骨髄腫腎

🧠 全体像：骨髄腫腎 myeloma cast nephropathy 骨髄腫腎（myeloma cast nephropathy） myeloma cast nephropathy（骨髄腫腎） （軽鎖円柱腎症light-chain cast nephropathy軽鎖円柱腎症（light-chain cast nephropathy）light-chain cast nephropathy（軽鎖円柱腎症））は、単クローン性の遊離軽鎖 free light chain (FLC) 遊離軽鎖（free light chain (FLC)） free light chain (FLC)（遊離軽鎖） が遠位ネフロンdistal nephron 遠位ネフロン（distal nephron）distal nephron（遠位ネフロン） の管腔内 intraluminal 管腔内（intraluminal） intraluminal（管腔内） でTamm-Horsfall蛋白 Tamm-Horsfall protein Tamm-Horsfall蛋白（Tamm-Horsfall protein） Tamm-Horsfall protein（Tamm-Horsfall蛋白） と結合して鋳型（円柱）を作り、尿細管を物理的に塞ぐ病態である。ここが最大の分かれ目で、軽鎖沈着症light chain deposition disease軽鎖沈着症（light chain deposition disease）light chain deposition disease（軽鎖沈着症）とALアミロイドーシスAL amyloidosisALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス）が基底膜やメサンギウム mesangium メサンギウム（mesangium） mesangium（メサンギウム） への「沈着」で緩徐に進むのに対し、骨髄腫腎myeloma cast nephropathy 骨髄腫腎（myeloma cast nephropathy）myeloma cast nephropathy（骨髄腫腎） は尿細管内の「閉塞」で急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） として現れる。学習の幹は「多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）の患者が数日〜数週で腎機能を落とし、尿試験紙urine dipstick 尿試験紙（urine dipstick）urine dipstick（尿試験紙） のアルブミンは陰性なのに24時間尿蛋白が多い」で疑い、軽鎖を止める治療を急ぐことである。

沈着症ではなく閉塞である

flowchart TD
    A["形質細胞クローンが<br>単クローン性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free light chain (FLC)'>遊離軽鎖</span>を大量産生"] --> B["糸球体で自由に濾過される"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cubilin'>キュビリン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megalin'>メガリン</span>を介して再吸収"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidoreduction (redox)'>酸化還元</span>経路の活性化<br>IL-6・IL-8・CCL2・TGF-β1の産生"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct toxicity'>直接毒性</span>"]
    B --> F["再吸収能を超えた分が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='distal nephron'>遠位ネフロン</span>へ到達"]
    F --> G["軽鎖のCDR3ドメインが<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Tamm-Horsfall protein'>Tamm-Horsfall蛋白</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uromodulin'>ウロモジュリン</span>）に結合"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='loop of Henle'>Henleループ</span>先端より遠位で円柱を形成"]
    H --> I["尿細管の閉塞と間質の炎症"]
    E --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute kidney injury, AKI'>急性腎障害</span>"]
    I --> J

ラットrat ラット（rat）rat（ラット） 腎単位 nephron 腎単位（nephron） nephron（腎単位） への直接注入実験では、円柱腎症cast nephropathy 円柱腎症（cast nephropathy）cast nephropathy（円柱腎症） 患者由来の遊離軽鎖 free light chain (FLC) 遊離軽鎖（free light chain (FLC)） free light chain (FLC)（遊離軽鎖） が用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） に管腔内intraluminal 管腔内（intraluminal）intraluminal（管腔内） 閉塞を起こし、円柱はHenleループ loop of Henle Henleループ（loop of Henle） loop of Henle（Henleループ） 先端より手前には現れなかった¹。これが「遠位ネフロンdistal nephron 遠位ネフロン（distal nephron）distal nephron（遠位ネフロン） の病変」と言われる根拠である。

💡 軽鎖ならどれでも円柱を作るわけではない。 Tamm-Horsfall蛋白Tamm-Horsfall protein Tamm-Horsfall蛋白（Tamm-Horsfall protein）Tamm-Horsfall protein（Tamm-Horsfall蛋白） への結合親和性 binding affinity 結合親和性（binding affinity） binding affinity（結合親和性） は軽鎖可変部のCDR3ドメインのアミノ酸組成に依存する¹。同じ量の軽鎖でも腎障害を起こす患者と起こさない患者がいる理由がここにある。

⚠️ フロセミドfurosemide フロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド） は円柱形成を促進する。 同じ実験でフロセミド furosemide フロセミド（furosemide） furosemide（フロセミド） の存在が閉塞を加速した¹。「乏尿だからループ利尿薬 loop diureticsループ利尿薬（loop diuretics） loop diuretics（ループ利尿薬）」という反射は本症では逆方向に働きうる。脱水・高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）・腎毒性薬nephrotoxic drug腎毒性薬（nephrotoxic drug）nephrotoxic drug（腎毒性薬）・感染も同じく是正すべき増悪因子である。

臨床像と検査

⭐ 尿アルブミンは低いのに、遊離軽鎖free light chain (FLC) 遊離軽鎖（free light chain (FLC)）free light chain (FLC)（遊離軽鎖） と総蛋白が多い——これが本症の指紋 fingerprints 指紋（fingerprints） fingerprints（指紋） である。尿細管間質病変tubulointerstitial lesion 尿細管間質病変（tubulointerstitial lesion）tubulointerstitial lesion（尿細管間質病変） は尿アルブミン低値＋遊離軽鎖 free light chain (FLC) 遊離軽鎖（free light chain (FLC)） free light chain (FLC)（遊離軽鎖） 高値のときに疑わしく、ALアミロイドーシスAL amyloidosisALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス）・軽鎖沈着症light chain deposition disease 軽鎖沈着症（light chain deposition disease）light chain deposition disease（軽鎖沈着症） では逆に尿アルブミンが高い¹。だからこそ国際骨髄腫作業部会は24時間蓄尿24-hour urine collection 24時間蓄尿（24-hour urine collection）24-hour urine collection（24時間蓄尿） 検体の尿蛋白電気泳動 urine protein electrophoresis尿蛋白電気泳動（urine protein electrophoresis） urine protein electrophoresis（尿蛋白電気泳動）を推奨しており、試験紙のアルブミン反応だけでは見逃す²。

• 遊離軽鎖free light chain (FLC) 遊離軽鎖（free light chain (FLC)）free light chain (FLC)（遊離軽鎖） の尿排泄が1日2 gに達すると急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） のリスクが高まる。ただし高濃度でも腎機能を保つ患者がいる¹。
• 腎生検を受けた多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） 190例では、アルブミン尿albuminuria アルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿） の割合が円柱腎症 cast nephropathy 円柱腎症（cast nephropathy） cast nephropathy（円柱腎症） で最も低く、アミロイドーシスamyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス） で最も高かった。尿中パラプロテイン paraprotein パラプロテイン（paraprotein） paraprotein（パラプロテイン） 量と骨髄形質細胞 bone marrow plasma cells 骨髄形質細胞（bone marrow plasma cells） bone marrow plasma cells（骨髄形質細胞） 比率は円柱腎症 cast nephropathy 円柱腎症（cast nephropathy） cast nephropathy（円柱腎症） で最も高かった³。
• 国際骨髄腫作業部会は、診断時と病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） 評価時の全例に血清クレアチニン・推算糸球体濾過量estimated glomerular filtration rate, eGFR推算糸球体濾過量（estimated glomerular filtration rate, eGFR）estimated glomerular filtration rate, eGFR（推算糸球体濾過量）・電解質、可能なら血清遊離軽鎖serum free light chain血清遊離軽鎖（serum free light chain）serum free light chain（血清遊離軽鎖）、および24時間蓄尿24-hour urine collection 24時間蓄尿（24-hour urine collection）24-hour urine collection（24時間蓄尿） 検体の尿蛋白電気泳動 urine protein electrophoresis尿蛋白電気泳動（urine protein electrophoresis） urine protein electrophoresis（尿蛋白電気泳動）を推奨している（グレードA）。推算糸球体濾過量estimated glomerular filtration rate, eGFR 推算糸球体濾過量（estimated glomerular filtration rate, eGFR）estimated glomerular filtration rate, eGFR（推算糸球体濾過量） はCKDCKD（chronic kidney disease）-EPI式を優先する（グレードA）²。

⭐ 3者の線引き

⚠️ 骨髄腫腎myeloma cast nephropathy 骨髄腫腎（myeloma cast nephropathy）myeloma cast nephropathy（骨髄腫腎） と軽鎖沈着症 light chain deposition disease 軽鎖沈着症（light chain deposition disease） light chain deposition disease（軽鎖沈着症） は別の疾患である。 どちらも単クローン性軽鎖が原因だが、軽鎖の行き先も、腎の壊れ方も、臨床経過も違う。

💡 見分けの入り口は「急か緩か」と「アルブミンか否か」である。 ALアミロイドーシスAL amyloidosis ALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス） と軽鎖沈着症 light chain deposition disease 軽鎖沈着症（light chain deposition disease） light chain deposition disease（軽鎖沈着症） は急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） よりも緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） の腎不全を示し、高度のアルブミン尿 albuminuria アルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿） を伴うことが多い¹。⚠️ 確定は腎生検で、光学顕微鏡light microscopy, LM光学顕微鏡（light microscopy, LM）light microscopy, LM（光学顕微鏡）・免疫染色・電子顕微鏡electron microscopy, EM 電子顕微鏡（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電子顕微鏡） を組み合わせる。

急性尿細管壊死acute tubular necrosis, ATN急性尿細管壊死（acute tubular necrosis, ATN）acute tubular necrosis, ATN（急性尿細管壊死）との鑑別も必要で、同じ190例では急性尿細管壊死 acute tubular necrosis, ATN 急性尿細管壊死（acute tubular necrosis, ATN） acute tubular necrosis, ATN（急性尿細管壊死） が9%を占めるパラプロテインparaprotein パラプロテイン（paraprotein）paraprotein（パラプロテイン） 非関連病変であった³。「骨髄腫の患者の急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） ＝骨髄腫腎 myeloma cast nephropathy骨髄腫腎（myeloma cast nephropathy） myeloma cast nephropathy（骨髄腫腎）」と決めつけない。

治療

⭐ 軽鎖の産生を止めることが治療そのものである。 透析も輸液も、軽鎖を止めるまでの時間を稼ぐ手段にすぎない。

腎障害があっても使える薬は多い。サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） は用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） を要さず、レナリドミドlenalidomide レナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド） は軽度〜中等度の腎障害で有効かつ安全（重度・透析例では血液毒性 hematologic toxicity 血液毒性（hematologic toxicity） hematologic toxicity（血液毒性） を厳重に監視して減量）、カルフィルゾミブcarfilzomib カルフィルゾミブ（carfilzomib）carfilzomib（カルフィルゾミブ） はクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 15 mL/分超、イキサゾミブixazomib イキサゾミブ（ixazomib）ixazomib（イキサゾミブ） 併用療法は30 mL/分超で安全に投与できる。メルファランmelphalan メルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン） 100〜140 mg/m²による自家造血幹細胞移植 autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) 自家造血幹細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)） autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)（自家造血幹細胞移植） も腎障害例で実施可能である²。

high-cutoff透析をどう読むか

⚠️ 「軽鎖を機械で抜けば腎が戻る」は、無作為化試験では主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） を達成していない。 生検で確認した円柱腎症 cast nephropathy 円柱腎症（cast nephropathy） cast nephropathy（円柱腎症） かつ透析適応のある94例を、ボルテゾミブbortezomib ボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ） ＋デキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） のもとでhigh-cutoff透析と従来透析に割りつけたMYRE試験では、主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） である3か月時の透析離脱 dialysis independence 透析離脱（dialysis independence） dialysis independence（透析離脱） 率が41.3%対33.3%で有意差がなかった（P=.42）⁴。

⭐ ただし副次評価項目 secondary endpoint 副次評価項目（secondary endpoint） secondary endpoint（副次評価項目） では差がついた。 6か月時56.5%対35.4%（P=.04）、12か月時60.9%対37.5%（P=.02）であり、著者らは検出力不足の可能性を認めている⁴。国際骨髄腫作業部会がhigh-cutoff透析を「考慮しうる（グレードB）」という弱い推奨にとどめているのは、この状況を反映している²。

予後

腎生検を受けた190例では、生検からの腎生存期間 renal survival 腎生存期間（renal survival） renal survival（腎生存期間） 中央値が円柱腎症 cast nephropathy 円柱腎症（cast nephropathy） cast nephropathy（円柱腎症） 20か月・アミロイドーシスamyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス） 30か月・単クローン性免疫グロブリン沈着症monoclonal immunoglobulin deposition disease 単クローン性免疫グロブリン沈着症（monoclonal immunoglobulin deposition disease）monoclonal immunoglobulin deposition disease（単クローン性免疫グロブリン沈着症） 51か月、骨髄腫診断からの生存期間中央値が44か月・58か月・62か月であった。⚠️ いずれも統計学的有意差 statistical significance 統計学的有意差（statistical significance） statistical significance（統計学的有意差） には達していない（それぞれ P=0.2、P=0.4）ので、「円柱腎症cast nephropathy 円柱腎症（cast nephropathy）cast nephropathy（円柱腎症） が最も予後が悪い」と断定しない³。

まとめ

• 骨髄腫腎myeloma cast nephropathy 骨髄腫腎（myeloma cast nephropathy）myeloma cast nephropathy（骨髄腫腎） は、遊離軽鎖free light chain (FLC) 遊離軽鎖（free light chain (FLC)）free light chain (FLC)（遊離軽鎖） のCDR3ドメインがTamm-Horsfall蛋白 Tamm-Horsfall protein Tamm-Horsfall蛋白（Tamm-Horsfall protein） Tamm-Horsfall protein（Tamm-Horsfall蛋白） と結合して遠位ネフロンdistal nephron 遠位ネフロン（distal nephron）distal nephron（遠位ネフロン） で円柱を作り尿細管を塞ぐ病態である。近位尿細管proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管） への直接毒性 direct toxicity 直接毒性（direct toxicity） direct toxicity（直接毒性） も加わる。
• 軽鎖沈着症light chain deposition disease軽鎖沈着症（light chain deposition disease）light chain deposition disease（軽鎖沈着症）・ALアミロイドーシスAL amyloidosis ALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス） とは別疾患。あちらは基底膜・組織への「沈着」で緩徐進行かつアルブミン尿 albuminuriaアルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿）、こちらは尿細管内の「閉塞」で急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） かつ非アルブミン性蛋白尿である。
• 尿試験紙urine dipstick 尿試験紙（urine dipstick）urine dipstick（尿試験紙） のアルブミンが陰性でも否定できない。24時間蓄尿24-hour urine collection 24時間蓄尿（24-hour urine collection）24-hour urine collection（24時間蓄尿） の蛋白電気泳動 protein electrophoresis 蛋白電気泳動（protein electrophoresis） protein electrophoresis（蛋白電気泳動） と血清遊離軽鎖 serum free light chain 血清遊離軽鎖（serum free light chain） serum free light chain（血清遊離軽鎖） を測る。
• 脱水・高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）・腎毒性薬nephrotoxic drug腎毒性薬（nephrotoxic drug）nephrotoxic drug（腎毒性薬）・感染、そしてフロセミドfurosemideフロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド）が円柱形成を促す。
• 治療の核はボルテゾミブ bortezomib ボルテゾミブ（bortezomib） bortezomib（ボルテゾミブ） 基盤の抗骨髄腫治療（グレードA）と大量デキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） （グレードB）、多量輸液（グレードB）。
• high-cutoff透析はMYRE試験で3か月時の透析離脱 dialysis independence 透析離脱（dialysis independence） dialysis independence（透析離脱） に有意差をつけられなかった。6か月・12か月では差がついたが副次評価項目 secondary endpoint 副次評価項目（secondary endpoint） secondary endpoint（副次評価項目） である。