骨肉腫・ユーイング肉腫

🧠 全体像：若年者の持続する骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・腫脹をみたら、骨幹端metaphysis骨幹端（metaphysis）metaphysis（骨幹端）で悪性類骨osteoid類骨（osteoid）osteoid（類骨）をつくる骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）と、骨幹diaphysis骨幹（diaphysis）diaphysis（骨幹）・骨盤に生じるEWSR1再構成陽性の小円形細胞腫瘍であるユーイング肉腫Ewing sarcomaユーイング肉腫（Ewing sarcoma）Ewing sarcoma（ユーイング肉腫）を対比する。単純X線から局所MRI・胸部CT・全身病期評価へ進み、画像を完了してから骨軟部腫瘍専門チームが生検経路biopsy tract生検経路（biopsy tract）biopsy tract（生検経路）を設計する。骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）はMAP化学療法と完全切除、ユーイング肉腫Ewing sarcomaユーイング肉腫（Ewing sarcoma）Ewing sarcoma（ユーイング肉腫）は全身化学療法systemic chemotherapy全身化学療法（systemic chemotherapy）systemic chemotherapy（全身化学療法）と手術・放射線による局所制御が治癒の柱になる。

病態

骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）は、悪性腫瘍細胞が直接、類骨osteoid類骨（osteoid）osteoid（類骨）または骨を形成することで定義される。小児・思春期では急速に成長する長管骨long bone長管骨（long bone）long bone（長管骨）の骨幹端metaphysis骨幹端（metaphysis）metaphysis（骨幹端）、とくに遠位大腿骨femur大腿骨（femur）femur（大腿骨）・近位脛骨など膝周囲に多い。RB1・TP53を含む細胞周期制御の破綻が関与し、遺伝性網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）、Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）、既往放射線、骨のパジェット病Paget disease of bone骨のパジェット病（Paget disease of bone）Paget disease of bone（骨のパジェット病）は重要な素因である。肺へ血行性に転移しやすく、診断時に画像で転移がなくても微小転移を前提に全身治療を行う。

ユーイング肉腫Ewing sarcomaユーイング肉腫（Ewing sarcoma）Ewing sarcoma（ユーイング肉腫）は、骨または軟部組織に生じる未分化小円形細胞肉腫である。多くはEWSR1とETSファミリー遺伝子の融合をもち、小児例の約85〜90%ではt(11;22)に由来するEWSR1::FLI1融合を認める。長管骨long bone長管骨（long bone）long bone（長管骨）骨幹diaphysis骨幹（diaphysis）diaphysis（骨幹）、骨盤、胸壁、肋骨に好発し、髄腔medullary cavity髄腔（medullary cavity）medullary cavity（髄腔）から皮質・骨膜periosteum骨膜（periosteum）periosteum（骨膜）・軟部組織へ進展する。肺だけでなく骨・骨髄にも転移しうるため、原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）が局所に見えても最初から全身性疾患として化学療法を組み込む。

flowchart TD
    A["若年者の持続性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone pain'>骨痛</span>・腫脹"] --> B{"主座と腫瘍基質"}
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metaphysis of a long bone'>長管骨骨幹端</span>・悪性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoid'>類骨</span>"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteosarcoma'>骨肉腫</span>"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diaphysis'>骨幹</span>または骨盤・小円形細胞"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Ewing sarcoma'>ユーイング肉腫</span>"]
    C --> E["肺を主とする微小転移を想定"]
    D --> F["肺・骨・骨髄への播種を想定"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic chemotherapy'>全身化学療法</span>＋完全切除"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic chemotherapy'>全身化学療法</span>＋手術または放射線による局所制御"]

2疾患の対比

⭐ Codman三角Codman triangleCodman三角（Codman triangle）Codman triangle（Codman三角）・放射状骨膜反応periosteal reaction骨膜反応（periosteal reaction）periosteal reaction（骨膜反応）・玉ねぎ皮様骨膜反応onion-skin periosteal reaction玉ねぎ皮様骨膜反応（onion-skin periosteal reaction）onion-skin periosteal reaction（玉ねぎ皮様骨膜反応）はいずれも「増殖速度が速い」ことを示す手掛かりであり、単独で組織型を確定する所見ではない。

臨床像

共通する入口は、数週から数か月にわたり進行する深部の骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）、夜間痛night pain (nocturnal pain)夜間痛（night pain (nocturnal pain)）night pain (nocturnal pain)（夜間痛）、局所腫脹、触知腫瘤、関節可動域range of motion関節可動域（range of motion）range of motion（関節可動域）低下、跛行claudication跛行（claudication）claudication（跛行）である。軽微な外傷を契機に気づかれることはあるが、外傷が腫瘍を発生させるわけではない。病的骨折pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折）が初発となることもある。

⚠️ 痛みが持続・増悪する、夜間に覚醒する、腫脹または腫瘤を伴う、通常の外傷経過から外れる場合は単純X線を先送りしない。悪性骨腫瘍が疑われる荷重骨weight-bearing bone荷重骨（weight-bearing bone）weight-bearing bone（荷重骨）では、病的骨折pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折）により患肢温存limb salvage患肢温存（limb salvage）limb salvage（患肢温存）が難しくなるのを避けるため、専門評価まで保護的荷重とする。

ユーイング肉腫Ewing sarcomaユーイング肉腫（Ewing sarcoma）Ewing sarcoma（ユーイング肉腫）では発熱、倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、貧血、白血球増加、炎症反応上昇elevated inflammatory markers炎症反応上昇（elevated inflammatory markers）elevated inflammatory markers（炎症反応上昇）を伴うことがあり、感染症との鑑別が問題になる。抗菌薬で一時的に症状が揺れても、画像上の破壊性病変が残る場合は腫瘍を除外できない。

診断

画像と病期評価

最初は患部の直交2方向単純X線で、病変の部位、骨破壊bone erosion骨破壊（bone erosion）bone erosion（骨破壊）、腫瘍基質、骨膜反応periosteal reaction骨膜反応（periosteal reaction）periosteal reaction（骨膜反応）、病的骨折pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折）を評価する。疑わしい病変では病変を含む患骨全体の造影MRIを行い、髄内進展、神経血管束・関節・軟部組織との関係、同一骨内の非連続discontinuous (skip lesions)非連続（discontinuous (skip lesions)）discontinuous (skip lesions)（非連続）病変を確認する。肺転移評価には胸部CTを用い、全身の骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）にはFDG-PET/CTFDG PET/CTFDG-PET/CT（FDG PET/CT）FDG PET/CT（FDG-PET/CT）またはPET/MRIを用いる。PETが利用できない場合は骨シンチグラフィbone scintigraphy骨シンチグラフィ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチグラフィ）を選択する。

flowchart TD
    A["持続性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone pain'>骨痛</span>・腫脹・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathologic fracture'>病的骨折</span>"] --> B["患部の単純X線"]
    B --> C["骨軟部腫瘍専門施設へ紹介"]
    C --> D["患骨全体の造影MRI"]
    D --> E["胸部CT＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='FDG PET/CT'>FDG-PET/CT</span>またはPET/MRI"]
    E --> F["最終切除で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='en bloc'>一塊</span>に除去できる生検路を計画"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='core needle biopsy'>コア針生検</span>または計画<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incisional biopsy'>切開生検</span>"]
    G --> H["病理・免疫染色・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='molecular diagnostics'>分子診断</span>"]
    H --> I["局所進展・転移・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resectability'>切除可能性</span>を統合"]
    I --> J["組織型別の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multidisciplinary'>集学的</span>治療"]

生検と病理

生検は「診断だけの処置」ではなく最初の外科治療surgery外科治療（surgery）surgery（外科治療）である。画像評価を先に完了し、最終手術を担当する骨軟部腫瘍外科surgical oncology腫瘍外科（surgical oncology）surgical oncology（腫瘍外科）医と病理医が、神経血管束を横切らず、複数の筋区画や関節を汚染せず、生検路全体を最終切除標本resection specimen切除標本（resection specimen）resection specimen（切除標本）に含められる経路を決める。十分な組織をコア針生検core needle biopsyコア針生検（core needle biopsy）core needle biopsy（コア針生検）または計画切開生検incisional biopsy切開生検（incisional biopsy）incisional biopsy（切開生検）で得る。

骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）では腫瘍性類骨osteoid類骨（osteoid）osteoid（類骨）を確認する。ユーイング肉腫Ewing sarcomaユーイング肉腫（Ewing sarcoma）Ewing sarcoma（ユーイング肉腫）では小円形細胞形態とCD99・NKX2.2などの免疫所見を手掛かりにするが、CD99単独では診断しない。未脱灰demineralisation脱灰（demineralisation）demineralisation（脱灰）の新鮮fresh新鮮（fresh）fresh（新鮮）組織を確保し、EWSR1またはFUSとETSファミリーの融合を分子学的に証明して、CIC再構成肉腫・BCOR関連肉腫・リンパ腫・横紋筋肉腫rhabdomyosarcoma横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma）rhabdomyosarcoma（横紋筋肉腫）などを除外する。

成人の骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）では原発性骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）より転移性骨腫瘍が多く、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）も重要である。年齢、病変数variables変数（variables）variables（変数）、原発癌歴、血清・尿蛋白検査を含め、最初から鑑別に入れる。

治療

すべて肉腫専門の多職種チームmultidisciplinary team多職種チーム（multidisciplinary team）multidisciplinary team（多職種チーム）で治療する。年齢、原発部位、病期、組織学的悪性度、神経血管との関係、転移巣metastatic focus転移巣（metastatic focus）metastatic focus（転移巣）を完全切除できるか、予測される機能を統合し、可能なら臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）も検討する。

骨肉腫

小児・思春期の切除可能resectable切除可能（resectable）resectable（切除可能）な高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）では、一般に術前化学療法neoadjuvant chemotherapy術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy）neoadjuvant chemotherapy（術前化学療法）、陰性断端negative margin陰性断端（negative margin）negative margin（陰性断端）を目指す広範切除、術後化学療法を組み合わせる。代表的なMAP療法は高用量メトトレキサート、ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）、シスプラチンからなる。成人では高用量メトトレキサートの耐容tolerance (of a dose/treatment)耐容（tolerance (of a dose/treatment)）tolerance (of a dose/treatment)（耐容）性や施設プロトコルが異なるため、年齢だけで機械的に同じレジメンを当てはめず専門施設で決める。

手術では原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）、反応帯reactive zone反応帯（reactive zone）reactive zone（反応帯）、同一骨内の非連続discontinuous (skip lesions)非連続（discontinuous (skip lesions)）discontinuous (skip lesions)（非連続）病変、生検路を陰性断端negative margin陰性断端（negative margin）negative margin（陰性断端）で一塊en bloc一塊（en bloc）en bloc（一塊）切除する。患肢温存limb salvage患肢温存（limb salvage）limb salvage（患肢温存）は陰性断端negative margin陰性断端（negative margin）negative margin（陰性断端）と実用的機能を両立できる場合に選び、主要神経血管浸潤vascular invasion血管浸潤（vascular invasion）vascular invasion（血管浸潤）、感染、再建不能などでは切断が必要になることがある。肺転移・再発でも全病変を完全切除できれば長期生存の可能性があるため、肺転移切除を積極的に検討する。

切除標本resection specimen切除標本（resection specimen）resection specimen（切除標本）の化学療法効果は壊死率で評価し、90%以上の壊死は良好な予後因子である。ただし90%未満でも化学療法が無効だったという意味ではなく、標準治療を中断する根拠にはしない。EURAMOS-1では反応不良例の術後MAPにイホスファミドIfosfamideイホスファミド（Ifosfamide）Ifosfamide（イホスファミド）・エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）を追加しても生存利益がなく毒性が増えたため、壊死率だけを理由にMAP-IEへ強化しない。放射線感受性radiosensitivity放射線感受性（radiosensitivity）radiosensitivity（放射線感受性）は低いため手術の代替にはなりにくいが、切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）、断端陽性、症状緩和では高精度照射を検討する。

診断時転移例も治癒を目指し、原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）だけでなく肺・骨を含む画像で確認できる全病変の完全切除が可能かを評価する。肺転移のみなら、周術期化学療法perioperative chemotherapy周術期化学療法（perioperative chemotherapy）perioperative chemotherapy（周術期化学療法）と原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）切除に加えて肺病変を完全切除する。再発時も切除可能resectable切除可能（resectable）resectable（切除可能）な孤立性肺転移・局所再発では完全切除が治療の中心で、薬物療法の上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）は既治療、再発時期、病変数variables変数（variables）variables（変数）に応じて臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）を優先して決める。

ユーイング肉腫

診断後早期に全身化学療法systemic chemotherapy全身化学療法（systemic chemotherapy）systemic chemotherapy（全身化学療法）を開始し、その後に局所制御を行う。代表的なVDC/IE療法はビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）・ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）・シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）と、イホスファミドIfosfamideイホスファミド（Ifosfamide）Ifosfamide（イホスファミド）・エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）を交互alternating交互（alternating）alternating（交互）に投与する。局所例では、造血回復を確認しながら2週ごとに行う間隔短縮型が3週ごとの投与より長期成績を改善しており、専門プロトコルの標準となる。

局所制御は、機能を保って陰性断端negative margin陰性断端（negative margin）negative margin（陰性断端）を得られるなら手術を優先し、切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）、手術による機能喪失が大きい部位、断端不十分では放射線療法を用いる。術後照射の要否は切除断端surgical margin切除断端（surgical margin）surgical margin（切除断端）、腫瘍体積、病理学的反応、原発部位を統合して判断し、非仙骨部sacrum仙骨部（sacrum）sacrum（仙骨部）骨盤原発では陰性断端negative margin陰性断端（negative margin）negative margin（陰性断端）でも追加照射を検討する。

診断時転移例にも局所例と同じ骨格の全身化学療法systemic chemotherapy全身化学療法（systemic chemotherapy）systemic chemotherapy（全身化学療法）を行い、原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）と転移巣metastatic focus転移巣（metastatic focus）metastatic focus（転移巣）へ可能な限り根治的局所制御を加える。肺のみの転移は骨・骨髄転移bone marrow metastasis骨髄転移（bone marrow metastasis）bone marrow metastasis（骨髄転移）より予後が良く、全肺照射を検討する。骨・骨髄転移bone marrow metastasis骨髄転移（bone marrow metastasis）bone marrow metastasis（骨髄転移）や多発転移では予後が不良であり、病変部への手術・放射線療法と臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）を多職種で検討する。年齢・肺機能・既照射歴history of prior irradiation既照射歴（history of prior irradiation）history of prior irradiation（既照射歴）に応じて照射計画を個別化する。

有害事象と長期フォロー

治療前から妊孕性温存を検討する。メトトレキサートの腎毒性・粘膜障害mucosal injury粘膜障害（mucosal injury）mucosal injury（粘膜障害）、ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）の心毒性、シスプラチンの腎・聴覚毒性auditory toxicity聴覚毒性（auditory toxicity）auditory toxicity（聴覚毒性）、アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）の骨髄抑制・出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）・性腺毒性、エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）関連二次白血病を監視する。成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）、二次癌secondary malignancy二次癌（secondary malignancy）secondary malignancy（二次癌）、補綴物prosthesis (implant)補綴物（prosthesis (implant)）prosthesis (implant)（補綴物）の摩耗wear-and-tear摩耗（wear-and-tear）wear-and-tear（摩耗）・感染・破損、再建骨の偽関節、心肺機能、聴力、腎機能、心理社会面を長期追跡し、リハビリテーションを診断時から組み込む。

まとめ

• 骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）は「骨幹端metaphysis骨幹端（metaphysis）metaphysis（骨幹端）・悪性類骨osteoid類骨（osteoid）osteoid（類骨）・肺転移」、ユーイング肉腫Ewing sarcomaユーイング肉腫（Ewing sarcoma）Ewing sarcoma（ユーイング肉腫）は「骨幹diaphysis骨幹（diaphysis）diaphysis（骨幹）/骨盤・EWSR1–ETS融合・肺/骨/骨髄転移bone marrow metastasis骨髄転移（bone marrow metastasis）bone marrow metastasis（骨髄転移）」で対比する。
• Codman三角Codman triangleCodman三角（Codman triangle）Codman triangle（Codman三角）、放射状骨膜反応periosteal reaction骨膜反応（periosteal reaction）periosteal reaction（骨膜反応）、玉ねぎ皮様骨膜反応onion-skin periosteal reaction玉ねぎ皮様骨膜反応（onion-skin periosteal reaction）onion-skin periosteal reaction（玉ねぎ皮様骨膜反応）は診断の手掛かりだが、病理・分子診断molecular diagnostics分子診断（molecular diagnostics）molecular diagnostics（分子診断）を置き換えない。
• 単純X線後に患骨全体のMRI、胸部CT、全身病期評価を行い、最終切除で除去できる経路から専門チームが生検する。
• 高悪性度high-grade (aggressive)高悪性度（high-grade (aggressive)）high-grade (aggressive)（高悪性度）骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）はMAPを中心とする周術期化学療法perioperative chemotherapy周術期化学療法（perioperative chemotherapy）perioperative chemotherapy（周術期化学療法）と完全切除、ユーイング肉腫Ewing sarcomaユーイング肉腫（Ewing sarcoma）Ewing sarcoma（ユーイング肉腫）はVDC/IEを中心とする全身化学療法systemic chemotherapy全身化学療法（systemic chemotherapy）systemic chemotherapy（全身化学療法）と手術・放射線による局所制御が基本である。
• 病的骨折pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折）を避ける保護的荷重、妊孕性温存、心・腎・聴覚毒性auditory toxicity聴覚毒性（auditory toxicity）auditory toxicity（聴覚毒性）の監視、補綴物prosthesis (implant)補綴物（prosthesis (implant)）prosthesis (implant)（補綴物）と成長を含む長期フォローまでが治療である。