ベキサロテン

🧠 全体像：ベキサロテン bexarotene ベキサロテン（bexarotene） bexarotene（ベキサロテン） は、同じレチノイド retinoid レチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド） であるトレチノインtretinoinトレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン）・イソトレチノインisotretinoinイソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン）がRAR（レチノイン酸受容体retinoic acid receptor (RAR)レチノイン酸受容体（retinoic acid receptor (RAR)）retinoic acid receptor (RAR)（レチノイン酸受容体））を介するのに対し、RXR（レチノイドX受容体retinoid X receptor (RXR)レチノイドX受容体（retinoid X receptor (RXR)）retinoid X receptor (RXR)（レチノイドX受容体））だけを選択的に活性化する「rexinoid」という位置づけの薬である。皮膚T細胞リンパ腫cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) 皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)）cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫） （CTCLCTCL, cutaneous T-cell lymphoma）専用に承認された唯一のレチノイド retinoid レチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド） であり、CTCL腫瘍細胞の増殖・分化異常をRXR経路の活性化で是正する。ただしRXRは脂質代謝 lipid metabolism脂質代謝（lipid metabolism） lipid metabolism（脂質代謝）・甲状腺ホルモン経路のヘテロ二量体形成 heterodimerization ヘテロ二量体形成（heterodimerization） heterodimerization（ヘテロ二量体形成） にも関与するため、高頻度の高トリグリセリド血症 hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） と中枢性甲状腺機能低下症 central hypothyroidism中枢性甲状腺機能低下症（central hypothyroidism） central hypothyroidism（中枢性甲状腺機能低下症）という、腫瘍とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な代謝性副作用が臨床上の主要な管理対象になる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「RARかRXRか」がレチノイド retinoid レチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド） 系薬剤を区別する軸になる。 トレチノインtretinoinトレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン）・イソトレチノインisotretinoin イソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン） はRAR（レチノイン酸受容体retinoic acid receptor (RAR)レチノイン酸受容体（retinoic acid receptor (RAR)）retinoic acid receptor (RAR)（レチノイン酸受容体））を介する古典的レチノイド retinoid レチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド） だが、ベキサロテンbexarotene ベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン） はRXR（レチノイドX受容体retinoid X receptor (RXR)レチノイドX受容体（retinoid X receptor (RXR)）retinoid X receptor (RXR)（レチノイドX受容体））だけを選択的に活性化する。RXRはRAR・甲状腺ホルモン受容体thyroid hormone receptor, TR甲状腺ホルモン受容体（thyroid hormone receptor, TR）thyroid hormone receptor, TR（甲状腺ホルモン受容体）・PPARPPAR（peroxisome proliferator-activated receptor）など多くの核内受容体 nuclear receptor 核内受容体（nuclear receptor） nuclear receptor（核内受容体） とヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） を形成するため、ベキサロテンbexarotene ベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン） の作用は腫瘍細胞の分化誘導 differentiation induction 分化誘導（differentiation induction） differentiation induction（分化誘導） にとどまらず、脂質代謝lipid metabolism脂質代謝（lipid metabolism）lipid metabolism（脂質代謝）・甲状腺機能にも広く及ぶ。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bexarotene'>ベキサロテン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinoid X receptor (RXR)'>レチノイドX受容体</span>（RXR）に結合"] --> B["RXRが他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear receptor'>核内受容体</span>（RAR・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid hormone receptor, TR'>甲状腺ホルモン受容体</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisome proliferator-activated receptor'>PPAR</span>など）と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterodimer'>ヘテロ二量体</span>を形成"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target gene'>標的遺伝子</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promoter region'>プロモーター領域</span>に結合し転写を調整"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cutaneous T-cell lymphoma'>CTCL</span>腫瘍細胞で細胞増殖抑制・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation induction'>分化誘導</span>が起こる"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid metabolism'>脂質代謝</span>・甲状腺ホルモン経路の遺伝子発現も同時に変化"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertriglyceridemia'>高トリグリセリド血症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central hypothyroidism'>中枢性甲状腺機能低下症</span>が高頻度に生じる"]

💡 抗腫瘍効果antitumor effect 抗腫瘍効果（antitumor effect）antitumor effect（抗腫瘍効果） と代謝性副作用は「同じRXRヘテロ二量体形成 heterodimerizationヘテロ二量体形成（heterodimerization） heterodimerization（ヘテロ二量体形成）」という一つの機序から分岐して生じる。 RXRが腫瘍細胞ではCTCL細胞の増殖抑制・分化誘導differentiation induction 分化誘導（differentiation induction）differentiation induction（分化誘導） に働く一方、全身の脂肪組織・肝臓・視床下部-下垂体系 Hypothalamo-Hypophyseal System 下垂体系（Hypothalamo-Hypophyseal System） Hypothalamo-Hypophyseal System（下垂体系） では脂質産生亢進や甲状腺刺激ホルモン thyroid-stimulating hormone (TSH) 甲状腺刺激ホルモン（thyroid-stimulating hormone (TSH)） thyroid-stimulating hormone (TSH)（甲状腺刺激ホルモン） 分泌抑制として現れる。つまり代謝性副作用は「効きすぎ」の裏返しではなく、RXRという受容体の生理的な多面性 pleiotropy 多面性（pleiotropy） pleiotropy（多面性） そのものに由来する。

適応

第2/3相試験では、難治性・持続性の早期病変 early stage disease 早期病変（early stage disease） early stage disease（早期病変） を対象に300mg/m2/日投与群で54%の奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） を示し、低用量群（20%）を上回った²。この用量が承認用量として採用された。

ベキサロテンbexarotene ベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン） で効果不十分・不耐の場合、CTCLの全身治療は別機序の薬剤へ移る。HDACHDAC（histone deacetylase）阻害薬のボリノスタットvorinostatボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット）は「ベキサロテンbexarotene ベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン） を含む2種類以上の全身治療歴」がある例を主な対象とし、抗CCR4抗体anti-CCR4 antibody 抗CCR4抗体（anti-CCR4 antibody）anti-CCR4 antibody（抗CCR4抗体） のモガムリズマブmogamulizumabモガムリズマブ（mogamulizumab）mogamulizumab（モガムリズマブ）、CD30CD30（CD30）陽性例では抗体薬物複合体 antibody-drug conjugate, ADC 抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC） antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体） のブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotinブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン）が選択肢になる。ベキサロテンbexarotene ベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン） はこれらの新しい全身治療の比較試験で対照群（医師medical doctor 医師（medical doctor）medical doctor（医師） 選択治療）として用いられてきた薬でもある。

用法・用量

300mg/m2/日を食事とともに1日1回経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する¹。副作用の程度に応じて減量・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） を検討する。実際の用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） （催奇形性）：動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） で重篤な催奇形性が確認されており、妊娠中は禁忌。妊娠可能な女性では治療開始前・治療中の避妊が必須¹
• ゲムフィブロジルgemfibrozil ゲムフィブロジル（gemfibrozil）gemfibrozil（ゲムフィブロジル） との併用は推奨されない：ベキサロテン bexarotene ベキサロテン（bexarotene） bexarotene（ベキサロテン） の血中濃度が著明に上昇し、高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） のリスクが増大する（添付文書上は禁忌ではなく「推奨されない」という記載）¹
• ⚠️ 高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）：投与患者の多くに生じ、著増例では膵炎のリスクがある。開始前に脂質パネル lipid panel 脂質パネル（lipid panel） lipid panel（脂質パネル） を確認し、定期的にモニタリングする²
• 中枢性甲状腺機能低下症central hypothyroidism中枢性甲状腺機能低下症（central hypothyroidism）central hypothyroidism（中枢性甲状腺機能低下症）：視床下部-下垂体系 Hypothalamo-Hypophyseal System 下垂体系（Hypothalamo-Hypophyseal System） Hypothalamo-Hypophyseal System（下垂体系） への作用で生じるため、遊離T4・TSHTSH（thyroid-stimulating hormone）で定期的に評価する
• 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・血球減少（白血球減少Leukopenia 白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少） など）にも注意し、肝機能検査・血算を定期的に確認する

副作用

まとめ

• 皮膚T細胞リンパ腫cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) 皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)）cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫） の皮膚病変に専用承認された、RXR（レチノイドX受容体retinoid X receptor (RXR)レチノイドX受容体（retinoid X receptor (RXR)）retinoid X receptor (RXR)（レチノイドX受容体））選択的なレチノイド retinoid レチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド） （rexinoid）。
• RAR作動薬のトレチノイン tretinoinトレチノイン（tretinoin） tretinoin（トレチノイン）・イソトレチノインisotretinoin イソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン） とは標的受容体が異なり、RXRを介するヘテロ二量体形成 heterodimerization ヘテロ二量体形成（heterodimerization） heterodimerization（ヘテロ二量体形成） の多面性 pleiotropy 多面性（pleiotropy） pleiotropy（多面性） が抗腫瘍効果 antitumor effect 抗腫瘍効果（antitumor effect） antitumor effect（抗腫瘍効果） と代謝性副作用の両方の根拠になる。
• 300mg/m2/日が承認用量で、既治療の皮膚病変を対象とした試験で低用量より高い奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） を示した。
• 高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）・中枢性甲状腺機能低下症central hypothyroidism 中枢性甲状腺機能低下症（central hypothyroidism）central hypothyroidism（中枢性甲状腺機能低下症） が高頻度で、投与前後の脂質パネル lipid panel脂質パネル（lipid panel） lipid panel（脂質パネル）・甲状腺機能のモニタリングが必須。
• 催奇形性の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） があり、妊娠可能な女性では避妊指導 contraception counseling 避妊指導（contraception counseling） contraception counseling（避妊指導） が必須。ゲムフィブロジルgemfibrozil ゲムフィブロジル（gemfibrozil）gemfibrozil（ゲムフィブロジル） との併用は推奨されない。