ボリノスタット

🧠 全体像：ボリノスタットvorinostatボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット）は、皮膚T細胞リンパ腫cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)皮膚T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)）cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)（皮膚T細胞リンパ腫）（CTCL）に承認された最初の経口ヒストン脱アセチル化酵素HDAC経口ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）HDAC（経口ヒストン脱アセチル化酵素）阻害薬である。DNAのメチル化やヒストンの化学修飾chemical modification化学修飾（chemical modification）chemical modification（化学修飾）といった「後天的な遺伝子発現の調整（エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス））」に介入する薬という点で、DNA配列そのものを傷害する殺細胞性抗腫瘍薬antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）や、特定のシグナル伝達分子signaling moleculeシグナル伝達分子（signaling molecule）signaling molecule（シグナル伝達分子）を狙う分子標的薬とは異なる作用点target作用点（target）target（作用点）を持つ。CTCLでは既に2種類以上の全身治療を受けた例に位置づけられる二次治療second-line therapy二次治療（second-line therapy）second-line therapy（二次治療）以降の経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）であり、MAVORIC試験ではより新しい抗体薬モガムリズマブmogamulizumabモガムリズマブ（mogamulizumab）mogamulizumab（モガムリズマブ）との直接比較で有効性の面で劣ることが示された——「古い薬＝使われない」ではなく、経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）できる利便性と、比較試験で示された効果の限界を天秤にかけて選ぶ薬という理解が実践的である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ CTCLの全身治療は「何を初めに使い、効かなければ何に切り替えるか」という順序の理解が重要。 ボリノスタットvorinostatボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット）の主要な臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）は、ベキサロテンbexaroteneベキサロテン（bexarotene）bexarotene（ベキサロテン）を含む2種類以上の全身治療歴がある患者を組み入れており、実地でも一次治療（レチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド）・光線療法phototherapy光線療法（phototherapy）phototherapy（光線療法）など）が奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）しなかった後の選択肢として位置づけられる¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vorinostat'>ボリノスタット</span>がHDAC1・2・3（クラスI）と<br>HDAC6（クラスII）の酵素活性を阻害"] --> B["ヒストンのリシン残基からアセチル基が除去されず蓄積"]
    B --> C["クロマチン構造が開いた状態（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='euchromatin'>ユークロマチン</span>）になる"]
    C --> D["がん抑制遺伝子を含む<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target gene'>標的遺伝子</span>の転写が促進される"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle arrest'>細胞周期停止</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='differentiation induction'>分化誘導</span>・アポトーシスが誘導される"]
    A --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-histone protein'>非ヒストンタンパク質</span>（HSP90など）のアセチル化も変化"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chaperone'>シャペロン</span>機能の変化を介した抗<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor effect'>腫瘍効果</span>にも寄与"]

💡 「DNA配列を変えずに遺伝子の発現パターンを変える」という発想がHDAC阻害薬の核心。 ヒストンの脱アセチル化deacetylation脱アセチル化（deacetylation）deacetylation（脱アセチル化）はクロマチンを凝縮させて転写を抑える方向に働くが、HDACを阻害するとこの抑制が外れ、細胞周期・アポトーシスに関わる遺伝子群の発現が変化する。腫瘍細胞ではこの変化が増殖抑制・アポトーシス誘導apoptosis inductionアポトーシス誘導（apoptosis induction）apoptosis induction（アポトーシス誘導）に傾く一方、正常組織にも広く作用するため血球減少・消化器症状といった非特異的な副作用につながりやすい。

適応

既治療MF/SS 74例を対象とした第2b相試験では、全体の奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）が29.7%だった¹。一方、後年のMAVORIC試験でモガムリズマブmogamulizumabモガムリズマブ（mogamulizumab）mogamulizumab（モガムリズマブ）と直接比較すると、無増悪生存期間progression-free survival, PFS無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間）の中央値はボリノスタットvorinostatボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット）群3.1か月・モガムリズマブmogamulizumabモガムリズマブ（mogamulizumab）mogamulizumab（モガムリズマブ）群7.7か月とボリノスタットvorinostatボリノスタット（vorinostat）vorinostat（ボリノスタット）が劣った³。CD30陽性例では抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体）のブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotinブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン）も同じ既治療例の選択肢に並ぶため、実地では病型・CD30発現・投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）（経口か点滴intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）か）で使い分ける。

用法・用量

400mgを食後に1日1回経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する。忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）不良時は300mg/日、さらに300mgを週5日投与へ段階的に減量する²。実際の用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 肺塞栓症・深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）：臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）で肺塞栓症が約5%に生じており、血栓塞栓症の既往・リスク因子がある患者では特に注意する¹
• ⚠️ 血球減少（血小板減少・貧血）：投与開始後2か月間は2週ごと、その後は月ごとに血算をモニタリングする
• QT延長：QT延長のリスク因子（女性、高齢、先天性QT延長症候群congenital long QT syndrome先天性QT延長症候群（congenital long QT syndrome）congenital long QT syndrome（先天性QT延長症候群）、心疾患、QT延長を来す併用薬）がある患者では慎重に投与する
• 高血糖：新規発症・増悪しうるため血糖のモニタリングを行う
• 脱水につながる消化器症状（下痢・悪心）が高頻度で、特に高齢者・脱水リスクのある患者では補液を含めた管理が必要

副作用

まとめ

• CTCLに承認された最初の経口HDAC阻害薬。HDAC1・2・3・6を阻害し、クロマチンを開いた状態にして腫瘍細胞の細胞周期停止cell cycle arrest細胞周期停止（cell cycle arrest）cell cycle arrest（細胞周期停止）・アポトーシスを誘導する。
• 2種類以上の全身治療歴がある皮膚病変が適応で、二次治療second-line therapy二次治療（second-line therapy）second-line therapy（二次治療）以降の経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）という位置づけ。
• MAVORIC試験でモガムリズマブmogamulizumabモガムリズマブ（mogamulizumab）mogamulizumab（モガムリズマブ）と直接比較され、無増悪生存期間progression-free survival, PFS無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間）で劣ることが示された。
• 肺塞栓症・血球減少・QT延長が臨床上の主な注意点で、血算の定期モニタリングが必須。
• 消化器症状（下痢・悪心・食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）・味覚障害taste disturbance味覚障害（taste disturbance）taste disturbance（味覚障害））が高頻度の副作用として現れる。