ボルテゾミブ

🧠 全体像：ボルテゾミブ bortezomib ボルテゾミブ（bortezomib） bortezomib（ボルテゾミブ） はプロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）という、B35の中でも独自の作用点 target 作用点（target） target（作用点） を持つ薬。細胞は不要になった蛋白質や誤って折り畳まれた蛋白質を26Sプロテアソームで常時分解しているが、これを止めると異常蛋白質が細胞内に蓄積して細胞死へ向かう。多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の腫瘍細胞は大量の免疫グロブリンを合成するため、もともと蛋白質の折り畳み負荷（小胞体ストレスendoplasmic reticulum (ER) stress小胞体ストレス（endoplasmic reticulum (ER) stress）endoplasmic reticulum (ER) stress（小胞体ストレス））が高く、プロテアソームという「ゴミ処理システム」を止められると正常細胞より先に破綻しやすい——これが選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） の根拠になる。第一世代のプロテアソーム阻害薬 Proteasome inhibitors プロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors） Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬） として多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） 治療を大きく変えた薬である一方、末梢神経障害という特徴的な副作用が用量・投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） の工夫を必要とし続けている。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の形質細胞のように分泌蛋白質の合成量が多い腫瘍ほどプロテアソーム阻害の影響を受けやすいという、腫瘍の生物学的特徴と薬の効きやすさが直結する好例。

機序

flowchart TD
    A["形質細胞が大量の免疫グロブリンを合成"] --> B["誤って折り畳まれた蛋白質が生じる<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endoplasmic reticulum (ER) stress'>小胞体ストレス</span>）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitination'>ユビキチン化</span>された不要蛋白質を<br>26Sプロテアソームが分解"]
    C --> D["蛋白質の恒常性が保たれ細胞は生存"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bortezomib'>ボルテゾミブ</span>が26Sプロテアソームの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='chymotrypsin-like activity'>キモトリプシン様活性</span>部位を可逆的に阻害"] --> F["異常蛋白質の分解が止まる"]
    F --> G["細胞内に異常蛋白質が蓄積"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endoplasmic reticulum stress response'>小胞体ストレス応答</span>が破綻"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
    E -.->|"NF-κB経路のIκB分解も阻害"| J["NF-κBを介した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>も抑制"]

💡 NF-κB経路の抑制も見逃せない副次的機序。 プロテアソームは抑制因子 repressor 抑制因子（repressor） repressor（抑制因子） IκBの分解も担っており、これが止まるとNF-κBが核へ移行できず、腫瘍細胞の生存シグナル survival signal生存シグナル（survival signal） survival signal（生存シグナル）・骨髄微小環境bone marrow microenvironment 骨髄微小環境（bone marrow microenvironment）bone marrow microenvironment（骨髄微小環境） との相互作用（骨破壊bone destruction 骨破壊（bone destruction）bone destruction（骨破壊） シグナルを含む）も抑えられる。

薬物動態

適応

日米の効能・適応は各国の添付文書による¹²。

用法・用量

1回量は日米とも1.3 mg/m2で、連続する投与の間は最低72時間空ける。日本の用法は次のとおり¹。

減量は1.3→1.0→0.7 mg/m2の段階で行う。末梢神経障害は重症度で対応が決まっている¹。

• 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）：米国では中等度（総ビリルビンtotal bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin）total bilirubin（総ビリルビン） が基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の1.5〜3倍）・重度（3倍超）の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） で、初回サイクルを0.7 mg/m2で始め、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） に応じて1.0 mg/m2への増量か0.5 mg/m2への減量を検討する²。日本の添付文書は減量の基準を示さず、クリアランスが下がり副作用が強く出るおそれがあるとする¹。
• 腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）：米国では開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） の調整は不要で、透析患者dialysis patient 透析患者（dialysis patient）dialysis patient（透析患者） には透析の後に投与する²。
• 実際のスケジュールは併用するレジメンで決まるため、レジメンのプロトコルと添付文書で確認する。

禁忌・注意

日米の記載は各国の添付文書による¹²。

• ⚠️ 投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） の取り違え：静注・皮下以外の経路で投与しない。皮下用と静注用で溶解後の濃度が違う（静注1 mg/mL、皮下2.5 mg/mL）ので、液量の計算に注意する²
• ⚠️ 末梢神経障害：主に感覚性 sensory 感覚性（sensory） sensory（感覚性） だが、運動障害が混じる例や重症例もある。前述の表に従って減量・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） する。既に末梢神経障害がある、またはその危険が高い患者では皮下投与 subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与） で始めることを考える
• ⚠️ 帯状疱疹（水痘帯状疱疹ウイルスvaricella-zoster virus (VZV)水痘帯状疱疹ウイルス（varicella-zoster virus (VZV)）varicella-zoster virus (VZV)（水痘帯状疱疹ウイルス））の再活性化：米国の添付文書は抗ウイルス薬の予防投与を考慮するよう勧める。骨髄腫の無作為化試験で帯状疱疹は本剤群6〜11%・対照群3〜4%で、未治療骨髄腫の試験では予防投与ありで3%、なしで17%だった²
• ⚠️ B型肝炎ウイルスの再活性化：日本では投与前に肝炎ウイルス感染の有無を確かめ、キャリアや既往感染 past infection 既往感染（past infection） past infection（既往感染） 者では肝機能と肝炎ウイルスマーカーを監視する¹
• 血小板減少：毎回の投与前に血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） を確認する。周期的に下がり、各サイクルの最後の投与の後が最低で、次のサイクルまでに回復することが多い
• 低血圧（起立性を含む）：自律神経障害 autonomic dysfunction (neuropathy) 自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)） autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害） が関わる可能性がある。失神の既往、降圧薬antihypertensives 降圧薬（antihypertensives）antihypertensives（降圧薬） の内服、脱水で起こりやすい
• 妊娠・授乳：米国では胎児に害を及ぼしうるとして、女性は投与終了後7か月、女性パートナーのいる男性は4か月の避妊を求め、授乳は投与終了後2か月まで避ける²。日本では妊婦には原則として投与せず、授乳は有益性を考えて継続か中止かを決める¹
• 腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） は禁忌でも減量の対象でもない（前述）

副作用

日本の電子添文が挙げる重大な副作用と、その主な頻度は次のとおり¹。

米国の添付文書はこのほか血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）（死亡例を含む）を「警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・使用上の注意」の項に挙げる（枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） ではない）²。悪心・下痢・便秘・嘔吐も多く、制吐薬antiemetics制吐薬（antiemetics）antiemetics（制吐薬）・止痢薬antidiarrheal agent 止痢薬（antidiarrheal agent）antidiarrheal agent（止痢薬） や補液が要ることがある。

まとめ

• 26Sプロテアソームを阻害し、異常蛋白質の蓄積によるアポトーシスを誘導する第一世代のプロテアソーム阻害薬 Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors） Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）。
• 分泌蛋白質の合成量が多い多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の形質細胞で特に効きやすい（小胞体ストレスendoplasmic reticulum (ER) stress 小胞体ストレス（endoplasmic reticulum (ER) stress）endoplasmic reticulum (ER) stress（小胞体ストレス） の負荷が高いため）。
• 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） 治療の中心的薬剤の一つ。マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphoma マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫） （未治療例を含む）にも日米で使い、日本では原発性マクログロブリン血症 macroglobulinemiaマクログロブリン血症（macroglobulinemia） macroglobulinemia（マクログロブリン血症）・リンパ形質細胞lymphoplasmacytic cell リンパ形質細胞（lymphoplasmacytic cell）lymphoplasmacytic cell（リンパ形質細胞） リンパ腫・全身性ALアミロイドーシス AL amyloidosis ALアミロイドーシス（AL amyloidosis） AL amyloidosis（ALアミロイドーシス） も効能に入る。
• 1.3 mg/m2を最低72時間空けて投与し、1.3→1.0→0.7 mg/m2の段階で減量する。中等度以上の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） では米国で開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） を下げるが、腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） では下げない。
• 末梢神経障害が用量規定毒性 dose-limiting toxicity (DLT)用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)） dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性）。皮下投与subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与） は静注と奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） が同等で、末梢神経障害が少ない。
• 禁忌は日米ともボルテゾミブ bortezomibボルテゾミブ（bortezomib） bortezomib（ボルテゾミブ）・ホウ素・マンニトールmannitol マンニトール（mannitol）mannitol（マンニトール） への過敏症。米国は髄腔内投与intrathecal administration髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与）も禁忌とし、日本は肺障害（間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎））を警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） に掲げる。
• 帯状疱疹・B型肝炎ウイルスの再活性化と血小板減少に注意し、抗ウイルス薬の予防投与や毎回の血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） 確認を行う。
• NF-κB経路の抑制という副次的機序も骨髄腫の生存シグナル survival signal 生存シグナル（survival signal） survival signal（生存シグナル） 抑制に寄与する。