ダブラフェニブ＋トラメチニブ

🧠 全体像：ダブラフェニブ＋トラメチニブ dabrafenib + trametinib ダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib） dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ） は、MAPK経路（RAS→RAF→MEK→ERK）を2箇所で同時に遮断する設計の併用療法。BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） を単剤で使うと、上流のBRAFを塞いだ代償として下流のMEKが別経路から再活性化され耐性が生じやすく、しかも皮膚扁平上皮癌cutaneous squamous cell carcinoma皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma）cutaneous squamous cell carcinoma（皮膚扁平上皮癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫）が誘発されるという逆説的 paradoxically 逆説的（paradoxically） paradoxically（逆説的） な副作用が出る。MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） トラメチニブ trametinib トラメチニブ（trametinib） trametinib（トラメチニブ） を併用することでこの再活性化を防ぎ、耐性が出るまでの期間を延ばすと同時に、皮膚腫瘍の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） も下げる——「1剤の弱点をもう1剤の作用点 target 作用点（target） target（作用点） で補う」という合理的な合剤設計の代表例。

薬効群の中での位置づけ

MAPK経路を狙う薬はBRAF単独か、BRAF+MEKの二重遮断かで大きく分かれる。

⭐ BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） はMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） と組み合わせて使うのが標準である。⚠️ ただし「単剤の適応が無い」わけではない——米国添付文書はトラメチニブ trametinib トラメチニブ（trametinib） trametinib（トラメチニブ） をBRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 未治療の切除不能 unresectable切除不能（unresectable） unresectable（切除不能）・転移性悪性黒色腫metastatic melanoma 転移性悪性黒色腫（metastatic melanoma）metastatic melanoma（転移性悪性黒色腫） に対する単剤としても承認しており¹、EUEU（European Union）の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） も12歳以上の切除不能 unresectable切除不能（unresectable） unresectable（切除不能）・転移性悪性黒色腫metastatic melanoma 転移性悪性黒色腫（metastatic melanoma）metastatic melanoma（転移性悪性黒色腫） について「単剤またはダブラフェニブ dabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib） dabrafenib（ダブラフェニブ） 併用」と書く。そのうえでEUはBRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） による前治療後に増悪した患者ではトラメチニブ trametinib トラメチニブ（trametinib） trametinib（トラメチニブ） 単剤の臨床活性が示されていないと明記している²。💡 単剤が退いたのは規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上の適応が消えたからではなく、併用のほうが成績が良いからである。

機序

flowchart TD
    A["BRAF V600変異<br>（V600E・V600Kなど）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>BRAFが<br>RAS非依存的に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>"]
    B --> C["MEKを持続的にリン酸化"]
    C --> D["ERKが持続的に活性化"]
    D --> E["腫瘍細胞の異常増殖"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dabrafenib'>ダブラフェニブ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>BRAFを選択的に阻害"] --> G["BRAF単独阻害"]
    G -.->|"単剤の弱点"| H["MEKが別経路（CRAFなど）から<br>再活性化され耐性が生じる"]
    H -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paradoxically'>逆説的</span>な副作用"| I["正常細胞でMAPK経路が<br>かえって活性化し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cutaneous squamous cell carcinoma'>皮膚扁平上皮癌</span>を誘発"]
    J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trametinib'>トラメチニブ</span>がMEKを直接阻害"] --> K["BRAF阻害後の再活性化経路も遮断"]
    G --> K
    K --> L["MAPK経路を2箇所で遮断<br>→耐性抑制・皮膚<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor risk'>腫瘍リスク</span>低下"]

💡 なぜBRAF阻害薬 BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor） BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 単剤で皮膚腫瘍が増えるのか。 BRAF野生型の正常細胞（特にRAS変異 RAS mutation RAS変異（RAS mutation） RAS mutation（RAS変異） を併せ持つ細胞）では、BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） がCRAFという別のRAFアイソフォーム isoform アイソフォーム（isoform） isoform（アイソフォーム） を逆説的 paradoxically 逆説的（paradoxically） paradoxically（逆説的） に活性化してしまい、MAPK経路がかえって亢進する（paradoxical activation）。トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） でMEKを直接止めれば、この経路のどちらから来ても最終的に遮断できる。

薬物動態

⚠️ ダブラフェニブdabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ） はCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） として働くため、経口避妊薬の効果を弱める。 妊娠可能な患者には非ホルモン性 hormonal ホルモン性（hormonal） hormonal（ホルモン性） の避妊法を追加で説明する。

適応

⚠️ 承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） は3極でまったく一致しない。 「BRAF V600変異陽性なら何にでも使える薬」ではなく、どの国の文書を読んでいるかで適応の集合が変わる。

⚠️ 甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） の書き分けを潰さない。 米国が承認しているのは未分化癌undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma未分化癌（undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma）undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma（未分化癌）、EUが承認しているのは分化癌differentiated carcinoma分化癌（differentiated carcinoma）differentiated carcinoma（分化癌）で、対象が正反対の分化度 differentiation 分化度（differentiation） differentiation（分化度） である。日本の電子添文にはそもそも甲状腺癌 thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer） thyroid cancer（甲状腺癌） の適応が無い³。⚠️ 米国の臓器横断適応には「結腸直腸癌 rectal cancer 直腸癌（rectal cancer） rectal cancer（直腸癌） には適応しない」という Limitations of Use が付いている——BRAF阻害への内因性耐性 intrinsic resistance 内因性耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（内因性耐性） が知られているためである¹。

用法・用量

ダブラフェニブdabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ） 1日2回150 mg＋トラメチニブ trametinib トラメチニブ（trametinib） trametinib（トラメチニブ） 1日1回2 mgを併用する。⭐ トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） は空腹時に投与する³。小児では体重に応じてトラメチニブ trametinib トラメチニブ（trametinib） trametinib（トラメチニブ） を減量し、日本では錠剤 tablet 錠剤（tablet） tablet（錠剤） と小児用ドライシロップで刻みが異なる³。

⭐ 投与期間の考え方が適応で違う。 切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）・転移例（悪性黒色腫・固形腫瘍・非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）・甲状腺未分化癌anaplastic thyroid carcinoma甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma）anaplastic thyroid carcinoma（甲状腺未分化癌））と小児低悪性度神経膠腫 low-grade glioma 低悪性度神経膠腫（low-grade glioma） low-grade glioma（低悪性度神経膠腫） は病勢進行 disease progression 病勢進行（disease progression） disease progression（病勢進行） または許容できない毒性まで続けるが、悪性黒色腫の術後補助療法 postoperative adjuvant therapy 術後補助療法（postoperative adjuvant therapy） postoperative adjuvant therapy（術後補助療法） だけは最長1年（日本の電子添文では12か月まで）である¹³。

発熱・皮膚毒性cutaneous toxicity皮膚毒性（cutaneous toxicity）cutaneous toxicity（皮膚毒性）・心機能低下・眼毒性ocular toxicity 眼毒性（ocular toxicity）ocular toxicity（眼毒性） に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量する。実際の用量・投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 発熱：本併用療法に特徴的な副作用で、高熱・悪寒を伴うことがある。重症例では休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） し解熱 antipyresis 解熱（antipyresis） antipyresis（解熱） 後に減量再開する
• 心機能低下：投与前後で左室駆出率left ventricular ejection fraction (LVEF)左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)）left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率）を評価する
• ⚠️ 眼毒性ocular toxicity 眼毒性（ocular toxicity）ocular toxicity（眼毒性） は「どちらの薬の毒性か」で分けて覚える（下記の独立した節を参照）。要点だけ挙げると、網膜色素上皮retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium）retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） 剥離（MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） 関連漿液性網膜症 serous retinopathy漿液性網膜症（serous retinopathy） serous retinopathy（漿液性網膜症））と網膜静脈閉塞 retinal vein occlusion 網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion） retinal vein occlusion（網膜静脈閉塞） はトラメチニブ trametinib トラメチニブ（trametinib） trametinib（トラメチニブ） 側、ぶどう膜炎はダブラフェニブ dabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib） dabrafenib（ダブラフェニブ） 側の毒性で、必要な処置も薬も別である¹⁴
• ホルモン避妊薬hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） の効果減弱：ダブラフェニブ dabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib） dabrafenib（ダブラフェニブ） のCYP3A4誘導作用により効果が下がるため、妊娠可能な患者には非ホルモン性 hormonal ホルモン性（hormonal） hormonal（ホルモン性） 避妊法を追加する
• BRAF野生型腫瘍への投与はparadoxical activationにより腫瘍増殖 tumor growth 腫瘍増殖（tumor growth） tumor growth（腫瘍増殖） を促進しうるため、投与前にBRAF変異の確認が必須

眼毒性——2剤の毒性が別々に重なる

⚠️ 「眼毒性ocular toxicity 眼毒性（ocular toxicity）ocular toxicity（眼毒性） がある」で止めると管理を誤る。 この併用の眼毒性 ocular toxicity 眼毒性（ocular toxicity） ocular toxicity（眼毒性） はトラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） 由来の網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） の障害とダブラフェニブdabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ） 由来のぶどう膜炎という別系統が重なったもので、頻度も対処も違う。

💡 なぜMEK阻害でRPEDが起きるのか。 MAPK（MEK/ERK）経路は腫瘍細胞だけでなく網膜色素上皮retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium）retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） のバリア機能 barrier function バリア機能（barrier function） barrier function（バリア機能） と水輸送ポンプにも関与している。MEKを止めると正常な網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） の機能が一時的に落ち、網膜下腔subretinal space 網膜下腔（subretinal space）subretinal space（網膜下腔） に漿液が貯留する——これがMEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） 関連漿液性網膜症 serous retinopathy 漿液性網膜症（serous retinopathy） serous retinopathy（漿液性網膜症） （MEKAR）である、というのが教科書的に置かれている説明である。⚠️ ただしこの機序は確立していない。 25例の形態解析を行った原著自身が、根拠に挙がる網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） のアクアポリン Aquaporins アクアポリン（Aquaporins） Aquaporins（アクアポリン） 1調節の in vitro 研究はむしろMEK阻害では液が貯まらない方向を示唆すること、障害の座が網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） にあるならCSCと同じく多モダリティ modality モダリティ（modality） modality（モダリティ） 画像で色素上皮 pigment epithelium 色素上皮（pigment epithelium） pigment epithelium（色素上皮） の異常が検出されるはずなのに検出されないことを、この仮説の弱点として明記している⁵。⭐ 機序の説明は未確定でも、クラス毒性であること自体は規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書が示している——コビメチニブcobimetinibコビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ）でも漿液性網膜症 serous retinopathy 漿液性網膜症（serous retinopathy） serous retinopathy（漿液性網膜症） が独立した警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） として立てられている。

⚠️ RPEDを中心性漿液性脈絡網膜症central serous chorioretinopathy 中心性漿液性脈絡網膜症（central serous chorioretinopathy）central serous chorioretinopathy（中心性漿液性脈絡網膜症） （CSC）と同一視しない。 MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） を投与中に漿液性網膜剥離 serous retinal detachment 漿液性網膜剥離（serous retinal detachment） serous retinal detachment（漿液性網膜剥離） を来した25例50眼・313病巣 lesion (focal) 病巣（lesion (focal)） lesion (focal)（病巣） を光干渉断層計 optical coherence tomography (OCT) 光干渉断層計（optical coherence tomography (OCT)） optical coherence tomography (OCT)（光干渉断層計） で解析した後ろ向き研究 retrospective study 後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究） では、92%が両眼性、77%が多発性、83.3%で少なくとも1病巣 lesion (focal) 病巣（lesion (focal)） lesion (focal)（病巣） が中心窩 fovea 中心窩（fovea） fovea（中心窩） にかかっており、すべての液体貯留は視細胞外節 photoreceptor outer segment 視細胞外節（photoreceptor outer segment） photoreceptor outer segment（視細胞外節） と網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） の間（interdigitation zone と保たれた網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） のあいだ）に生じ、色素上皮剥離pigment epithelial detachment 色素上皮剥離（pigment epithelial detachment）pigment epithelial detachment（色素上皮剥離） も網膜内浮腫も高反射ドットも認められなかった⁵。⭐ 最も明快な違いは脈絡膜 choroid 脈絡膜（choroid） choroid（脈絡膜） 厚である——同研究では基線 baseline基線（baseline） baseline（基線）・液体貯留時・消退時のあいだで脈絡膜 choroid 脈絡膜（choroid） choroid（脈絡膜） 厚に統計学的な差が無く、値も正常範囲内だった。CSCで確立している肥厚脈絡膜pachychoroid 肥厚脈絡膜（pachychoroid）pachychoroid（肥厚脈絡膜） がMEKARには無い⁵。⚠️ 「ステロイドで治す」と考えないこと——CSCではステロイドはむしろ誘因であり、MEKARに対しても添付文書が求めているのは休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量と眼科評価であってステロイド投与ではない。

⭐ 経過も掴んでおく。 同研究では薬剤開始から光干渉断層計 optical coherence tomography (OCT) 光干渉断層計（optical coherence tomography (OCT)） optical coherence tomography (OCT)（光干渉断層計） で網膜下液 subretinal fluid 網膜下液（subretinal fluid） subretinal fluid（網膜下液） が最初に検出されるまでの中央値が14日（80%が1サイクル目で異常所見）、消退までの中央値が32日で、全眼で自己限定的 self-limiting 自己限定的（self-limiting） self-limiting（自己限定的） に消退し薬剤中止を要さなかった。症状があったのは48%の患者で、最多は霧視 blurry vision霧視（blurry vision） blurry vision（霧視）、ほかに変視症 metamorphopsia 変視症（metamorphopsia） metamorphopsia（変視症） もみられた。液体貯留時にSnellen視力が基線 baseline 基線（baseline） baseline（基線） から2行を超えて低下した眼は無く、消退時には全眼が基線 baseline 基線（baseline） baseline（基線） から1行以内に戻っていた⁵。⚠️ ただしこれは症状または試験プロトコルによって眼科評価を受けた25例の単施設後ろ向き研究 retrospective study 後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究） であり、無症状例をどれだけ拾えたかは著者ら自身が限界として認めている。

⚠️ RVOの素因がある患者には注意が要る。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） はRVOの既往がある患者にはトラメチニブ trametinib トラメチニブ（trametinib） trametinib（トラメチニブ） を推奨しないとし、コントロール不良の緑内障・高眼圧ocular hypertension高眼圧（ocular hypertension）ocular hypertension（高眼圧）・コントロール不良の高血圧・コントロール不良の糖尿病・過粘稠度症候群hyperviscosity syndrome 過粘稠度症候群（hyperviscosity syndrome）hyperviscosity syndrome（過粘稠度症候群） や凝固亢進 hypercoagulability 凝固亢進（hypercoagulability） hypercoagulability（凝固亢進） 症候群の既往といった素因を持つ患者での安全性は確立していないと明記する²。💡 実際、悪性黒色腫の主要試験（COMBI-d／COMBI-v）はRVO・RPEDの既往がある患者を除外して行われている¹——「試験で頻度が低かった」という数字は、そもそも素因を持つ人を組み入れていない集団のものである。

⭐ 日本の電子添文は「8. 重要な基本的注意」で、網膜静脈閉塞retinal vein occlusion網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）retinal vein occlusion（網膜静脈閉塞）・網膜色素上皮retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium）retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） 剥離・網膜剥離retinal detachment 網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離） 等の重篤な眼障害が報告されているとして、定期的に眼の異常の有無を確認し、異常時は速やかに受診するよう患者を指導することを求めている³。眼科評価を治療計画にあらかじめ組み込む。

副作用

まとめ

• BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） （ダブラフェニブdabrafenibダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ））とMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） （トラメチニブtrametinibトラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ））を組み合わせ、MAPK経路を2箇所で遮断する併用療法。
• BRAF単剤の弱点（MEK再活性化による耐性、皮膚扁平上皮癌cutaneous squamous cell carcinoma 皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma）cutaneous squamous cell carcinoma（皮膚扁平上皮癌） の逆説的 paradoxically 逆説的（paradoxically） paradoxically（逆説的） 誘発）をMEK阻害の併用で補う設計。
• ⚠️ 承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） は3極で一致しない。 悪性黒色腫（術後補助療法postoperative adjuvant therapy 術後補助療法（postoperative adjuvant therapy）postoperative adjuvant therapy（術後補助療法） を含む）と非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） は共通だが、甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） は米国が未分化癌 undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma未分化癌（undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma） undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma（未分化癌）・EUが分化癌 differentiated carcinoma 分化癌（differentiated carcinoma） differentiated carcinoma（分化癌） で対象が逆、日本には適応そのものが無い。 臓器横断の固形腫瘍・低悪性度神経膠腫low-grade glioma 低悪性度神経膠腫（low-grade glioma）low-grade glioma（低悪性度神経膠腫） は日本と米国のみ、有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） と低異型度 low-grade 低異型度（low-grade） low-grade（低異型度） 漿液性卵巣癌は日本のみで、後者はトラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） 単剤である。投与前のBRAF変異確認が必須。
• 発熱が本併用療法に特徴的な副作用で、休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量の判断基準になる。
• ⚠️ 眼毒性ocular toxicity 眼毒性（ocular toxicity）ocular toxicity（眼毒性） は2剤で別物である。 トラメチニブtrametinib トラメチニブ（trametinib）trametinib（トラメチニブ） 側の網膜色素上皮retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium）retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） 剥離（MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） 関連漿液性網膜症 serous retinopathy漿液性網膜症（serous retinopathy） serous retinopathy（漿液性網膜症））は休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） して3週で消退を確認、網膜静脈閉塞retinal vein occlusion網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）retinal vein occlusion（網膜静脈閉塞）は24時間以内の眼科評価と永続中止。ダブラフェニブdabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ） 側のぶどう膜炎は虹彩炎 iritis 虹彩炎（iritis） iritis（虹彩炎） なら点眼治療のまま継続でよい。MEKARは中心性漿液性脈絡網膜症 central serous chorioretinopathy 中心性漿液性脈絡網膜症（central serous chorioretinopathy） central serous chorioretinopathy（中心性漿液性脈絡網膜症） とは違い脈絡膜choroid 脈絡膜（choroid）choroid（脈絡膜） が厚くならず、多くは薬剤中止を要さずに消退する。
• ダブラフェニブdabrafenib ダブラフェニブ（dabrafenib）dabrafenib（ダブラフェニブ） はCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） でもあり、ホルモン避妊薬hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） の効果を弱める点に注意する。
• BRAF野生型腫瘍への誤投与はparadoxical activationにより増殖を促進しうる。