エルロチニブ

🧠 全体像：エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ）は第1世代EGFR-TKIの代表であり、「-tinib」＝チロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKIチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬）という命名nomenclature命名（nomenclature）nomenclature（命名）規則を体現する薬の一つ。EGFR阻害薬に共通する副作用は皮膚（ざ瘡様皮疹acneiform rashざ瘡様皮疹（acneiform rash）acneiform rash（ざ瘡様皮疹））・消化管（下痢）・肺（間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患））の3つに集約でき、この組み合わせを覚えておけば同系統の薬すべてに応用できる。皮疹の強さが治療効果と相関するという逆説的paradoxically逆説的（paradoxically）paradoxically（逆説的）な特徴（EGFRは表皮でも増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）を担うため、阻害が強くかかっている人ほど皮膚にも効果が出ている証拠になる）は、EGFR-TKI全体を理解するうえで最も重要な視点。

薬効群の中での位置づけ

EGFR-TKIは耐性変異resistance mutation耐性変異（resistance mutation）resistance mutation（耐性変異）への対応で世代が進んだ。ゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）・エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ）は第1世代にあたる。

⭐ エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ）とゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）はほぼ双子の薬（詳細はゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）のノートを参照）。どちらも野生型・変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）を問わずEGFRを阻害する第1世代薬で、EGFR変異陽性NSCLCという同じ集団に使われてきたが、その一次治療の主役は第3世代のオシメルチニブosimertinibオシメルチニブ（osimertinib）osimertinib（オシメルチニブ）に移っている。

機序

flowchart TD
    A["EGFR遺伝子変異<br>（exon 19欠失・L858R点変異など）"] --> B["EGFR<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyrosine kinase domain'>チロシンキナーゼドメイン</span>が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand-independent'>リガンド非依存的</span>に活性化"]
    B --> C["下流のRAS-MAPK/PI3K-AKT経路が<br>恒常的にON"]
    C --> D["腫瘍細胞の異常増殖・アポトーシス抑制"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erlotinib'>エルロチニブ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>へ<br>可逆的に結合"] --> F["EGFRチロシンキナーゼ活性を阻害"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>遮断→増殖停止・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
    E -.->|"正常組織のEGFRも阻害"| H["表皮のEGFR阻害→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acneiform rash'>ざ瘡様皮疹</span>"]
    E -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal epithelium'>腸管上皮</span>のEGFR阻害"| I["下痢"]

💡 なぜ皮疹・下痢・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）がセットで出るのか。 EGFRは腫瘍だけでなく、正常な表皮のケラチノサイトkeratinocyteケラチノサイト（keratinocyte）keratinocyte（ケラチノサイト）・腸管上皮intestinal epithelium腸管上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸管上皮）・肺胞上皮でも増殖・分化のシグナルとして働いている。エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ）は変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）EGFRだけを選択的に狙うのではなく野生型EGFRも同時に阻害するため、これらの正常組織にも影響が及ぶ。皮疹はEGFR阻害の直接的な薬理作用pharmacological action薬理作用（pharmacological action）pharmacological action（薬理作用）の現れであり、皮疹が強い患者ほど奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）・生存期間が良いという相関が複数の臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）で確認されている。

薬物動態

⚠️ CYP3A4を強く誘導する薬（リファンピシンなど）は血中濃度を大きく下げ、効果不十分につながる。 逆に強い阻害薬（アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）、クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）など）は毒性リスクtoxicity risk毒性リスク（toxicity risk）toxicity risk（毒性リスク）を上げる。喫煙もCYP1A2を誘導しエルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ）の曝露を下げるため、喫煙者では通常量でも血中濃度が低くなりうる。

適応

用法・用量

NSCLC：1日1回150 mg、空腹時（食事の1時間以上前または2時間以上後）に経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する。膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）併用療法では1日1回100 mgとゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）を併用することがある。皮疹・下痢などの毒性に応じて減量する。実際の用量は適応・忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）・併用薬で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）の既往・合併：EGFR-TKIによる間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）の急性増悪acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪）リスクが高いため、投与開始前に肺病変の評価が必要
• 喫煙者：CYP1A2誘導により血中濃度が下がりやすく、効果が減弱しうる
• 強いCYP3A4誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）（リファンピシンなど）との併用は避ける：血中濃度が大きく低下し治療効果が損なわれる
• 消化管穿孔・出血のリスク（まれ）：抗凝固薬・NSAIDs併用例では注意

副作用

まとめ

• 第1世代EGFR-TKIの代表。野生型・変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）を問わずEGFRのATP結合部位ATP-binding siteATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位）を可逆的に阻害する。
• 「-tinib」＝チロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKIチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬）という命名nomenclature命名（nomenclature）nomenclature（命名）規則を体現する薬の一つ。
• 副作用は皮疹・下痢・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）のセットで覚える。いずれも正常組織のEGFR阻害が原因。
• 皮疹の強さが治療効果と相関するという逆説的paradoxically逆説的（paradoxically）paradoxically（逆説的）な特徴を持つ。
• CYP3A4で代謝され、喫煙・リファンピシンなどの誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）で曝露が下がる。空腹時投与が原則。
• 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）の既往がある患者では急性増悪acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪）リスクが高く、投与前評価が重要。
• ゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）とほぼ双子の薬で、両者ともEGFR変異陽性NSCLCに使われてきた（詳細な使い分けはゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）のノートを参照）。
• ただし現在の一次治療の第一選択は第3世代のオシメルチニブosimertinibオシメルチニブ（osimertinib）osimertinib（オシメルチニブ）であり、エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ）・ゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）が未治療例の第一選択になる場面は限られてきている。