多発性骨髄腫

🧠 全体像：多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） は、単クローン性形質細胞が骨髄で増殖し、M蛋白と骨髄腫関連臓器障害を生じる疾患である。診断では「M蛋白があるか」だけでなく、クローン性形質細胞clonal plasma cells クローン性形質細胞（clonal plasma cells）clonal plasma cells（クローン性形質細胞） と骨髄腫診断事象 myeloma-defining event, MDE 骨髄腫診断事象（myeloma-defining event, MDE） myeloma-defining event, MDE（骨髄腫診断事象） を確認する。

病態と臨床像

形質細胞は免疫グロブリン（主にIgG、IgA）または遊離軽鎖 free light chain (FLC) 遊離軽鎖（free light chain (FLC)） free light chain (FLC)（遊離軽鎖） を単クローン性に産生する。軽鎖は尿中にベンス・ジョーンズ蛋白 Bence Jones protein ベンス・ジョーンズ蛋白（Bence Jones protein） Bence Jones protein（ベンス・ジョーンズ蛋白） （Bence Jones protein）として出現しうる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal plasma cells'>クローン性形質細胞</span>の増殖"] --> B["M蛋白・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free light chain (FLC)'>遊離軽鎖</span>の産生"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow infiltration'>骨髄浸潤</span>"]
    A --> D["RANKLなどによる破骨細胞活性化"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cast nephropathy'>円柱腎症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid deposition'>アミロイド沈着</span>"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='normocytic anemia'>正球性貧血</span>・血球減少"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteolytic lesion'>溶骨性病変</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone pain'>骨痛</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathologic fracture'>病的骨折</span>・高Ca血症"]

典型的臓器障害は CRAB で整理する。

診断

血算、Ca、Cr、アルブミン、LDHLDH（lactate dehydrogenase）、β2ミクログロブリンbeta-2 microglobulin β2ミクログロブリン（beta-2 microglobulin）beta-2 microglobulin（β2ミクログロブリン） を測定し、血清蛋白電気泳動serum protein electrophoresis血清蛋白電気泳動（serum protein electrophoresis）serum protein electrophoresis（血清蛋白電気泳動）・免疫固定immunofixation免疫固定（immunofixation）immunofixation（免疫固定）、血清遊離軽鎖比serum free light chain ratio血清遊離軽鎖比（serum free light chain ratio）serum free light chain ratio（血清遊離軽鎖比）、尿蛋白電気泳動urine protein electrophoresis 尿蛋白電気泳動（urine protein electrophoresis）urine protein electrophoresis（尿蛋白電気泳動） を行う。骨髄穿刺bone marrow aspiration骨髄穿刺（bone marrow aspiration）bone marrow aspiration（骨髄穿刺）・生検でクローン性形質細胞 clonal plasma cells クローン性形質細胞（clonal plasma cells） clonal plasma cells（クローン性形質細胞） を確認し、FISHFISH（fluorescence in situ hybridization）で細胞遺伝学 Cytogenetics 細胞遺伝学（Cytogenetics） Cytogenetics（細胞遺伝学） 的リスクを評価する。骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） は全身低線量CT whole-body low-dose CT全身低線量CT（whole-body low-dose CT） whole-body low-dose CT（全身低線量CT）、PET/CTまたは全身MRI whole-body MRI 全身MRI（whole-body MRI） whole-body MRI（全身MRI） で評価する——全身低線量CTwhole-body low-dose CT 全身低線量CT（whole-body low-dose CT）whole-body low-dose CT（全身低線量CT） は従来の骨X線スケルタルサーベイ skeletal survey 骨X線スケルタルサーベイ（skeletal survey） skeletal survey（骨X線スケルタルサーベイ） より検出感度が高く、被曝radiation exposure 被曝（radiation exposure）radiation exposure（被曝） は単純X線と同程度なので、骨X線を第一選択にしない¹。

⭐ IMWG 2014年基準で「SLiM CRABCRAB（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii）」が導入され、臓器障害が無くても治療対象になった。 それ以前は CRAB（臓器障害）が出るまで待つのが原則だったが、放置すればほぼ確実に臓器障害へ進むと考えられたバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） 3項目（SLiM）が診断事象に加えられ、臓器障害の発生前に治療を始められるようになった²。

活動性MMは、骨髄クローン性形質細胞 clonal plasma cellsクローン性形質細胞（clonal plasma cells） clonal plasma cells（クローン性形質細胞） ≥10%または生検で形質細胞腫に加え、CRABまたは次のSLiMバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） のいずれかを満たす場合に診断する²。

⚠️ SLiM基準を満たす患者の進展リスクは、基準が作られた当時より低く見積もられている。 11研究3,482例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、2014年以降に発表された研究のSLiM陽性例は、それ以前の研究と比べて進展までの期間が約3倍長く、2年進展リスクは約半分だった。骨髄形質細胞bone marrow plasma cells 骨髄形質細胞（bone marrow plasma cells）bone marrow plasma cells（骨髄形質細胞） 60%以上では2年進展リスクが 86.2%→45.5%、遊離軽鎖比free light chain ratio 遊離軽鎖比（free light chain ratio）free light chain ratio（遊離軽鎖比） 100以上では 73.0%→31.6% である³。画像診断の進歩で早期に拾えるようになったことなどが背景にあり、「SLiM陽性＝2年以内にほぼ全員が発症する」という当初の前提は現在のコホートには当てはまらない。基準そのものは有効だが、個々の患者の切迫度は数字どおりではない。

病期分類staging 病期分類（staging）staging（病期分類） は R-ISS（2015年：ISS＝アルブミン＋β2ミクログロブリン beta-2 microglobulinβ2ミクログロブリン（beta-2 microglobulin） beta-2 microglobulin（β2ミクログロブリン）、にLDHと高リスク細胞遺伝学 Cytogenetics 細胞遺伝学（Cytogenetics） Cytogenetics（細胞遺伝学） を加えた3段階）が基本で、2022年に R2-ISS が提案された。R2-ISSは R-ISS に 1q21の増幅／獲得を独立因子として加えた加算式のスコアで、10,843例で開発・検証され、予後が一様でなかったISS II相当の集団を細分化して4段階にする⁴。

前駆・関連病態

治療

治療適応therapeutic indications 治療適応（therapeutic indications）therapeutic indications（治療適応） は活動性MMである。染色体リスク、腎機能、フレイルfrailtyフレイル（frailty）frailty（フレイル）、自己末梢血幹細胞移植autologous stem-cell transplantation, ASCT 自己末梢血幹細胞移植（autologous stem-cell transplantation, ASCT）autologous stem-cell transplantation, ASCT（自己末梢血幹細胞移植） 適応を統合する。

• 移植適応例：抗CD38抗体anti-CD38 antibody 抗CD38抗体（anti-CD38 antibody）anti-CD38 antibody（抗CD38抗体） を含む4剤併用が標準になった。 欧州血液学会・欧州骨髄腫ネットワークの2025年ガイドラインは、移植適応の新規診断例に D-VRd（ダラツムマブdaratumumab ダラツムマブ（daratumumab）daratumumab（ダラツムマブ） ＋ボルテゾミブ bortezomib ボルテゾミブ（bortezomib） bortezomib（ボルテゾミブ） ＋レナリドミド lenalidomide レナリドミド（lenalidomide） lenalidomide（レナリドミド） ＋デキサメタゾン dexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン）） を推奨する⁵。根拠は709例の第3相PERSEUS試験で、D-VRd はVRdと比べ 48か月無増悪生存率 progression-free survival rate無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） 84.3%対67.7%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.42）、完全奏効complete response, CR 完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効） 以上 87.9%対70.1%、微小残存病変measurable residual disease, MRD 微小残存病変（measurable residual disease, MRD）measurable residual disease, MRD（微小残存病変） 陰性 75.2%対47.5% と優れた⁶。導入後に幹細胞採取 stem cell harvest 幹細胞採取（stem cell harvest） stem cell harvest（幹細胞採取） し、大量メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）とASCT、続いてリスク適応の維持療法を行う。
• 移植非適応例：フレイル frailty フレイル（frailty） frailty（フレイル） に応じて抗CD38抗体 anti-CD38 antibody抗CD38抗体（anti-CD38 antibody） anti-CD38 antibody（抗CD38抗体）、プロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）、免疫調節薬、デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）を組み合わせ、用量を調整する。この群でも D-VRd または D-Rd という抗CD38抗体 anti-CD38 antibody 抗CD38抗体（anti-CD38 antibody） anti-CD38 antibody（抗CD38抗体） ベースの多剤併用 combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用）が標準で、単純にステロイド単剤や旧来の2剤にとどめない⁵。
• 再発・難治例relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例） ：既治療、難治性、細胞遺伝学Cytogenetics 細胞遺伝学（Cytogenetics）Cytogenetics（細胞遺伝学） 的リスクを踏まえ、別クラスの併用療法、CAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）、二重特異性抗体bispecific antibody 二重特異性抗体（bispecific antibody）bispecific antibody（二重特異性抗体） などを選ぶ。

💡 微小残存病変measurable residual disease, MRD 微小残存病変（measurable residual disease, MRD）measurable residual disease, MRD（微小残存病変） （MRD）は「深さ」を測る指標で、血清学的な奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） 区分とは別物である。 遊離軽鎖比free light chain ratio 遊離軽鎖比（free light chain ratio）free light chain ratio（遊離軽鎖比） まで正常化した厳格な完全奏効 stringent complete response 厳格な完全奏効（stringent complete response） stringent complete response（厳格な完全奏効） （sCR）は血清学の区分にすぎず、同じsCRでも骨髄フローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） で測るMRD量は一様でない⁷。PERSEUS試験でもMRD陰性率が主要な副次評価項目 secondary endpoint 副次評価項目（secondary endpoint） secondary endpoint（副次評価項目） として使われており⁶、レジメンの比較や治療期間の判断材料として位置づけが強まっている。ただし現時点でMRD結果だけで治療を中止・変更する運用は確立していない。

高Ca血症・腎障害には補液と原因治療を行い、腎毒性薬nephrotoxic drug 腎毒性薬（nephrotoxic drug）nephrotoxic drug（腎毒性薬） を避ける。骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） にはビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） またはデノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）、歯科評価、鎮痛、放射線・整形外科的介入を検討する。感染予防、ワクチン、血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）、輸血も治療内容に応じて行う。ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） は補液後も容量過剰がある場合に限り、機械的に使用しない。

まとめ

• MMは単クローン性形質細胞、M蛋白、CRAB/SLiMで捉える。
• M蛋白だけではMGUS・くすぶり型smoldering type くすぶり型（smoldering type）smoldering type（くすぶり型） MMと区別できない。
• 治療は移植適応、フレイルfrailtyフレイル（frailty）frailty（フレイル）、腎機能、細胞遺伝学Cytogenetics 細胞遺伝学（Cytogenetics）Cytogenetics（細胞遺伝学） 的リスクに合わせ、臓器障害への支持療法を並行する。導入は抗CD38抗体 anti-CD38 antibody 抗CD38抗体（anti-CD38 antibody） anti-CD38 antibody（抗CD38抗体） を含む4剤（D-VRd）が現行の標準である。
• SLiM CRABは臓器障害前の治療を可能にしたが、SLiM陽性例の進展リスクは近年のコホートで当初報告の約半分である。