ベキサロテン

🧠 全体像：ベキサロテン bexarotene ベキサロテン（bexarotene） bexarotene（ベキサロテン） は、同じレチノイド retinoid レチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド） であるトレチノインtretinoinトレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン）・イソトレチノインisotretinoinイソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン）がRAR（レチノイン酸受容体retinoic acid receptor (RAR)レチノイン酸受容体（retinoic acid receptor (RAR)）retinoic acid receptor (RAR)（レチノイン酸受容体））を介するのに対し、RXR（レチノイドX受容体retinoid X receptor (RXR)レチノイドX受容体（retinoid X receptor (RXR)）retinoid X receptor (RXR)（レチノイドX受容体））だけを選択的に活性化する「rexinoid」という位置づけの薬である。皮膚T細胞リンパ腫cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) 皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)）cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫） （CTCL）専用に承認された唯一のレチノイド retinoid レチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド） であり、CTCL腫瘍細胞の増殖・分化異常をRXR経路の活性化で是正する。ただしRXRは脂質代謝 lipid metabolism脂質代謝（lipid metabolism） lipid metabolism（脂質代謝）・甲状腺ホルモン経路のヘテロ二量体形成 heterodimerization ヘテロ二量体形成（heterodimerization） heterodimerization（ヘテロ二量体形成） にも関与するため、高頻度の高トリグリセリド血症 hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） と中枢性甲状腺機能低下症 central hypothyroidism中枢性甲状腺機能低下症（central hypothyroidism） central hypothyroidism（中枢性甲状腺機能低下症）という、腫瘍とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な代謝性副作用が臨床上の主要な管理対象になる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「RARかRXRか」がレチノイド retinoid レチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド） 系薬剤を区別する軸になる。 トレチノインtretinoinトレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン）・イソトレチノインisotretinoin イソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン） はRAR（レチノイン酸受容体retinoic acid receptor (RAR)レチノイン酸受容体（retinoic acid receptor (RAR)）retinoic acid receptor (RAR)（レチノイン酸受容体））を介する古典的レチノイド retinoid レチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド） だが、ベキサロテンbexarotene ベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン） はRXR（レチノイドX受容体retinoid X receptor (RXR)レチノイドX受容体（retinoid X receptor (RXR)）retinoid X receptor (RXR)（レチノイドX受容体））だけを選択的に活性化する。RXRはRAR・甲状腺ホルモン受容体thyroid hormone receptor, TR甲状腺ホルモン受容体（thyroid hormone receptor, TR）thyroid hormone receptor, TR（甲状腺ホルモン受容体）・PPARなど多くの核内受容体 nuclear receptor 核内受容体（nuclear receptor） nuclear receptor（核内受容体） とヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） を形成するため、ベキサロテンbexarotene ベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン） の作用は腫瘍細胞の分化誘導 differentiation induction 分化誘導（differentiation induction） differentiation induction（分化誘導） にとどまらず、脂質代謝lipid metabolism脂質代謝（lipid metabolism）lipid metabolism（脂質代謝）・甲状腺機能にも広く及ぶ。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bexarotene'>ベキサロテン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinoid X receptor (RXR)'>レチノイドX受容体</span>（RXR）に結合"] --> B["RXRが他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear receptor'>核内受容体</span>（RAR・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid hormone receptor, TR'>甲状腺ホルモン受容体</span>・PPARなど）と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterodimer'>ヘテロ二量体</span>を形成"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target gene'>標的遺伝子</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='promoter region'>プロモーター領域</span>に結合し転写を調整"]
    C --> D["CTCL腫瘍細胞で細胞増殖抑制・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation induction'>分化誘導</span>が起こる"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid metabolism'>脂質代謝</span>・甲状腺ホルモン経路の遺伝子発現も同時に変化"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertriglyceridemia'>高トリグリセリド血症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central hypothyroidism'>中枢性甲状腺機能低下症</span>が高頻度に生じる"]

💡 抗腫瘍効果antitumor effect 抗腫瘍効果（antitumor effect）antitumor effect（抗腫瘍効果） と代謝性副作用は「同じRXRヘテロ二量体形成 heterodimerizationヘテロ二量体形成（heterodimerization） heterodimerization（ヘテロ二量体形成）」という一つの機序から分岐して生じる。 RXRが腫瘍細胞ではCTCL細胞 L cell L細胞（L cell） L cell（L細胞） の増殖抑制・分化誘導differentiation induction 分化誘導（differentiation induction）differentiation induction（分化誘導） に働く一方、全身の脂肪組織・肝臓・視床下部-下垂体系hypothalamo-hypophyseal system 視床下部-下垂体系（hypothalamo-hypophyseal system）hypothalamo-hypophyseal system（視床下部-下垂体系） では脂質産生亢進や甲状腺刺激ホルモン thyroid-stimulating hormone (TSH) 甲状腺刺激ホルモン（thyroid-stimulating hormone (TSH)） thyroid-stimulating hormone (TSH)（甲状腺刺激ホルモン） 分泌抑制として現れる。つまり代謝性副作用は「効きすぎ」の裏返しではなく、RXRという受容体の生理的な多面性 pleiotropy 多面性（pleiotropy） pleiotropy（多面性） そのものに由来する。

適応

第2/3相試験では、難治性・持続性の早期病変 early stage disease 早期病変（early stage disease） early stage disease（早期病変） を対象に300mg/m2/日投与群で54%の奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） を示し、低用量群（20%）を上回った²。この用量が承認用量として採用された。

ベキサロテンbexarotene ベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン） で効果不十分・不耐の場合、CTCLの全身治療は別機序の薬剤へ移る。HDAC阻害薬HDAC inhibitor HDAC阻害薬（HDAC inhibitor）HDAC inhibitor（HDAC阻害薬） のボリノスタットvorinostatボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット）は「ベキサロテンbexarotene ベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン） を含む2種類以上の全身治療歴」がある例を主な対象とし、抗CCR4抗体anti-CCR4 antibody 抗CCR4抗体（anti-CCR4 antibody）anti-CCR4 antibody（抗CCR4抗体） のモガムリズマブmogamulizumabモガムリズマブ（mogamulizumab）mogamulizumab（モガムリズマブ）、CD30陽性例では抗体薬物複合体 antibody-drug conjugate, ADC 抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC） antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体） のブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotinブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン）が選択肢になる。ベキサロテンbexarotene ベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン） はこれらの新しい全身治療の比較試験で対照群（医師medical doctor 医師（medical doctor）medical doctor（医師） 選択治療）として用いられてきた薬でもある。

用法・用量

300mg/m2/日を食事とともに1日1回経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する¹。副作用の程度に応じて減量・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） を検討する。実際の用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） （催奇形性）：動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） で重篤な催奇形性が確認されており、妊娠中は禁忌。妊娠可能な女性では治療開始前・治療中の避妊が必須¹
• ゲムフィブロジルgemfibrozil ゲムフィブロジル（gemfibrozil）gemfibrozil（ゲムフィブロジル） との併用は推奨されない：ベキサロテン bexarotene ベキサロテン（bexarotene） bexarotene（ベキサロテン） の血中濃度が著明に上昇し、高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） のリスクが増大する（添付文書上は禁忌ではなく「推奨されない」という記載）¹
• ⚠️ 高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）：投与患者の多くに生じ、著増例では膵炎のリスクがある。開始前に脂質パネル lipid panel 脂質パネル（lipid panel） lipid panel（脂質パネル） を確認し、定期的にモニタリングする²
• 中枢性甲状腺機能低下症central hypothyroidism中枢性甲状腺機能低下症（central hypothyroidism）central hypothyroidism（中枢性甲状腺機能低下症）：視床下部-下垂体系 hypothalamo-hypophyseal system 視床下部-下垂体系（hypothalamo-hypophyseal system） hypothalamo-hypophyseal system（視床下部-下垂体系） への作用で生じるため、遊離T4・TSHで定期的に評価する
• 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・血球減少（白血球減少Leukopenia 白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少） など）にも注意し、肝機能検査・血算を定期的に確認する

副作用

まとめ

• 皮膚T細胞リンパ腫cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) 皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)）cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫） の皮膚病変に専用承認された、RXR（レチノイドX受容体retinoid X receptor (RXR)レチノイドX受容体（retinoid X receptor (RXR)）retinoid X receptor (RXR)（レチノイドX受容体））選択的なレチノイド retinoid レチノイド（retinoid） retinoid（レチノイド） （rexinoid）。
• RAR作動薬のトレチノイン tretinoinトレチノイン（tretinoin） tretinoin（トレチノイン）・イソトレチノインisotretinoin イソトレチノイン（isotretinoin）isotretinoin（イソトレチノイン） とは標的受容体が異なり、RXRを介するヘテロ二量体形成 heterodimerization ヘテロ二量体形成（heterodimerization） heterodimerization（ヘテロ二量体形成） の多面性 pleiotropy 多面性（pleiotropy） pleiotropy（多面性） が抗腫瘍効果 antitumor effect 抗腫瘍効果（antitumor effect） antitumor effect（抗腫瘍効果） と代謝性副作用の両方の根拠になる。
• 300mg/m2/日が承認用量で、既治療の皮膚病変を対象とした試験で低用量より高い奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） を示した。
• 高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）・中枢性甲状腺機能低下症central hypothyroidism 中枢性甲状腺機能低下症（central hypothyroidism）central hypothyroidism（中枢性甲状腺機能低下症） が高頻度で、投与前後の脂質パネル lipid panel脂質パネル（lipid panel） lipid panel（脂質パネル）・甲状腺機能のモニタリングが必須。
• 催奇形性の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） があり、妊娠可能な女性では避妊指導 contraception counseling 避妊指導（contraception counseling） contraception counseling（避妊指導） が必須。ゲムフィブロジルgemfibrozil ゲムフィブロジル（gemfibrozil）gemfibrozil（ゲムフィブロジル） との併用は推奨されない。