Drug Atlas · B35 Targeted cancer therapy / 分子標的薬 · 必修

ダブラフェニブ＋トラメチニブ

dabrafenib + trametinib

分類: Targeted cancer therapy / 分子標的薬
商品名（日本）: タフィンラー（ダブラフェニブ）メキニスト（トラメチニブ）
商品名（EU）: Tafinlar（dabrafenib）Mekinist（trametinib）
科目: Pharmacology
トピック: B35: Drugs used in cancer treatment V (Small molecule signal transduction inhibitors. Retinoids)
副作用: 発熱皮疹
監視検査値: 左室駆出率
対象疾患: 悪性黒色腫甲状腺癌頭蓋咽頭腫有毛細胞白血病バリアント

🧠 全体像：ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）は、MAPK経路（RAS→RAF→MEK→ERK）を2箇所で同時に遮断する設計の併用療法。BRAF阻害薬を単剤で使うと、上流のBRAFを塞いだ代償として下流のMEKが別経路から再活性化され耐性が生じやすく、しかも皮膚扁平上皮癌cutaneous squamous cell carcinoma皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma）cutaneous squamous cell carcinoma（皮膚扁平上皮癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫）が誘発されるという逆説的paradoxically逆説的（paradoxically）paradoxically（逆説的）な副作用が出る。MEK阻害薬トラメチニブtrametinibトラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ）を併用することでこの再活性化を防ぎ、耐性が出るまでの期間を延ばすと同時に、皮膚腫瘍の発生率incidence発生率（incidence）incidence（発生率）も下げる——「1剤の弱点をもう1剤の作用点target作用点（target）target（作用点）で補う」という合理的な合剤設計の代表例。

薬効群の中での位置づけ

MAPK経路を狙う薬はBRAF単独か、BRAF+MEKの二重遮断かで大きく分かれる。

阻害点	代表薬	特徴
BRAF単独阻害	ダブラフェニブdabrafenibダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ）単剤（歴史的には単剤使用もあったが現在は併用が標準）	MEK再活性化による耐性・皮膚扁平上皮癌cutaneous squamous cell carcinoma皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma）cutaneous squamous cell carcinoma（皮膚扁平上皮癌）のリスクが単剤では高い
BRAF＋MEK二重阻害	ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinibダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）	耐性抑制・皮膚腫瘍抑制の両面で単剤より優れる。現行の標準的な使い方
KRAS G12C阻害	アダグラシブadagrasibアダグラシブ（adagrasib）adagrasib（アダグラシブ）	同じMAPK経路のさらに上流（RAS自体）を直接狙う、別の変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）に対する薬

⭐ BRAF阻害薬は必ずMEK阻害薬と組み合わせて使うのが原則であり、単剤使用は現在では基本的に避けられる。

機序

flowchart TD
    A["BRAF V600変異<br>（V600E・V600Kなど）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>BRAFが<br>RAS非依存的に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>"]
    B --> C["MEKを持続的にリン酸化"]
    C --> D["ERKが持続的に活性化"]
    D --> E["腫瘍細胞の異常増殖"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dabrafenib'>ダブラフェニブ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>BRAFを選択的に阻害"] --> G["BRAF単独阻害"]
    G -.->|"単剤の弱点"| H["MEKが別経路（CRAFなど）から<br>再活性化され耐性が生じる"]
    H -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paradoxically'>逆説的</span>な副作用"| I["正常細胞でMAPK経路が<br>かえって活性化し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cutaneous squamous cell carcinoma'>皮膚扁平上皮癌</span>を誘発"]
    J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trametinib'>トラメチニブ</span>がMEKを直接阻害"] --> K["BRAF阻害後の再活性化経路も遮断"]
    G --> K
    K --> L["MAPK経路を2箇所で遮断<br>→耐性抑制・皮膚<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor risk'>腫瘍リスク</span>低下"]

💡 なぜBRAF阻害薬単剤で皮膚腫瘍が増えるのか。 BRAF野生型の正常細胞（特にRAS変異を併せ持つ細胞）では、BRAF阻害薬がCRAFという別のRAFアイソフォームisoformアイソフォーム（isoform）isoform（アイソフォーム）を逆説的paradoxically逆説的（paradoxically）paradoxically（逆説的）に活性化してしまい、MAPK経路がかえって亢進する（paradoxical activation）。トラメチニブtrametinibトラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ）でMEKを直接止めれば、この経路のどちらから来ても最終的に遮断できる。

薬物動態

項目	値・特徴
ダブラフェニブdabrafenibダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ）の代謝	CYP3A4・CYP2C8で代謝。同時にCYP3A4・CYP2C9・CYP2C8の誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）でもあり、他剤の血中濃度を下げうる（ホルモン避妊薬hormonal contraceptiveホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬）の効果減弱を含む）
トラメチニブtrametinibトラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ）の代謝	主に加水分解（CYP代謝への依存度は低い）
半減期	ダブラフェニブdabrafenibダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ）約8時間、トラメチニブtrametinibトラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ）約5日（長い）

⚠️ ダブラフェニブdabrafenibダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ）はCYP3A4誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）として働くため、経口避妊薬の効果を弱める。妊娠可能な患者には非ホルモン性hormonalホルモン性（hormonal）hormonal（ホルモン性）の避妊法を追加で説明する。

適応

領域	使いどころ
皮膚	BRAF V600変異陽性の悪性黒色腫（進行・転移例、術後補助療法postoperative adjuvant therapy術後補助療法（postoperative adjuvant therapy）postoperative adjuvant therapy（術後補助療法））
呼吸器	BRAF V600E変異陽性NSCLC
内分泌	BRAF V600E変異陽性の切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）・転移性甲状腺未分化癌anaplastic thyroid carcinoma甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma）anaplastic thyroid carcinoma（甲状腺未分化癌）・分化癌differentiated carcinoma分化癌（differentiated carcinoma）differentiated carcinoma（分化癌）

用法・用量

ダブラフェニブdabrafenibダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ）1日2回150 mg＋トラメチニブtrametinibトラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ）1日1回2 mgを併用する。発熱・皮膚毒性・心機能低下に応じて休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量する。実際の用量・投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 発熱：本併用療法に特徴的な副作用で、高熱・悪寒を伴うことがある。重症例では休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）し解熱antipyresis解熱（antipyresis）antipyresis（解熱）後に減量再開する
心機能低下：投与前後で左室駆出率left ventricular ejection fraction (LVEF)左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)）left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率）を評価する
眼毒性ocular toxicity眼毒性（ocular toxicity）ocular toxicity（眼毒性）：網膜静脈閉塞retinal vein occlusion網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）retinal vein occlusion（網膜静脈閉塞）・ぶどう膜炎のリスクがあり視覚症状に注意する
ホルモン避妊薬hormonal contraceptiveホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬）の効果減弱：ダブラフェニブdabrafenibダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ）のCYP3A4誘導作用により効果が下がるため、妊娠可能な患者には非ホルモン性hormonalホルモン性（hormonal）hormonal（ホルモン性）避妊法を追加する
BRAF野生型腫瘍への投与はparadoxical activationにより腫瘍増殖tumor growth腫瘍増殖（tumor growth）tumor growth（腫瘍増殖）を促進しうるため、投与前にBRAF変異の確認が必須

副作用

頻度	内容
高頻度	発熱（本併用に特徴的）、皮疹、悪寒、疲労、悪心
注意	心機能低下、関節痛
重篤・まれ	網膜静脈閉塞retinal vein occlusion網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）retinal vein occlusion（網膜静脈閉塞）・ぶどう膜炎、二次発癌second malignancy (secondary carcinogenesis)二次発癌（second malignancy (secondary carcinogenesis)）second malignancy (secondary carcinogenesis)（二次発癌）（皮膚扁平上皮癌cutaneous squamous cell carcinoma皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma）cutaneous squamous cell carcinoma（皮膚扁平上皮癌）のリスクは単剤より低いが残存）、重篤な出血

まとめ

BRAF阻害薬（ダブラフェニブdabrafenibダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ））とMEK阻害薬（トラメチニブtrametinibトラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ））を組み合わせ、MAPK経路を2箇所で遮断する併用療法。
BRAF単剤の弱点（MEK再活性化による耐性、皮膚扁平上皮癌cutaneous squamous cell carcinoma皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma）cutaneous squamous cell carcinoma（皮膚扁平上皮癌）の逆説的paradoxically逆説的（paradoxically）paradoxically（逆説的）誘発）をMEK阻害の併用で補う設計。
悪性黒色腫・NSCLC・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）のBRAF V600変異陽性例に使う。投与前の変異確認が必須。
発熱が本併用療法に特徴的な副作用で、休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量の判断基準になる。
ダブラフェニブdabrafenibダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ）はCYP3A4誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）でもあり、ホルモン避妊薬hormonal contraceptiveホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬）の効果を弱める点に注意する。
BRAF野生型腫瘍への誤投与はparadoxical activationにより増殖を促進しうる。