骨巨細胞腫

🧠 全体像：骨巨細胞腫 giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone） giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫） は「良性」でも「悪性」でもなく、WHOWHO（World Health Organization）が局所侵襲性locally aggressive局所侵襲性（locally aggressive）locally aggressive（局所侵襲性）・まれに転移しうる「生物学的態度不明uncertain biological behavior生物学的態度不明（uncertain biological behavior）uncertain biological behavior（生物学的態度不明）」の腫瘍に位置づける点が核心である——組織は破骨細胞様巨細胞 osteoclast-like giant cell 破骨細胞様巨細胞（osteoclast-like giant cell） osteoclast-like giant cell（破骨細胞様巨細胞） に富むが、腫瘍細胞そのものは巨細胞ではなく単核の腫瘍性間質細胞 neoplastic stromal cell 腫瘍性間質細胞（neoplastic stromal cell） neoplastic stromal cell（腫瘍性間質細胞） （H3F3A p.Gly34Trp変異を持つ）で、巨細胞は破骨前駆細胞 osteoclast precursor 破骨前駆細胞（osteoclast precursor） osteoclast precursor（破骨前駆細胞） が呼び寄せられて融合したにすぎない。この理解が、RANKL阻害薬デノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） がなぜ効くか（腫瘍細胞ではなく破骨細胞の分化・機能を止める）をそのまま説明する。

病態：良性でも悪性でもない「態度不明」腫瘍

骨巨細胞腫giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone）giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫） （GCTB、旧称：破骨細胞腫 osteoclastoma破骨細胞腫（osteoclastoma） osteoclastoma（破骨細胞腫））はかつて良性腫瘍に分類されていたが、局所侵襲性locally aggressive 局所侵襲性（locally aggressive）locally aggressive（局所侵襲性） が強く、まれに組織学的には良性のまま肺転移を来す（最大7%）という、良悪の二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） に収まらない振る舞いを示すため、現行のWHO軟部・骨腫瘍分類第5版（2020年）は「局所侵襲性locally aggressive 局所侵襲性（locally aggressive）locally aggressive（局所侵襲性） で、まれに転移する」腫瘍として独立に位置づける。原発性骨腫瘍primary bone tumor 原発性骨腫瘍（primary bone tumor）primary bone tumor（原発性骨腫瘍） の4〜5%を占め、骨端閉鎖epiphyseal closure 骨端閉鎖（epiphyseal closure）epiphyseal closure（骨端閉鎖） 後の若年成人（20〜40歳）に好発し、大腿骨遠位distal femur大腿骨遠位（distal femur）distal femur（大腿骨遠位）・脛骨近位proximal tibia 脛骨近位（proximal tibia）proximal tibia（脛骨近位） など膝周囲の長管骨骨端 epiphysis of a long bone長管骨骨端（epiphysis of a long bone） epiphysis of a long bone（長管骨骨端）が最多部位である¹。

腫瘍を構成する細胞は3種類あるが、新生物としての本体は単核の腫瘍性間質細胞 neoplastic stromal cell腫瘍性間質細胞（neoplastic stromal cell） neoplastic stromal cell（腫瘍性間質細胞）である。この間質細胞 stromal cell 間質細胞（stromal cell） stromal cell（間質細胞） にヒストンH3.3をコードするH3F3A遺伝子のp.Gly34Trp変異（1例のみp.Gly34Leu）が高頻度（92%）に見つかり、変異は腫瘍性間質細胞 neoplastic stromal cell 腫瘍性間質細胞（neoplastic stromal cell） neoplastic stromal cell（腫瘍性間質細胞） に限局して破骨細胞様巨細胞 osteoclast-like giant cell 破骨細胞様巨細胞（osteoclast-like giant cell） osteoclast-like giant cell（破骨細胞様巨細胞） やその前駆細胞には検出されない²。この間質細胞 stromal cell 間質細胞（stromal cell） stromal cell（間質細胞） がRANKLを高発現して単球・マクロファージ系の前駆細胞を呼び寄せ、融合させて多核の破骨細胞様巨細胞 osteoclast-like giant cell 破骨細胞様巨細胞（osteoclast-like giant cell） osteoclast-like giant cell（破骨細胞様巨細胞） を作り出す——目立つのは巨細胞だが、骨破壊bone erosion 骨破壊（bone erosion）bone erosion（骨破壊） を実行する破骨細胞様巨細胞 osteoclast-like giant cell 破骨細胞様巨細胞（osteoclast-like giant cell） osteoclast-like giant cell（破骨細胞様巨細胞） は腫瘍性ではなく反応性の細胞という点が組織診断・治療の両方の鍵になる。

flowchart TD
    A["腫瘍性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mononuclear stromal cell'>単核間質細胞</span><br>(H3F3A p.Gly34Trp変異)"] --> B["RANKLを高発現"]
    B --> C["単球・マクロファージ系前駆細胞を動員"]
    C --> D["多核の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoclast-like giant cell'>破骨細胞様巨細胞</span>へ融合"]
    D --> E["巨細胞による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone resorption'>骨吸収</span>"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='locally aggressive'>局所侵襲性</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteolytic lesion'>溶骨性病変</span>"]

病理・画像所見

肉眼では赤褐色調で、嚢胞性変性cystic degeneration嚢胞性変性（cystic degeneration）cystic degeneration（嚢胞性変性）・出血・壊死を伴うことが多い。組織像は、卵円形〜紡錘形 fusiform 紡錘形（fusiform） fusiform（紡錘形） の腫瘍性単核間質細胞 mononuclear stromal cell 単核間質細胞（mononuclear stromal cell） mononuclear stromal cell（単核間質細胞） のびまん性増生の中に、破骨細胞様の大型多核巨細胞 multinucleated giant cell 多核巨細胞（multinucleated giant cell） multinucleated giant cell（多核巨細胞） が均一に散在するのが特徴である。核分裂像mitotic figures 核分裂像（mitotic figures）mitotic figures（核分裂像） は間質細胞 stromal cell 間質細胞（stromal cell） stromal cell（間質細胞） に多くみられ、非定型核分裂像atypical mitotic figures 非定型核分裂像（atypical mitotic figures）atypical mitotic figures（非定型核分裂像） は悪性転化 malignant transformation 悪性転化（malignant transformation） malignant transformation（悪性転化） を疑う所見になる。

単純X線では、骨端epiphysis 骨端（epiphysis）epiphysis（骨端） に生じる境界明瞭な拡大性・偏心性eccentric 偏心性（eccentric）eccentric（偏心性） の溶骨性病変 osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion） osteolytic lesion（溶骨性病変）を呈し、皮質を薄く膨隆させる（溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変））。内部に残存する骨梁 trabeculae 骨梁（trabeculae） trabeculae（骨梁） の隔壁が多房性 multilocular 多房性（multilocular） multilocular（多房性） の陰影を作ることが多く、「石鹸泡soap-bubble石鹸泡（soap-bubble）soap-bubble（石鹸泡）」様と形容される所見はこの多房性 multilocular 多房性（multilocular） multilocular（多房性） パターンを指す。骨膜反応periosteal reaction 骨膜反応（periosteal reaction）periosteal reaction（骨膜反応） や周囲の骨硬化縁 sclerotic rim 骨硬化縁（sclerotic rim） sclerotic rim（骨硬化縁） を欠くことが多く、この「境界は明瞭だが硬化縁 sclerotic rim 硬化縁（sclerotic rim） sclerotic rim（硬化縁） がない」という組み合わせが、周囲に反応性硬化 reactive sclerosis 反応性硬化（reactive sclerosis） reactive sclerosis（反応性硬化） を伴いやすい良性骨腫瘍 benign bone tumor 良性骨腫瘍（benign bone tumor） benign bone tumor（良性骨腫瘍） と区別する手がかりになる。MRIMRI（magnetic resonance imaging）は軟部組織進展 soft tissue extension軟部組織進展（soft tissue extension） soft tissue extension（軟部組織進展）・関節面との関係の評価に、胸部CTは肺転移のスクリーニングに用いる。

鑑別

⚠️ 骨巨細胞腫giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone）giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫） と副甲状腺機能亢進症 Hyperparathyroidism 副甲状腺機能亢進症（Hyperparathyroidism） Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進症） の褐色腫 brown tumor 褐色腫（brown tumor） brown tumor（褐色腫） はいずれも破骨細胞様巨細胞 osteoclast-like giant cell 破骨細胞様巨細胞（osteoclast-like giant cell） osteoclast-like giant cell（破骨細胞様巨細胞） を伴う病変だが、前者は単核間質細胞 mononuclear stromal cell 単核間質細胞（mononuclear stromal cell） mononuclear stromal cell（単核間質細胞） が腫瘍化 transformation 腫瘍化（transformation） transformation（腫瘍化） した原発性腫瘍、後者はカルシウム代謝異常 calcium metabolism disorder カルシウム代謝異常（calcium metabolism disorder） calcium metabolism disorder（カルシウム代謝異常） への二次的な反応性病変という機序の違いを取り違えない。

治療

標準治療は病巣内掻爬intralesional curettage 病巣内掻爬（intralesional curettage）intralesional curettage（病巣内掻爬） ＋補助的な骨セメント bone cement 骨セメント（bone cement） bone cement（骨セメント） 充填や局所補助療法 adjuvant therapy補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法）、あるいは切除不能 unresectable切除不能（unresectable） unresectable（切除不能）・完全切除が困難な部位（骨盤・仙骨sacrum 仙骨（sacrum）sacrum（仙骨） など）では広範切除である。

⭐ RANKL阻害薬デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）は、腫瘍性間質細胞neoplastic stromal cell 腫瘍性間質細胞（neoplastic stromal cell）neoplastic stromal cell（腫瘍性間質細胞） が発現するRANKLの標的そのものを阻害し、破骨細胞様巨細胞osteoclast-like giant cell 破骨細胞様巨細胞（osteoclast-like giant cell）osteoclast-like giant cell（破骨細胞様巨細胞） の分化・活性化を止めることで骨破壊 bone erosion 骨破壊（bone erosion） bone erosion（骨破壊） を抑制する。臨床的有効性clinical efficacy臨床的有効性（clinical efficacy）clinical efficacy（臨床的有効性）・画像上の反応は高く、腫瘍の被膜形成を促して手術をより保存的な術式へdownstagingすることに寄与しうるが、⚠️ 局所再発率local recurrence rate 局所再発率（local recurrence rate）local recurrence rate（局所再発率） は非使用例と有意差がないとの報告があり、治療後に再発リスクが下がると誤解しないこと。最適な投与レジメン（開始基準・投与期間・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） の可否）についても合意がない³。

flowchart TD
    A["膝周囲など<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epiphysis'>骨端</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteolytic lesion'>溶骨性病変</span>"] --> B["生検で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mononuclear stromal cell'>単核間質細胞</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoclast-like giant cell'>破骨細胞様巨細胞</span>を確認"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resectable'>切除可能</span>か"}
    C -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intralesional curettage'>病巣内掻爬</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone cement'>骨セメント</span>充填"]
    C -->|"いいえ・骨盤や<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sacrum'>仙骨</span>など"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='denosumab'>デノスマブ</span>でdownstaging"]
    E --> F["可能なら保存的手術へ"]
    D --> G["胸部CTで肺転移を定期評価"]
    F --> G

肺転移：「良性」腫瘍が転移するという逆説

骨巨細胞腫giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone）giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫） の最大7%に肺転移が生じる。組織学的には原発巣 primary tumor 原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣） と同じ像を示し、良性の像のまま肺に生着 engraftment 生着（engraftment） engraftment（生着） する——「転移する腫瘍は悪性」という原則の例外として教科書的に扱われる病態である。133例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、肺転移までの平均間隔は26か月（範囲0〜143か月）で、多発・両側性の結節として現れることが多い¹。

肺転移の自然史 Natural History 自然史（Natural History） Natural History（自然史） は不定で、自然退縮spontaneous regression 自然退縮（spontaneous regression）spontaneous regression（自然退縮） する例、無治療で安定する例、緩徐〜急速に増大する例まで幅がある。多くは無症状で予後良好だが、大きさや局在によっては呼吸機能を障害し致死的になりうる。平均7年の追跡では90%が生存しており、無治療またはデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） 単独で経過をみた群の6年時生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が96%だったのに対し、化学療法を行った群では25%が死亡したと報告されている——肺転移が見つかっただけで化学療法を急がないことの根拠になる所見である¹。まれに（約3%）肉腫様への悪性転化 malignant transformation 悪性転化（malignant transformation） malignant transformation（悪性転化） を来すこともある。⚠️ また、切除困難例に放射線療法を用いた場合、最大5%に放射線誘発性の二次性肉腫を生じるとの報告があり、若年で緩徐進行の病態であるだけに長期的な懸念となる——これが放射線療法をデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） へ置き換えてきた理由の一つである¹。

まとめ

• 骨巨細胞腫giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone）giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫） はWHO分類で「局所侵襲性locally aggressive局所侵襲性（locally aggressive）locally aggressive（局所侵襲性）・まれに転移する」態度不明の腫瘍で、若年成人の膝周囲骨端 epiphysis 骨端（epiphysis） epiphysis（骨端） に好発する。
• 腫瘍の本体はH3F3A p.Gly34Trp変異を持つ単核間質細胞 mononuclear stromal cell 単核間質細胞（mononuclear stromal cell） mononuclear stromal cell（単核間質細胞） で、破骨細胞様巨細胞osteoclast-like giant cell 破骨細胞様巨細胞（osteoclast-like giant cell）osteoclast-like giant cell（破骨細胞様巨細胞） は反応性に融合した非腫瘍性の細胞である。
• 単純X線では硬化縁 sclerotic rim 硬化縁（sclerotic rim） sclerotic rim（硬化縁） を欠く境界明瞭な溶骨性病変 osteolytic lesion 溶骨性病変（osteolytic lesion） osteolytic lesion（溶骨性病変） を呈し、副甲状腺機能亢進症Hyperparathyroidism 副甲状腺機能亢進症（Hyperparathyroidism）Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進症） の褐色腫 brown tumor 褐色腫（brown tumor） brown tumor（褐色腫） と組織学的に紛らわしい。
• 治療の中心は病巣内掻爬 intralesional curettage 病巣内掻爬（intralesional curettage） intralesional curettage（病巣内掻爬） で、切除困難例ではRANKL阻害薬デノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） がdownstagingに有効だが局所再発率 local recurrence rate 局所再発率（local recurrence rate） local recurrence rate（局所再発率） は下げない。
• 最大7%に肺転移を来すが、組織学的には良性像のまま生着 engraftment 生着（engraftment） engraftment（生着） し自然史 Natural History 自然史（Natural History） Natural History（自然史） は多様で、多くは化学療法なしで長期生存する。