デノスマブ

🧠 全体像：デノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） は骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） の中でビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） と最も対照的な位置にある薬である。ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） が骨そのものに沈着して長期間残留するのに対し、デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） は破骨細胞の分化・活性化シグナル（RANKL）をヒト抗体で直接ブロックするだけで骨には結合しない。この違いが臨床像を大きく分ける——腎機能で用量を変えなくてよい（腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） に依存しない）一方で、効果が可逆的なぶん中止すると急速に骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） がリバウンドし、多発椎体骨折multiple vertebral fractures 多発椎体骨折（multiple vertebral fractures）multiple vertebral fractures（多発椎体骨折） を招きうる。「中止するときは次の骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） へ橋渡しする」という点と、「進行した慢性腎臓病 chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD） chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）・透析では重症低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） が起こりうる」という点が、デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） を安全に使う上での2本柱である¹。同じ成分が、骨粗鬆症用（プラリア、60 mgを6か月ごと）と悪性腫瘍の骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） 用（ランマーク、120 mgを4週ごと）の2製剤に分かれている点にも注意する。

薬効群の中での位置づけ

骨吸収抑制薬antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） （抗異化anticatabolic抗異化（anticatabolic）anticatabolic（抗異化））の中で、デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） はアレンドロネートalendronic acidアレンドロネート（alendronic acid）alendronic acid（アレンドロネート）などのビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） と並ぶ主力だが、機序・薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態） が根本的に異なる。

⭐ 「骨に沈着しない」という1つの性質が、長所strengths 長所（strengths）strengths（長所） と短所の両方を生む。 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） に依存しないので腎機能で用量を変えなくてよい一方、骨に残らないので中止すると効果が速やかに消え、骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） がリバウンドする。また腎機能が悪いほど低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） が起こりやすく、「腎機能低下でも使いやすい」とは言い切れない（下の「禁忌・注意」）。

機序

flowchart TD
    A["骨芽細胞・骨細胞がRANKLを発現"] --> B["RANKLが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoclast precursor cell'>破骨細胞前駆細胞</span>のRANKに結合"]
    B --> C["破骨細胞への分化・活性化・生存が促進される"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='denosumab'>デノスマブ</span>（ヒトモノクローナル抗体）が<br>RANKLに結合し中和"] -.->|"OPG（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoprotegerin (OPG)'>オステオプロテゲリン</span>）と<br>同じ働きを人工的に再現"| A
    D --> E["RANK-RANKL経路が遮断される"]
    E --> F["破骨細胞の分化・活性化が抑制される"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone resorption'>骨吸収</span>が抑制される"]

💡 デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） は生理的な負のブレーキであるOPG（オステオプロテゲリンosteoprotegerin (OPG)オステオプロテゲリン（osteoprotegerin (OPG)）osteoprotegerin (OPG)（オステオプロテゲリン））を抗体で模倣した薬である。閉経後骨粗鬆症postmenopausal osteoporosis 閉経後骨粗鬆症（postmenopausal osteoporosis）postmenopausal osteoporosis（閉経後骨粗鬆症） ではエストロゲン低下によりOPG産生が減りRANKL優位に傾くのが病態の中心だが（骨粗鬆症の項を参照）、デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） はこの経路に外から人工的なブレーキをかけ直す薬と理解すると位置づけがつかみやすい。

薬物動態

⭐ 薬理学的な半減期（血中からの消失）と臨床効果の持続期間は別物である。 血中半減期plasma half-life 血中半減期（plasma half-life）plasma half-life（血中半減期） は約1か月でも、60 mg投与で骨吸収マーカー bone resorption marker 骨吸収マーカー（bone resorption marker） bone resorption marker（骨吸収マーカー） （血清CTX）は3日で約85%下がり、6か月の投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） の終わりでも少なくとも45%抑えられている¹。逆に中止すると、骨代謝回転bone turnover 骨代謝回転（bone turnover）bone turnover（骨代謝回転） は最終投与の9か月後に治療前の水準を超え、24か月で治療前に戻る。骨密度は18か月以内に治療前の値へ戻る¹。

適応

承認された効能は製剤ごと・国ごとに違う。

⚠️ 悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症hypercalcemia of malignancy 悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症（hypercalcemia of malignancy）hypercalcemia of malignancy（悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症） は米国の効能で、日本のランマークの効能には無い。関節リウマチの骨びらんは日本の効能で、米国には無い。

• 大腿骨頸部・転子部骨折hip fracture (femoral neck and intertrochanteric fracture)大腿骨頸部・転子部骨折（hip fracture (femoral neck and intertrochanteric fracture)）hip fracture (femoral neck and intertrochanteric fracture)（大腿骨頸部・転子部骨折）後の患者は、骨粗鬆症として治療対象になる
• 原発性副甲状腺機能亢進症primary hyperparathyroidism, PHPT原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT）primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症）では、手術をしない例の骨密度低下に使われることがある。疾患そのものは日米の効能に挙がっていない
• ⚠️ 骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症）の小児・若年成人は効能外で、急性腎障害acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害） を伴う重篤な高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） が報告されている²¹。米国ではプラリアは小児に承認されていない¹

用法・用量

⚠️ 同じ成分の2製剤は併用しない。日本の添付文書はプラリアとランマークの併用を避けるよう明記している²³。

• カルシウムとビタミンDの補充：投与前に血清補正カルシウム値を確かめて低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） を治療し、高カルシウムでない限り毎日補充する。米国のプラリアはカルシウム1,000 mgとビタミンD 400 IU以上¹、日本のランマークはカルシウム500 mg以上（骨巨細胞腫giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone）giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫） は600 mg）と天然型ビタミンD 400 IUとしている³。腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） ではビタミンDの活性化が落ちているため、活性型ビタミンDactive vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D）active vitamin D（活性型ビタミンD） 製剤（カルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール）など）を使い、カルシウム量は個別に調整する²³
• 投与を忘れたとき：米国の添付文書は、可能になりしだい投与し、以後はその日から6か月ごとにするとしている¹

禁忌・注意

禁忌は製剤と国で違う。

• ⚠️ 低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）：デノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） は骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） を強く止めるため、カルシウム供給が骨からの動員に依存している患者では重篤な低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）を来しうる。投与前に補正し、カルシウムとビタミンDを補充する（上の「用法・用量」）
  • 米国のプラリアには枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） があり、透析患者dialysis patient 透析患者（dialysis patient）dialysis patient（透析患者） を含む進行した慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）（eGFR 30未満）では重症低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） による入院・生命を脅かす事象・死亡が報告され、CKD-MBDがあると危険が大きく高まるとする。開始前にintact PTH・カルシウム・25(OH)ビタミンD25-hydroxyvitamin D25(OH)ビタミンD（25-hydroxyvitamin D）25-hydroxyvitamin D（25(OH)ビタミンD）・1,25(OH)2ビタミンDでCKD-MBDを評価し、その管理に精通した医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） のもとで使い、最初の1か月は毎週、その後は毎月カルシウムを測る¹。補充を行わなかった腎機能別の試験では、クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 30未満と血液透析 hemodialysis, HD 血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析） の群の各29%でカルシウム7.5 mg/dL未満または症候性の低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） が起きた¹
  • 日本のランマークは警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 欄で、治療開始後数日から重篤な低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） が起こり死亡例があるとして頻回の血液検査を求め、重度の腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） では危険が高いとしている³。日本のプラリアでは、市販後の低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） の約半数が初回投与から7日以内に起きた²
  • 頻度は用量で大きく違う。日本の重大な副作用としての低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） はプラリア1.4%、ランマーク5.6%²³。米国の骨転移 bone metastasis骨転移（bone metastasis） bone metastasis（骨転移）・多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の3試験では、重症低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） （補正カルシウム7 mg/dL未満）が120 mg製剤で3.1%、ゾレドロン酸zoledronate ゾレドロン酸（zoledronate）zoledronate（ゾレドロン酸） で1.3%だった⁴
• ⚠️ 顎骨壊死osteonecrosis of the jaw (ONJ)顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)）osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死）・非定型大腿骨骨折atypical femoral fracture非定型大腿骨骨折（atypical femoral fracture）atypical femoral fracture（非定型大腿骨骨折）はビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） と同様にデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） でも報告される。顎骨壊死osteonecrosis of the jaw (ONJ) 顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)）osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死） の頻度は日本の添付文書でプラリア0.1%、ランマーク1.8%で、長期投与で増える²³。同じ3試験では120 mg製剤1.8%、ゾレドロン酸zoledronate ゾレドロン酸（zoledronate）zoledronate（ゾレドロン酸） 1.3%で、曝露期間が長いほど多かった⁴。開始前に口腔内を確認して侵襲的な歯科処置を済ませ、投与中の侵襲的な歯科処置はできる限り避ける²。大腿部・鼠径部groin 鼠径部（groin）groin（鼠径部） の前駆痛 prodromal pain 前駆痛（prodromal pain） prodromal pain（前駆痛） があれば非定型骨折 atypical fracture 非定型骨折（atypical fracture） atypical fracture（非定型骨折） を疑い、反対側も調べる¹
• ⚠️ 中止・投与遅延時のリバウンド骨折 rebound fractureリバウンド骨折（rebound fracture） rebound fracture（リバウンド骨折）：デノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） には休薬 drug holiday 休薬（drug holiday） drug holiday（休薬） の概念がない。中止すると骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） が一過性に亢進し、多発性の椎体骨折vertebral fracture (vertebral compression fracture)椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)）vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折）が起こりうる。新規椎体骨折 vertebral fracture (vertebral compression fracture) 椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)） vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折） は最終投与から早ければ7か月（平均19か月）で起き、椎体骨折vertebral fracture (vertebral compression fracture) 椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)）vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折） の既往が予測因子になる¹。中止時の後続薬の書き方は国で強さが違い、米国は別の骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） へ移行すべきとし¹、日本は中止後に骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） の使用を考慮するとしている²。欧州石灰化組織 calcified tissue 石灰化組織（calcified tissue） calcified tissue（石灰化組織） 学会の立場表明は、系統的レビューと専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） の意見に基づき、最終注射の6か月後に代替の骨吸収抑制療法 antiresorptive therapy 骨吸収抑制療法（antiresorptive therapy） antiresorptive therapy（骨吸収抑制療法） （ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） など）を始めるよう勧めるが、その効果は部分的でデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） の治療期間に左右されるとしている⁵
• ⚠️ 悪性腫瘍用量の中止：米国の120 mg製剤も中止後の多発椎体骨折 multiple vertebral fractures 多発椎体骨折（multiple vertebral fractures） multiple vertebral fractures（多発椎体骨折） を警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） し、骨粗鬆症や骨折の既往がある患者を高リスクとして、中止時に個別に椎体骨折 vertebral fracture (vertebral compression fracture) 椎体骨折（vertebral fracture (vertebral compression fracture)） vertebral fracture (vertebral compression fracture)（椎体骨折） のリスクを評価するよう求める⁴
• ⚠️ 骨巨細胞腫giant cell tumor of bone骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone）giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫）・成長期の骨格での中止後の高カルシウム血症 hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症）：骨格が未成熟な患者では、中止後数週〜数か月で急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） を伴う重篤な高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） が報告されている³⁴
• 重篤な感染症：RANKLは活性化リンパ球にも発現する。閉経後骨粗鬆症postmenopausal osteoporosis 閉経後骨粗鬆症（postmenopausal osteoporosis）postmenopausal osteoporosis（閉経後骨粗鬆症） の試験で入院を要する重篤な感染症（皮膚・腹部・尿路など）がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 3.3%に対し4.0%とわずかに多かった¹。日本では重篤な蜂巣 air cells 蜂巣（air cells） air cells（蜂巣） 炎などの皮膚感染症が重大な副作用に挙がる²
• 妊娠・授乳：日本は妊婦に投与せず、妊娠可能な女性には投与中と最終投与後一定期間の避妊を指導し、授乳は継続か中止かを検討する²

副作用

まとめ

• デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） は抗RANKL抗体 anti-RANKL antibody 抗RANKL抗体（anti-RANKL antibody） anti-RANKL antibody（抗RANKL抗体） で、OPGの働きを模倣して破骨細胞の分化・活性化を直接止める。骨には結合しない。
• 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） に依存しないため腎機能で用量を変えなくてよい一方、効果が可逆的なため中止すると骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） が急速にリバウンドする。
• 骨粗鬆症では60 mgを6か月毎（プラリア）、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）・固形癌solid tumor 固形癌（solid tumor）solid tumor（固形癌） 骨転移 bone metastasis 骨転移（bone metastasis） bone metastasis（骨転移） では120 mgを4週毎（ランマーク）皮下注と、同じ成分でも製剤・用量・間隔が異なる。骨巨細胞腫giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone）giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫） では初月に追加投与する。悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症hypercalcemia of malignancy 悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症（hypercalcemia of malignancy）hypercalcemia of malignancy（悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症） は日米のうち米国だけの効能。
• 禁忌は製剤と国で違う。日本のプラリアは過敏症・低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）・妊婦、日本のランマークは過敏症・妊婦（低カルシウム血症hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症） は警告 warnings警告（warnings） warnings（警告））。
• 顎骨壊死osteonecrosis of the jaw (ONJ)顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)）osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死）・非定型大腿骨骨折atypical femoral fracture 非定型大腿骨骨折（atypical femoral fracture）atypical femoral fracture（非定型大腿骨骨折） のリスクはビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） と共通で、悪性腫瘍用量・長期投与で増える。
• ⚠️ 中止・投与遅延時の多発椎体骨折 multiple vertebral fractures 多発椎体骨折（multiple vertebral fractures） multiple vertebral fractures（多発椎体骨折） リバウンドが最大の注意点。中止するなら後続の骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） へ切り替える（米国は「移行すべき」、日本は「考慮する」、欧州石灰化組織 calcified tissue 石灰化組織（calcified tissue） calcified tissue（石灰化組織） 学会は最終注射の6か月後に開始）。
• ⚠️ 進行した慢性腎臓病 chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD） chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）・透析患者dialysis patient 透析患者（dialysis patient）dialysis patient（透析患者） では重症低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） の危険が高く、米国では枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） になっている。開始前にCKD-MBDを評価し、投与後は頻回にカルシウムを測る。