M蛋白

🧠 全体像：M蛋白（Mコンポーネント）は「基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）より高いか低いか」で読む検査値Labs検査値（Labs）Labs（検査値）ではない。単一クローンの形質細胞が同じ免疫グロブリンを大量生産しているという状態そのものを映す所見で、臨床的な軸は濃度の高低ではなく「検出されたか」「どの検査で見つかったか」「型は何か」「増えているか減っているか」である。多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）の診断・モニタリングだけでなく、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)）monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)（意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症）（MGUS）のように無害な状態から、ALアミロイドーシスAL amyloidosisALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス）のように微量でも致死的な臓器障害を来す病態まで、同じ所見が正反対の重みを持ちうる。この振れ幅を読み解く鍵は、血清蛋白電気泳動serum protein electrophoresis血清蛋白電気泳動（serum protein electrophoresis）serum protein electrophoresis（血清蛋白電気泳動）・免疫固定法immunofixation免疫固定法（immunofixation）immunofixation（免疫固定法）・遊離軽鎖free light chain (FLC)遊離軽鎖（free light chain (FLC)）free light chain (FLC)（遊離軽鎖）・尿検査という役割の違う4つの検査をどう使い分けるかにある。

何を測っているか

M蛋白とは、単一クローンの形質細胞が産生する構造の均一な免疫グロブリン、またはその一部（重鎖heavy chain重鎖（heavy chain）heavy chain（重鎖）のみ・軽鎖のみ）を指す総称であり、特定の分子量・特定の物質を狙って測る検査項目ではない。血清蛋白電気泳動serum protein electrophoresis血清蛋白電気泳動（serum protein electrophoresis）serum protein electrophoresis（血清蛋白電気泳動）・免疫固定法immunofixation免疫固定法（immunofixation）immunofixation（免疫固定法）・血清遊離軽鎖serum free light chain血清遊離軽鎖（serum free light chain）serum free light chain（血清遊離軽鎖）・尿検査のいずれかで「単クローン性の蛋白が存在するか」を検出して初めて意味を持つ。

💡 まず対比すべきは多クローン性高γグロブリン血症polyclonal hypergammaglobulinemia多クローン性高γグロブリン血症（polyclonal hypergammaglobulinemia）polyclonal hypergammaglobulinemia（多クローン性高γグロブリン血症）である。慢性炎症、肝硬変、HIV感染、自己免疫疾患などでは無数のB細胞クローンがそれぞれ異なる抗体を分泌するため、蛋白電気泳動のγ分画は底辺の広いなだらかな山になる。M蛋白は単一クローンだけが同じ分子を大量に作るため、狭く尖った1本のスパイクspikeスパイク（spike）spike（スパイク）として現れる。「山の形」そのものが、免疫応答が多様化しているか単一クローンに支配されているかを映す。

測定法と何が違うか

M蛋白の評価は1つの検査では完結せず、役割の異なる複数の検査を目的別に使い分ける。

⚠️ SPEP単独では軽鎖型骨髄腫light-chain myeloma軽鎖型骨髄腫（light-chain myeloma）light-chain myeloma（軽鎖型骨髄腫）を見逃す。 軽鎖のみを産生する腫瘍は重鎖heavy chain重鎖（heavy chain）heavy chain（重鎖）を欠くため大きな単一ピークを作りにくく、SPEPでは軽度の低γグロブリン血症程度にしか見えないことがある。血清FLC比とIFEを併用して初めて拾える。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoclonal gammopathy'>単クローン性ガンマグロブリン血症</span>を疑う"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum protein electrophoresis'>血清蛋白電気泳動</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunofixation'>免疫固定法</span>"]
    B --> C{"M蛋白を検出？"}
    C -->|"検出"| D["型（IgG/IgA/IgM、κ/λ）と量を確認"]
    C -->|"検出されず<br>かつ疑いが強い"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum free light chain ratio'>血清遊離軽鎖比</span>を追加"]
    E --> F{"比が異常？"}
    F -->|"はい"| G["軽鎖型・非分泌型を疑う"]
    F -->|"いいえ"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoclonal protein'>単クローン性蛋白</span>の可能性は低い"]
    D --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AL amyloidosis'>ALアミロイドーシス</span>を疑うなら<br>尿蛋白電気泳動・IFEを追加"]

血清の3検査（SPEP・IFE・FLC）を組み合わせれば高感度のスクリーニングになり、ALアミロイドーシスAL amyloidosisALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス）の評価を除けば診断目的の24時間蓄尿24-hour urine collection24時間蓄尿（24-hour urine collection）24-hour urine collection（24時間蓄尿）検査は必須ではなくなる¹。

基準値と単位

M蛋白量はSPEPの濃度測定でg/dL（またはg/L）単位に定量する。血清遊離軽鎖比serum free light chain ratio血清遊離軽鎖比（serum free light chain ratio）serum free light chain ratio（血清遊離軽鎖比）（κ/λ）の基準範囲reference range基準範囲（reference range）reference range（基準範囲）はおおむね0.26〜1.65で、これより低ければλ優位、高ければκ優位のクローンを疑う。極端な比（0.05未満または10超）ほど単クローン性を強く示唆する。

⚠️ 腎機能低下例ではこの基準をそのまま使えない。 糸球体濾過glomerular filtration糸球体濾過（glomerular filtration）glomerular filtration（糸球体濾過）は軽鎖の分子サイズmolecule size分子サイズ（molecule size）molecule size（分子サイズ）に依存し、λ鎖lambda light chainλ鎖（lambda light chain）lambda light chain（λ鎖）はκ鎖kappa light chainκ鎖（kappa light chain）kappa light chain（κ鎖）より二量体を形成しやすく腎からの排泄が遅れるため、腎不全患者では単クローン性蛋白monoclonal protein単クローン性蛋白（monoclonal protein）monoclonal protein（単クローン性蛋白）の証拠がなくてもκ/λ比が基準上限upper limit of normal (ULN)基準上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（基準上限）を超えてκ優位側dominant (hemisphere) side優位側（dominant (hemisphere) side）dominant (hemisphere) side（優位側）に偏る。腎機能低下例向けに拡張した基準範囲reference range基準範囲（reference range）reference range（基準範囲）（およそ0.37〜3.1）が提案されており²、慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）・透析患者dialysis patient透析患者（dialysis patient）dialysis patient（透析患者）のFLC比はこの腎用範囲を踏まえて解釈する。

MGUSと分類される非IgM型では血清M蛋白3 g/dL未満かつ骨髄クローン性形質細胞clonal plasma cellsクローン性形質細胞（clonal plasma cells）clonal plasma cells（クローン性形質細胞）10%未満で、これを超えるとくすぶり型骨髄腫の範疇に入る³。

検出されることの意味

M蛋白が検出される疾患は、機序で4群に整理できる。免疫グロブリンの型も手掛かりになり、IgG型が骨髄腫の中で最も多く、IgA型がこれに次ぐ。これに対しIgM型はリンパ形質細胞性リンパ腫lymphoplasmacytic lymphomaリンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma）lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫）・Waldenströmマクログロブリン血症Waldenström macroglobulinemiaWaldenströmマクログロブリン血症（Waldenström macroglobulinemia）Waldenström macroglobulinemia（Waldenströmマクログロブリン血症）を強く示唆し、溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）を伴う古典的な多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）としては稀である。

⭐ M蛋白は「量」より先に「検出されたという事実と型」が重要になる。少量のM蛋白でもALアミロイドーシスAL amyloidosisALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス）では重篤な臓器障害を来しうる一方、MGUSは50歳以上の数%にみられるほど頻度が高く、大多数は生涯にわたり無症候性のまま経過する。M蛋白が見つかったからといって、直ちに悪性疾患を意味するわけではない。

測定上の注意

• ⚠️ 治療用モノクローナル抗体そのものがM蛋白として検出される。 抗CD38抗体anti-CD38 antibody抗CD38抗体（anti-CD38 antibody）anti-CD38 antibody（抗CD38抗体）のダラツムマブdaratumumabダラツムマブ（daratumumab）daratumumab（ダラツムマブ）（IgGκ）は血清蛋白電気泳動serum protein electrophoresis血清蛋白電気泳動（serum protein electrophoresis）serum protein electrophoresis（血清蛋白電気泳動）・免疫固定法immunofixation免疫固定法（immunofixation）immunofixation（免疫固定法）上で患者由来のM蛋白と区別できず、完全奏効complete response, CR完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効）（CR）判定を妨げうる⁴。判定に迷う場合は抗イディオタイプ抗体anti-idiotype antibody抗イディオタイプ抗体（anti-idiotype antibody）anti-idiotype antibody（抗イディオタイプ抗体）を用いた専用のマスキングmaskingマスキング（masking）masking（マスキング）試薬でダラツムマブdaratumumabダラツムマブ（daratumumab）daratumumab（ダラツムマブ）のバンドを除去してから判定する施設もある。
• ⚠️ 尿試験紙urine dipstick尿試験紙（urine dipstick）urine dipstick（尿試験紙）はベンス・ジョーンズ蛋白Bence Jones proteinベンス・ジョーンズ蛋白（Bence Jones protein）Bence Jones protein（ベンス・ジョーンズ蛋白）を検出できない。 一般的な尿試験紙urine dipstick尿試験紙（urine dipstick）urine dipstick（尿試験紙）はアルブミンへの感度が高い一方、遊離軽鎖free light chain (FLC)遊離軽鎖（free light chain (FLC)）free light chain (FLC)（遊離軽鎖）などのグロブリンにはほとんど反応しないため偽陰性になる。ベンス・ジョーンズ蛋白Bence Jones proteinベンス・ジョーンズ蛋白（Bence Jones protein）Bence Jones protein（ベンス・ジョーンズ蛋白）の検出には尿蛋白電気泳動・免疫固定法immunofixation免疫固定法（immunofixation）immunofixation（免疫固定法）が必要になる。
• IgA型はβ分画に隠れやすい。 IgAはβ〜γ分画付近を移動するため、トランスフェリンtransferrinトランスフェリン（transferrin）transferrin（トランスフェリン）や補体成分complement component補体成分（complement component）complement component（補体成分）などβ分画の正常蛋白と重なり、SPEP上で独立したスパイクspikeスパイク（spike）spike（スパイク）として見えにくく見落とされやすい。
• 検体は血漿ではなく血清を用いる。 血漿を用いるとフィブリノゲンがβ〜γ分画の間に独立したバンドを作り、M蛋白のスパイクspikeスパイク（spike）spike（スパイク）と誤認されうる。
• M蛋白自体が他の検査を妨害することもある。高濃度のM蛋白は血液粘稠度blood viscosity血液粘稠度（blood viscosity）blood viscosity（血液粘稠度）を上げて自動分析装置automated analyzer自動分析装置（automated analyzer）automated analyzer（自動分析装置）でのピペッティング異常を起こしたり、免疫比濁法immunoturbidimetric assay免疫比濁法（immunoturbidimetric assay）immunoturbidimetric assay（免疫比濁法）を用いる項目で抗原量とのバランスが崩れる抗原過剰現象antigen excess phenomenon抗原過剰現象（antigen excess phenomenon）antigen excess phenomenon（抗原過剰現象）により、本来より低い値が報告される原因になりうる。

経時変化とモニタリング

多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）などの治療効果判定は、単回のM蛋白値ではなく経時的serial経時的（serial）serial（経時的）な減少率で行う。ベースラインから50%以上の減少で部分奏効partial response, PR部分奏効（partial response, PR）partial response, PR（部分奏効）（PR）、90%以上の減少で非常に良好な部分奏効partial response, PR部分奏効（partial response, PR）partial response, PR（部分奏効）（VGPR）相当、血清と尿の免疫固定法immunofixation免疫固定法（immunofixation）immunofixation（免疫固定法）が陰性化し骨髄形質細胞bone marrow plasma cells骨髄形質細胞（bone marrow plasma cells）bone marrow plasma cells（骨髄形質細胞）が5%未満になれば完全奏効complete response, CR完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効）（CR）である。FLC比の正常化はCRの要件ではなく、その1段深い厳格な完全奏効stringent complete response厳格な完全奏効（stringent complete response）stringent complete response（厳格な完全奏効）（sCR）の要件で、CRに加えてFLC比が正常化し骨髄免疫組織化学immunohistochemistry (IHC)免疫組織化学（immunohistochemistry (IHC)）immunohistochemistry (IHC)（免疫組織化学）でクローン性細胞clonal cellクローン性細胞（clonal cell）clonal cell（クローン性細胞）が消えたものを指す⁵。sCRと微小残存病変MRD微小残存病変（MRD）MRD（微小残存病変）陰性は別の指標である——sCRは血清学的な深さの区分で、MRD陰性は骨髄の高感度検査で測るため、同じsCRでもMRD量は一様でない。軽鎖の詳細は血清遊離軽鎖serum free light chain血清遊離軽鎖（serum free light chain）serum free light chain（血清遊離軽鎖）を参照。

⚠️ ダラツムマブdaratumumabダラツムマブ（daratumumab）daratumumab（ダラツムマブ）など抗CD38抗体anti-CD38 antibody抗CD38抗体（anti-CD38 antibody）anti-CD38 antibody（抗CD38抗体）を投与中の患者では、この判定にIgGκ由来の薬剤バンドが混入しうる（前述）。CRの可否を判断する前に、施設のマスキングmaskingマスキング（masking）masking（マスキング）法や投与歴の確認が必要になる。

軽鎖型・非分泌型など血清M蛋白が定量しにくい病型では、SPEPでの追跡ができないため血清FLC比の推移が治療効果とMRDのモニタリングの中心になる。

⭐ 再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）は症状より先にM蛋白・FLC比の上昇として現れることが多い。 CRAB症状が顕在化する前の「生化学的再燃biochemical relapse生化学的再燃（biochemical relapse）biochemical relapse（生化学的再燃）」を定期採血で捉えることが、治療介入のタイミングを決める。

まとめ

• M蛋白は単一クローンの形質細胞が産生する均一な免疫グロブリンまたはその一部で、多クローン性高γグロブリン血症polyclonal hypergammaglobulinemia多クローン性高γグロブリン血症（polyclonal hypergammaglobulinemia）polyclonal hypergammaglobulinemia（多クローン性高γグロブリン血症）とは電気泳動でのピークの形が対照的である。
• SPEPはスクリーニングと定量、IFEは型判定、血清FLC比は軽鎖型・非分泌型の検出とALアミロイドーシスAL amyloidosisALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス）、尿検査はベンス・ジョーンズ蛋白Bence Jones proteinベンス・ジョーンズ蛋白（Bence Jones protein）Bence Jones protein（ベンス・ジョーンズ蛋白）の検出という役割分担があり、SPEP単独では軽鎖型骨髄腫light-chain myeloma軽鎖型骨髄腫（light-chain myeloma）light-chain myeloma（軽鎖型骨髄腫）を見逃しうる。
• 検出される疾患は形質細胞腫瘍・ALアミロイドーシスAL amyloidosisALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス）・意義が定まらないもの（MGUS）・リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）に大別され、量よりも検出の事実と型が臨床的意味を左右する。
• 治療用抗CD38抗体anti-CD38 antibody抗CD38抗体（anti-CD38 antibody）anti-CD38 antibody（抗CD38抗体）自体がM蛋白として検出されCR判定を妨げること、尿試験紙urine dipstick尿試験紙（urine dipstick）urine dipstick（尿試験紙）の偽陰性、IgA型のβ分画への埋没、血漿使用によるフィブリノゲン混同が測定上の落とし穴になる。
• 単回値でなく経時的serial経時的（serial）serial（経時的）な推移を追い、生化学的再燃biochemical relapse生化学的再燃（biochemical relapse）biochemical relapse（生化学的再燃）をCRAB症状の顕在化より先に捉えることがモニタリングの核心である。