コビメチニブ

🧠 全体像：コビメチニブ cobimetinib コビメチニブ（cobimetinib） cobimetinib（コビメチニブ） は単独では悪性黒色腫に使わないMEK1/2阻害薬MEK1/2 inhibitorMEK1/2阻害薬（MEK1/2 inhibitor）MEK1/2 inhibitor（MEK1/2阻害薬）で、ベムラフェニブvemurafenibベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ）との併用で初めて意味を持つ薬として設計されている。ベムラフェニブvemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ） 単剤最大の弱点は、BRAF野生型細胞でRAF二量体 RAF dimer RAF二量体（RAF dimer） RAF dimer（RAF二量体） 形成を介してMAPK経路をかえって活性化させるparadoxical activation——これが皮膚有棘細胞癌 cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC） cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫）を誘発する。コビメチニブcobimetinib コビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ） はMAPK経路のBRAFより下流、MEKを直接遮断するため、RAF二量体RAF dimer RAF二量体（RAF dimer）RAF dimer（RAF二量体） 化がどう起ころうと下流のシグナルを断てる。この「上流の抜け道を下流で塞ぐ」という発想が、coBRIM試験で皮膚有棘細胞癌 cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC） cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫） がベムラフェニブvemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ） 単剤群20%から併用群6%へ減ったことを説明する核心である¹。

薬効群の中での位置づけ

BRAF+MEK併用療法は現在2系統ある。

⭐ coBRIM試験（未治療の切除不能 unresectable切除不能（unresectable） unresectable（切除不能）・転移性BRAF V600変異陽性黒色腫495例）の主解析では、ベムラフェニブvemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ） +コビメチニブ cobimetinib コビメチニブ（cobimetinib） cobimetinib（コビメチニブ） 群がベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） +プラセボ群に対し無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） 中央値9.9か月対6.2か月、奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） 68%対45%（完全奏効complete response, CR 完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効） 10%対4%）と上回った²。⚠️ この数値は2014年の主解析のものである。 追跡を延長した米国添付文書の最終解析では無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） 中央値12.3か月対7.2か月、全生存期間overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間） 中央値22.3か月対17.4か月、奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） 70%対50%（完全奏効complete response, CR 完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効） 16%対10%）と、いずれも大きくなっている¹。データカットが違えば同じ試験でも数値が変わるので、どちらの解析の値かを添えて読む。

コビメチニブcobimetinib コビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ） は「ベムラフェニブvemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ） の相棒」として設計された薬であり、悪性黒色腫では単剤適応を持たない。 例外は組織球系腫瘍 histiocytic neoplasm 組織球系腫瘍（histiocytic neoplasm） histiocytic neoplasm（組織球系腫瘍） （Erdheim-Chester病Erdheim-Chester diseaseErdheim-Chester病（Erdheim-Chester disease）Erdheim-Chester disease（Erdheim-Chester病）、Rosai-Dorfman病Rosai-Dorfman diseaseRosai-Dorfman病（Rosai-Dorfman disease）Rosai-Dorfman disease（Rosai-Dorfman病）、ランゲルハンス細胞組織球症Langerhans cell histiocytosisランゲルハンス細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis）Langerhans cell histiocytosis（ランゲルハンス細胞組織球症）など）で、BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） を併用せず単剤で使う——これらはBRAF V600変異の有無によらずMAPK経路の恒常的活性化 constitutive activation 恒常的活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常的活性化） が病態の中心にあるため、MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） 単独でも標的を直接叩ける。⚠️ ただしこれは米国だけの適応である。 EUEU（European Union）のSmPCは今もベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） 併用の悪性黒色腫1適応しか持たず、組織球系腫瘍histiocytic neoplasm 組織球系腫瘍（histiocytic neoplasm）histiocytic neoplasm（組織球系腫瘍） は文書中に一度も現れない³。

機序

flowchart TD
    A["BRAF V600変異細胞<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monomer'>単量体</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vemurafenib'>ベムラフェニブ</span>がBRAFを阻害"]
    B --> C["MAPK経路（RAF→MEK→ERK）が遮断される"]
    D["BRAF野生型細胞<br>（潜在する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='RAS mutation'>RAS変異</span>細胞）"] --> E["BRAF-CRAF<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterodimerization'>ヘテロ二量体形成</span>"]
    E -.->|"paradoxical activation"| F["MAPK経路がかえって活性化"]
    F --> G["潜在<span class='jp-term jp-term-diagram' title='RAS mutation'>RAS変異</span>クローンの増殖が加速"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC'>皮膚有棘細胞癌</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='keratoacanthoma'>角化棘細胞腫</span>"]
    I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cobimetinib'>コビメチニブ</span>がMEK1/2に結合<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>でなく<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allosteric site'>変構部位</span>）"] --> J["RAFの活性化状態によらずMEKの活性化を阻止"]
    J -.->|"paradoxical activationが起きても下流を遮断"| F
    J --> K["BRAF変異細胞のMAPK経路も追加抑制"]
    C --> L["腫瘍細胞の増殖抑制が強化される"]
    K --> L

💡 なぜMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） を「上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）」すると有棘細胞癌 squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） が減るのか。 paradoxical activationは、BRAF野生型細胞でRAF二量体 RAF dimer RAF二量体（RAF dimer） RAF dimer（RAF二量体） が形成されMAPK経路が逆に活性化する現象で、あくまでBRAFより上流の出来事である。コビメチニブcobimetinib コビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ） はBRAFより下流のMEKを変構部位 allosteric site 変構部位（allosteric site） allosteric site（変構部位） （アロステリック部位allosteric siteアロステリック部位（allosteric site）allosteric site（アロステリック部位））で阻害するため、RAF二量体RAF dimer RAF二量体（RAF dimer）RAF dimer（RAF二量体） 化がどう起ころうと、その先のMEK活性化そのものを止められる。BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 単剤治療中の有棘細胞癌 squamous cell carcinoma有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫） の検体は高頻度にRAS変異 RAS mutation RAS変異（RAS mutation） RAS mutation（RAS変異） （特にHRAS）を伴い、動物モデルanimal models 動物モデル（animal models）animal models（動物モデル） でもMEK阻害薬 MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor） MEK inhibitor（MEK阻害薬） 併用がその増殖を抑えた⁴。米国添付文書はcoBRIM試験について、有棘細胞癌squamous cell carcinoma有棘細胞癌（squamous cell carcinoma）squamous cell carcinoma（有棘細胞癌）または角化棘細胞腫keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫） の発現率をベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） 単剤群20%対コビメチニブ cobimetinib コビメチニブ（cobimetinib） cobimetinib（コビメチニブ） 併用群6%（併用群の初発までの期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） 4か月）と記載している。基底細胞癌basal cell carcinoma, BCC 基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌） は逆に併用群4.5%対単剤群2.4%、二次性原発黒色腫は併用群0.8%対単剤群2.4%で、減っているのは有棘細胞癌 squamous cell carcinoma有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫） の系統だけである¹。

薬物動態

⚠️ 強いCYP3A阻害薬・誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） との併用は避ける。 短期の中等度CYP3A阻害薬をやむを得ず併用する場合は、コビメチニブcobimetinib コビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ） を20 mgへ一時減量する¹。

適応

⚠️ この適応は「加速承認accelerated approval加速承認（accelerated approval）accelerated approval（加速承認）」ではない。 FDAFDA（Food and Drug Administration）は2022年4月28日受理の事前承認補足申請 NDA 206192/S-005 事前承認補足申請（NDA 206192/S-005） NDA 206192/S-005（事前承認補足申請） を2022年10月28日に通常の承認として承認し、組織球系腫瘍histiocytic neoplasm 組織球系腫瘍（histiocytic neoplasm）histiocytic neoplasm（組織球系腫瘍） の適応を追加した。承認レターの全文に accelerated・subpart H・confirmatory の語は1回も現れず、現行の添付文書にも加速承認 accelerated approval 加速承認（accelerated approval） accelerated approval（加速承認） に伴う代理エンドポイント surrogate endpoint 代理エンドポイント（surrogate endpoint） surrogate endpoint（代理エンドポイント） の但し書きは無い⁵⁶¹。この補足申請の審査区分が優先審査priority review優先審査（priority review）priority review（優先審査）であったことは、Drugs@FDA の HTML 版（補足申請の表に審査区分の列が無い）ではなく openFDA の構造化データで確かめられる——S-005 は PRIORITY、直近の表示変更の S-007 は STANDARD である⁷。優先審査priority review 優先審査（priority review）priority review（優先審査） は審査にかける時間の区分、加速承認accelerated approval 加速承認（accelerated approval）accelerated approval（加速承認） はどの評価項目で承認するかの区分であり、両者を混同すると「検証試験で臨床的有用性が未確認のまま出た適応」という誤った理解になる。

⭐ 組織球系腫瘍histiocytic neoplasm 組織球系腫瘍（histiocytic neoplasm）histiocytic neoplasm（組織球系腫瘍） への適応はBRAF変異の有無を問わない単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） である点が悪性黒色腫の使い方と対照的。 根拠試験の26例もBRAF V600変異陽性6例・野生型20例で、変異の有無で組み入れを分けていない¹。MAPK経路の恒常活性化 constitutive activation 恒常活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常活性化） という共通の病態を、コビメチニブcobimetinib コビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ） 単独でMEKレベルで直接叩く。

用法・用量

悪性黒色腫：60 mgを1日1回、28日サイクルのうち21日間経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、7日間休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） する。ベムラフェニブvemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ） 960 mgを1日2回、休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） なく継続併用する。組織球系腫瘍histiocytic neoplasm組織球系腫瘍（histiocytic neoplasm）histiocytic neoplasm（組織球系腫瘍）：同じ60 mg 1日1回・21/28日サイクルで単剤投与 monotherapy 単剤投与（monotherapy） monotherapy（単剤投与） する。皮膚毒性cutaneous toxicity皮膚毒性（cutaneous toxicity）cutaneous toxicity（皮膚毒性）・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・心毒性・網膜症retinopathy 網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症） に応じ休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量（40 mg→20 mgの段階的減量）し、実際の用量は添付文書で確認する¹。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌の欄はほとんど空である。 米国添付文書の第4節は逐語で None.、EUのSmPCの4.3は有効成分 active ingredient有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分）・添加剤への過敏症だけである¹³。この薬の安全性は禁忌ではなく、投与前後のモニタリングと休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量の規定で担保されている——だから下の各項目は「使ってよいか」ではなく「何を測り続けるか」として読む。

• ⚠️ 漿液性網膜症serous retinopathy 漿液性網膜症（serous retinopathy）serous retinopathy（漿液性網膜症） （MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） 関連漿液性網膜症 serous retinopathy漿液性網膜症（serous retinopathy） serous retinopathy（漿液性網膜症））：coBRIM試験で症候性・無症候性を合わせ26%に認めた。内訳は脈絡網膜症13%・網膜剥離retinal detachment 網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離） 12%で、初発までの期間は2日〜9か月、持続期間は1日〜15か月と幅が広い¹。⚠️ 漿液性網膜症serous retinopathy 漿液性網膜症（serous retinopathy）serous retinopathy（漿液性網膜症） と網膜静脈閉塞retinal vein occlusion網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）retinal vein occlusion（網膜静脈閉塞）では対応が段違いである——漿液性網膜症 serous retinopathy 漿液性網膜症（serous retinopathy） serous retinopathy（漿液性網膜症） は最大4週間の休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）とし、改善すれば1段階減量して再開、4週以内に改善しないか減量後に再発すれば永続中止。これに対し網膜静脈閉塞retinal vein occlusion 網膜静脈閉塞（retinal vein occlusion）retinal vein occlusion（網膜静脈閉塞） はその時点で永続中止である（coBRIM試験では各群1例に発生）¹。💡 視覚症状が出てからでは遅い所見なので、投与前と投与中に定期的な眼科評価を組み込む——無症候例が26%の中に含まれていることが、定期評価を求める理由そのものである
• ⚠️ 心毒性（左室駆出率left ventricular ejection fraction (LVEF) 左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)）left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率） 低下）：coBRIM試験でGrade 2または3の左室駆出率 left ventricular ejection fraction (LVEF) 左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)） left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率） 低下が併用群26%・ベムラフェニブvemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ） 単剤群19%に発現した（組織球系腫瘍histiocytic neoplasm 組織球系腫瘍（histiocytic neoplasm）histiocytic neoplasm（組織球系腫瘍） の単群試験 single-arm trial 単群試験（single-arm trial） single-arm trial（単群試験） ではGrade 2が8%、Grade 3-4が12%）。投与前・開始1か月後・以後3か月ごとに評価し、ベースラインの左室駆出率 left ventricular ejection fraction (LVEF) 左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)） left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率） が施設基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） 下限未満または50%未満の患者での安全性は確立していない¹
• ⚠️ 出血：Grade 3-4の出血が併用群1.2%・ベムラフェニブvemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ） 単剤群0.8%に発現し、全Gradeでは13%対7%。脳出血cerebral hemorrhage (cerebral bleeding) 脳出血（cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)）cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)（脳出血） も0.8%に生じている¹
• 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）：Grade 3-4の肝酵素上昇 elevated liver enzymes 肝酵素上昇（elevated liver enzymes） elevated liver enzymes（肝酵素上昇） がALTALT（alanine aminotransferase） 11%・ASTAST（aspartate aminotransferase） 8%に発現するため定期的にモニタリングする¹
• ⚠️ 横紋筋融解rhabdomyolysis横紋筋融解（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解）・CPK上昇：coBRIM試験の併用群でGrade 3-4のCPK上昇が14%（ベムラフェニブvemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ） 単剤群0.5%）。初発までの中央値は16日（12日〜11か月）で、投与開始まもない時期に集中する。組織球系腫瘍histiocytic neoplasm 組織球系腫瘍（histiocytic neoplasm）histiocytic neoplasm（組織球系腫瘍） の単群試験 single-arm trial 単群試験（single-arm trial） single-arm trial（単群試験） ではGrade 2が27%・Grade 3-4も27%と単剤でむしろ高い。投与前に血清CPKと血清クレアチニンをベースラインとして測り、投与中も定期的に測定する¹。💡 CPK単独では判断しない——添付文書が重く扱うのはCPKがベースラインの10倍超かつ血清クレアチニン serum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine） serum creatinine（血清クレアチニン） が1.5倍以上に同時上昇した患者（併用群3.6%対単剤群0.4%）で、筋崩壊muscle breakdown 筋崩壊（muscle breakdown）muscle breakdown（筋崩壊） が腎に及んでいるかを組にして見る。Grade 4のCPK上昇、あるいはCPK上昇と筋痛が同時にあれば最大4週間休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）する¹
• 光線過敏症photosensitivity reaction光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症）：coBRIM試験の併用群で47%に発現し、うち43%がGrade 1〜2、残る4%がGrade 3であった（同じ添付文書の有害事象表では「光線過敏photosensitivity 光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏） 反応」として46%対ベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） 単剤群35%。節によって集計の括り方が違うので数値が1%ずれる）。日焼け止めsunscreen 日焼け止め（sunscreen）sunscreen（日焼け止め） （UVAUVA（ultraviolet A）/UVBUVB（ultraviolet B）、SPF30以上）・遮光衣sun-protective clothing遮光衣（sun-protective clothing）sun-protective clothing（遮光衣）・リップバーム・直射日光回避を指導する¹
• 胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）：動物試験で胚致死性 lethality 致死性（lethality） lethality（致死性） と大血管・頭蓋の胎児奇形が示されている。⚠️ ただし「妊娠は禁忌」ではない。 EUのSmPCは4.3ではなく4.6で扱い、「母体の必要性と胎児のリスクを慎重に考慮したうえで、明らかに必要な場合を除き妊娠中は使用すべきでない」と書く。妊娠可能な女性には治療中および終了後3か月間、2種類の有効な避妊法を用いるよう指導する³
• 新規原発悪性腫瘍：皮膚・非皮膚とも生じうるため、投与前・投与中、および中止後6か月間は皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 的評価を続ける¹

副作用

まとめ

• コビメチニブcobimetinib コビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ） はMEK1/2をアロステリック部位 allosteric site アロステリック部位（allosteric site） allosteric site（アロステリック部位） で阻害する薬で、悪性黒色腫ではベムラフェニブvemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib）vemurafenib（ベムラフェニブ） との併用が前提であり単剤適応を持たない。
• BRAF阻害薬BRAF inhibitor BRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬） 単剤のparadoxical activation（RAF二量体RAF dimer RAF二量体（RAF dimer）RAF dimer（RAF二量体） 化を介したMAPK経路の逆説的 paradoxically 逆説的（paradoxically） paradoxically（逆説的） な再活性化）による皮膚有棘細胞癌 cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC） cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）・角化棘細胞腫keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma）keratoacanthoma（角化棘細胞腫） を、MEKレベルで下流を遮断することで抑える——coBRIM試験で有棘細胞癌 squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） または角化棘細胞腫 keratoacanthoma 角化棘細胞腫（keratoacanthoma） keratoacanthoma（角化棘細胞腫） の発現率がベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） 単剤群20%から併用群6%へ低下した核心的な機序。
• 一方、組織球系腫瘍histiocytic neoplasm 組織球系腫瘍（histiocytic neoplasm）histiocytic neoplasm（組織球系腫瘍） （Erdheim-Chester病Erdheim-Chester diseaseErdheim-Chester病（Erdheim-Chester disease）Erdheim-Chester disease（Erdheim-Chester病）、Rosai-Dorfman病Rosai-Dorfman diseaseRosai-Dorfman病（Rosai-Dorfman disease）Rosai-Dorfman disease（Rosai-Dorfman病）、ランゲルハンス細胞組織球症Langerhans cell histiocytosis ランゲルハンス細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis）Langerhans cell histiocytosis（ランゲルハンス細胞組織球症） など）への適応はBRAF変異の有無を問わずコビメチニブcobimetinib コビメチニブ（cobimetinib）cobimetinib（コビメチニブ） 単剤で用いる。これは米国のみの適応で、2022年10月28日に優先審査priority review 優先審査（priority review）priority review（優先審査） による通常の承認として追加された（加速承認accelerated approval 加速承認（accelerated approval）accelerated approval（加速承認） ではない）⁷。EUのSmPCにこの適応は無い。
• 半減期は約44時間、主にCYP3A4で代謝され、強いCYP3A阻害・誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） との併用は避ける。
• 漿液性網膜症serous retinopathy漿液性網膜症（serous retinopathy）serous retinopathy（漿液性網膜症）・左室駆出率left ventricular ejection fraction (LVEF) 左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)）left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率） 低下・出血・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・横紋筋融解rhabdomyolysis 横紋筋融解（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解） （CPK上昇）・光線過敏症photosensitivity reaction 光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症） に注意し、定期的な眼科評価・心機能評価・肝機能検査・CPK測定を組み込む。
• ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinib ダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ） とは同じBRAF+MEK併用の枠組みだが、有害事象プロファイルの重心（光線過敏症photosensitivity reaction光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症）・関節痛 対 発熱）が異なる。