Drug Atlas · B35 Targeted cancer therapy / 分子標的薬 · 必修
ボルテゾミブ
bortezomib
- 分類
- Targeted cancer therapy / 分子標的薬
- 商品名（日本）
- ベルケイド
- 商品名（EU）
- Velcade
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B35: Drugs used in cancer treatment V (Small molecule signal transduction inhibitors. Retinoids)
- 副作用
- 神経障害性疼痛
- 影響検査値
- 血小板減少
- 対象疾患
- POEMS症候群Waldenströmマクログロブリン血症アミロイドーシスマントル細胞リンパ腫リンパ形質細胞性リンパ腫壊死性黄色肉芽腫軽鎖沈着症骨髄腫腎多発性骨髄腫
- 原因となる疾患
- Sweet症候群小径線維ニューロパチー水痘・帯状疱疹
🧠 全体像：ボルテゾミブ bortezomib ボルテゾミブ（bortezomib） bortezomib（ボルテゾミブ） はプロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）という、B35の中でも独自の作用点 target 作用点（target） target（作用点） を持つ薬。細胞は不要になった蛋白質や誤って折り畳まれた蛋白質を26Sプロテアソームで常時分解しているが、これを止めると異常蛋白質が細胞内に蓄積して細胞死へ向かう。多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の腫瘍細胞は大量の免疫グロブリンを合成するため、もともと蛋白質の折り畳み負荷（小胞体ストレスendoplasmic reticulum (ER) stress小胞体ストレス（endoplasmic reticulum (ER) stress）endoplasmic reticulum (ER) stress（小胞体ストレス））が高く、プロテアソームという「ゴミ処理システム」を止められると正常細胞より先に破綻しやすい——これが選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） の根拠になる。第一世代のプロテアソーム阻害薬 Proteasome inhibitors プロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors） Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬） として多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） 治療を大きく変えた薬である一方、末梢神経障害という特徴的な副作用が用量・投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） の工夫を必要とし続けている。
薬効群の中での位置づけ
| 標的 | 代表薬 | 狙う対象 |
|---|---|---|
| DNADNA（deoxyribonucleic acid）修復・アポトーシス制御 | オラパリブolaparibオラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ）、ベネトクラクスvenetoclaxベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス） | ゲノムの完全性 completeness完全性（completeness） completeness（完全性）・細胞死のスイッチ |
| 蛋白分解proteolysis 蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解） （プロテアソーム） | ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ） | 細胞内の「ゴミ処理システム」そのものを止め、異常蛋白の蓄積で細胞死を誘導 |
| 分化誘導differentiation induction分化誘導（differentiation induction）differentiation induction（分化誘導） | トレチノインtretinoinトレチノイン（tretinoin）tretinoin（トレチノイン） | 未分化な腫瘍細胞を強制的に分化させる |
⭐ 分泌蛋白質の合成量が多い腫瘍（多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の形質細胞、マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫））ほどプロテアソーム阻害の影響を受けやすいという、腫瘍の生物学的特徴と薬の効きやすさが直結する好例。
機序
flowchart TD
A["形質細胞が大量の免疫グロブリンを合成"] --> B["誤って折り畳まれた蛋白質が生じる<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endoplasmic reticulum (ER) stress'>小胞体ストレス</span>）"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitination'>ユビキチン化</span>された不要蛋白質を<br>26Sプロテアソームが分解"]
C --> D["蛋白質の恒常性が保たれ細胞は生存"]
E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bortezomib'>ボルテゾミブ</span>が26Sプロテアソームの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='chymotrypsin-like activity'>キモトリプシン様活性</span>部位を可逆的に阻害"] --> F["異常蛋白質の分解が止まる"]
F --> G["細胞内に異常蛋白質が蓄積"]
G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unfolded protein response (UPR)'>小胞体ストレス応答</span>が破綻"]
H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
E -.->|"NF-κB経路のIκB分解も阻害"| J["NF-κBを介した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>も抑制"]💡 NF-κB経路の抑制も見逃せない副次的機序。 プロテアソームは抑制因子 repressor 抑制因子（repressor） repressor（抑制因子） IκBの分解も担っており、これが止まるとNF-κBが核へ移行できず、腫瘍細胞の生存シグナル survival signal生存シグナル（survival signal） survival signal（生存シグナル）・骨髄微小環境bone marrow microenvironment 骨髄微小環境（bone marrow microenvironment）bone marrow microenvironment（骨髄微小環境） との相互作用（骨破壊bone erosion 骨破壊（bone erosion）bone erosion（骨破壊） シグナルを含む）も抑えられる。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | 静注または皮下注射。皮下注射は静注に比べ末梢神経障害の頻度が低いことが示され、現在は皮下投与 subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与） が優先される |
| 代謝 | 主にCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）・CYP2C19 |
| 半減期 | 反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） で約9〜15時間 |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 血液 | 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）：初発・再発いずれでも、他剤（レナリドミドlenalidomideレナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド）、デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） など）との多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） の中心的な構成薬剤 |
| 血液 | マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphoma マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫） （再発・難治例relapsed or refractory disease再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例）） |
| 血液 | ALアミロイドーシスAL amyloidosis ALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス） ：ダラツムマブdaratumumabダラツムマブ（daratumumab）daratumumab（ダラツムマブ）・シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） との併用 |
| 腎（MGRSMGRS, monoclonal gammopathy of renal significance） | 軽鎖沈着症light chain deposition disease軽鎖沈着症（light chain deposition disease）light chain deposition disease（軽鎖沈着症）など腎障害を伴う単クローン性免疫グロブリン血症 monoclonal gammopathy 単クローン性免疫グロブリン血症（monoclonal gammopathy） monoclonal gammopathy（単クローン性免疫グロブリン血症） （MGRS）：骨髄腫の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を満たさなくても、腎を守るためにクローンを標的に治療する。腎機能低下例でも減量を要しない点がこの領域で重宝される |
用法・用量
多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） ：週2回（3週投与1週休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） など）または週1回のスケジュールで皮下注射または静注する。他剤併用レジメンに組み込まれることが基本。末梢神経障害・血小板減少の程度に応じて減量・休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） の延長を行う。実際の用量・スケジュールはレジメン・施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- ⚠️ 末梢神経障害：用量依存性 Dose-related用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性）・蓄積性metabolic蓄積性（metabolic）metabolic（蓄積性）。しびれnumbnessしびれ（numbness）numbness（しびれ）・疼痛などの症状が出たら速やかに減量・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） する。皮下投与subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与） への変更でリスクを下げられる
- ⚠️ 帯状疱疹（水痘帯状疱疹ウイルスvaricella-zoster virus (VZV)水痘帯状疱疹ウイルス（varicella-zoster virus (VZV)）varicella-zoster virus (VZV)（水痘帯状疱疹ウイルス））の再活性化：投与中は抗ウイルス薬の予防投与を検討する
- 血小板減少：投与サイクルごとに血算を確認する
- 起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）：自律神経障害 autonomic dysfunction (neuropathy) 自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)） autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害） を伴うことがある
- 腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） のある患者では慎重投与（ただし腎機能低下自体は禁忌ではない）
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 神経障害性疼痛neuropathic pain神経障害性疼痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害性疼痛）（末梢神経障害）、悪心・嘔吐、疲労、便秘 |
| 注意 | 血小板減少、帯状疱疹の再活性化、起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） |
| 重篤・まれ | 重度の末梢神経障害（不可逆例あり）、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）、心毒性、可逆性後白質脳症症候群posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) 可逆性後白質脳症症候群（posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)）posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)（可逆性後白質脳症症候群） （PRES） |
まとめ
- 26Sプロテアソームを阻害し、異常蛋白質の蓄積によるアポトーシスを誘導する第一世代のプロテアソーム阻害薬 Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors） Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）。
- 分泌蛋白質の合成量が多い多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の形質細胞で特に効きやすい（小胞体ストレスendoplasmic reticulum (ER) stress 小胞体ストレス（endoplasmic reticulum (ER) stress）endoplasmic reticulum (ER) stress（小胞体ストレス） の負荷が高いため）。
- 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） 治療の中心的薬剤の一つ。マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）・ALアミロイドーシスAL amyloidosis ALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス） にも使う。
- 末梢神経障害が用量規定毒性 dose-limiting toxicity (DLT)用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)） dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性）。皮下投与subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与） への変更でリスクを下げられる。
- 帯状疱疹再活性化・血小板減少にも注意し、予防投与や血算モニタリングを行う。
- NF-κB経路の抑制という副次的機序も骨髄腫の生存シグナル survival signal 生存シグナル（survival signal） survival signal（生存シグナル） 抑制に寄与する。