ベキサロテン

🧠 全体像：ベキサロテンbexaroteneベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン）は、同じレチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド）であるトレチノインtretinoinトレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン）・イソトレチノインisotretinoinイソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン）がRAR（レチノイン酸受容体retinoic acid receptor (RAR)レチノイン酸受容体（retinoic acid receptor (RAR)）retinoic acid receptor (RAR)（レチノイン酸受容体））を介するのに対し、RXR（レチノイドX受容体retinoid X receptor (RXR)レチノイドX受容体（retinoid X receptor (RXR)）retinoid X receptor (RXR)（レチノイドX受容体））だけを選択的に活性化する「rexinoid」という位置づけの薬である。皮膚T細胞リンパ腫cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)）cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫）（CTCL）専用に承認された唯一のレチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド）であり、CTCL腫瘍細胞の増殖・分化異常をRXR経路の活性化で是正する。ただしRXRは脂質代謝lipid metabolism脂質代謝（lipid metabolism）lipid metabolism（脂質代謝）・甲状腺ホルモン経路のヘテロ二量体形成heterodimerizationヘテロ二量体形成（heterodimerization）heterodimerization（ヘテロ二量体形成）にも関与するため、高頻度の高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）と中枢性甲状腺機能低下症central hypothyroidism中枢性甲状腺機能低下症（central hypothyroidism）central hypothyroidism（中枢性甲状腺機能低下症）という、腫瘍とは無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）な代謝性副作用が臨床上の主要な管理対象になる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「RARかRXRか」がレチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド）系薬剤を区別する軸になる。 トレチノインtretinoinトレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン）・イソトレチノインisotretinoinイソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン）はRAR（レチノイン酸受容体retinoic acid receptor (RAR)レチノイン酸受容体（retinoic acid receptor (RAR)）retinoic acid receptor (RAR)（レチノイン酸受容体））を介する古典的レチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド）だが、ベキサロテンbexaroteneベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン）はRXR（レチノイドX受容体retinoid X receptor (RXR)レチノイドX受容体（retinoid X receptor (RXR)）retinoid X receptor (RXR)（レチノイドX受容体））だけを選択的に活性化する。RXRはRAR・甲状腺ホルモン受容体thyroid hormone receptor, TR甲状腺ホルモン受容体（thyroid hormone receptor, TR）thyroid hormone receptor, TR（甲状腺ホルモン受容体）・PPARなど多くの核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）とヘテロ二量体heterodimerヘテロ二量体（heterodimer）heterodimer（ヘテロ二量体）を形成するため、ベキサロテンbexaroteneベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン）の作用は腫瘍細胞の分化誘導differentiation induction分化誘導（differentiation induction）differentiation induction（分化誘導）にとどまらず、脂質代謝lipid metabolism脂質代謝（lipid metabolism）lipid metabolism（脂質代謝）・甲状腺機能にも広く及ぶ。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bexarotene'>ベキサロテン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinoid X receptor (RXR)'>レチノイドX受容体</span>（RXR）に結合"] --> B["RXRが他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear receptor'>核内受容体</span>（RAR・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid hormone receptor, TR'>甲状腺ホルモン受容体</span>・PPARなど）と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterodimer'>ヘテロ二量体</span>を形成"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target gene'>標的遺伝子</span>のプロモーター領域に結合し転写を調整"]
    C --> D["CTCL腫瘍細胞で細胞増殖抑制・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation induction'>分化誘導</span>が起こる"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid metabolism'>脂質代謝</span>・甲状腺ホルモン経路の遺伝子発現も同時に変化"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertriglyceridemia'>高トリグリセリド血症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central hypothyroidism'>中枢性甲状腺機能低下症</span>が高頻度に生じる"]

💡 抗腫瘍効果tumor effect腫瘍効果（tumor effect）tumor effect（腫瘍効果）と代謝性副作用は「同じRXRヘテロ二量体形成heterodimerizationヘテロ二量体形成（heterodimerization）heterodimerization（ヘテロ二量体形成）」という一つの機序から分岐して生じる。 RXRが腫瘍細胞ではCTCL細胞L cellL細胞（L cell）L cell（L細胞）の増殖抑制・分化誘導differentiation induction分化誘導（differentiation induction）differentiation induction（分化誘導）に働く一方、全身の脂肪組織・肝臓・視床下部-下垂体系Hypothalamo-Hypophyseal System下垂体系（Hypothalamo-Hypophyseal System）Hypothalamo-Hypophyseal System（下垂体系）では脂質産生亢進や甲状腺刺激ホルモンthyroid-stimulating hormone (TSH)甲状腺刺激ホルモン（thyroid-stimulating hormone (TSH)）thyroid-stimulating hormone (TSH)（甲状腺刺激ホルモン）分泌抑制として現れる。つまり代謝性副作用は「効きすぎ」の裏返しではなく、RXRという受容体の生理的な多面性pleiotropy多面性（pleiotropy）pleiotropy（多面性）そのものに由来する。

適応

第2/3相試験では、難治性・持続性の早期病変early stage disease早期病変（early stage disease）early stage disease（早期病変）を対象に300mg/m2/日投与群で54%の奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）を示し、低用量群（20%）を上回った²。この用量が承認用量として採用された。

ベキサロテンbexaroteneベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン）で効果不十分・不耐の場合、CTCLの全身治療は別機序の薬剤へ移る。HDAC阻害薬のボリノスタットvorinostatボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット）は「ベキサロテンbexaroteneベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン）を含む2種類以上の全身治療歴」がある例を主な対象とし、抗CCR4抗体のモガムリズマブmogamulizumabモガムリズマブ（mogamulizumab）mogamulizumab（モガムリズマブ）、CD30陽性例では抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体）のブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotinブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン）が選択肢になる。ベキサロテンbexaroteneベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン）はこれらの新しい全身治療の比較試験で対照群（医師medical doctor医師（medical doctor）medical doctor（医師）選択治療）として用いられてきた薬でもある。

用法・用量

300mg/m2/日を食事とともに1日1回経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する¹。副作用の程度に応じて減量・休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）を検討する。実際の用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）（催奇形性）：動物実験animal testing動物実験（animal testing）animal testing（動物実験）で重篤な催奇形性が確認されており、妊娠中は禁忌。妊娠可能な女性では治療開始前・治療中の避妊が必須¹
• ゲムフィブロジルとの併用は推奨されない：ベキサロテンbexaroteneベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン）の血中濃度が著明に上昇し、高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）のリスクが増大する（添付文書上は禁忌ではなく「推奨されない」という記載）¹
• ⚠️ 高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）：投与患者の多くに生じ、著増例では膵炎のリスクがある。開始前に脂質パネルを確認し、定期的にモニタリングする²
• 中枢性甲状腺機能低下症central hypothyroidism中枢性甲状腺機能低下症（central hypothyroidism）central hypothyroidism（中枢性甲状腺機能低下症）：視床下部-下垂体系Hypothalamo-Hypophyseal System下垂体系（Hypothalamo-Hypophyseal System）Hypothalamo-Hypophyseal System（下垂体系）への作用で生じるため、遊離T4・TSHで定期的に評価する
• 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・血球減少（白血球減少Leukopenia白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少）など）にも注意し、肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）・血算を定期的に確認する

副作用

まとめ

• 皮膚T細胞リンパ腫cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)）cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫）の皮膚病変に専用承認された、RXR（レチノイドX受容体retinoid X receptor (RXR)レチノイドX受容体（retinoid X receptor (RXR)）retinoid X receptor (RXR)（レチノイドX受容体））選択的なレチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド）（rexinoid）。
• RAR作動薬のトレチノインtretinoinトレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン）・イソトレチノインisotretinoinイソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン）とは標的受容体が異なり、RXRを介するヘテロ二量体形成heterodimerizationヘテロ二量体形成（heterodimerization）heterodimerization（ヘテロ二量体形成）の多面性pleiotropy多面性（pleiotropy）pleiotropy（多面性）が抗腫瘍効果tumor effect腫瘍効果（tumor effect）tumor effect（腫瘍効果）と代謝性副作用の両方の根拠になる。
• 300mg/m2/日が承認用量で、既治療の皮膚病変を対象とした試験で低用量より高い奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）を示した。
• 高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）・中枢性甲状腺機能低下症central hypothyroidism中枢性甲状腺機能低下症（central hypothyroidism）central hypothyroidism（中枢性甲状腺機能低下症）が高頻度で、投与前後の脂質パネル・甲状腺機能のモニタリングが必須。
• 催奇形性の枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）があり、妊娠可能な女性では避妊指導が必須。ゲムフィブロジルとの併用は推奨されない。