゼDNA-dependent RNA polymerase DNA依存性RNAポリメラーゼ（DNA-dependent RNA polymerase）DNA-dependent RNA polymerase（DNA依存性RNAポリメラーゼ） を阻害し殺菌的 bactericidal 殺菌的（bactericidal） bactericidal（殺菌的） に作用する。
• 最大の特徴は強力なCYP450誘導。経口避妊薬・ワルファリン・DOAC・抗レトロウイルス薬antiretroviral drug (ART) 抗レトロウイルス薬（antiretroviral drug (ART)）antiretroviral drug (ART)（抗レトロウイルス薬） など多数の薬の効果を減弱させる。誘導は数日かけて立ち上がり upstroke立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり）、中止後も1〜2週間残る。
• 体液（尿・涙・汗）の橙赤色着色は無害だが患者への事前説明が重要。
• 結核以外にハンセン病 leprosyハンセン病（leprosy） leprosy（ハンセン病）、髄膜炎菌曝露後予防、人工物感染prosthetic device infection 人工物感染（prosthetic device infection）prosthetic device infection（人工物感染） の併用薬、妊娠性肝内胆汁うっ滞症intrahepatic cholestasis of pregnancy 妊娠性肝内胆汁うっ滞症（intrahepatic cholestasis of pregnancy）intrahepatic cholestasis of pregnancy（妊娠性肝内胆汁うっ滞症） の難治性掻痒など適応が広い。
• 胆汁排泄主体のため腎機能低下でも用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が原則不要（RIPEの他剤との違い）。
• 間接ビリルビンindirect bilirubin 間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン） 優位の黄疸は胆汁排泄の競合阻害 competitive inhibition 競合阻害（competitive inhibition） competitive inhibition（競合阻害） による無害な現象で、肝毒性による黄疸と区別する。
• 間欠投与intermittent administration間欠投与（intermittent administration）intermittent administration（間欠投与）・再投与では溶血・血小板減少・尿細管間質性腎炎tubulointerstitial nephritis, TIN 尿細管間質性腎炎（tubulointerstitial nephritis, TIN）tubulointerstitial nephritis, TIN（尿細管間質性腎炎） を伴う過敏反応のリスクがある。