網膜芽細胞腫

🧠 全体像：乳幼児に最も多い眼内悪性腫瘍で、RB1（13q14）の両アレル不活化によって生じるKnudsonのtwo-hit仮説の原型疾患である。生殖細胞系列に1つ目のhitを持つ遺伝性型（両眼性・多発性・早期発症）と、1個の網膜細胞に2つのhitが揃う非遺伝性型（片眼性・単発）に分かれる。入口は白色瞳孔leukocoria白色瞳孔（leukocoria）leukocoria（白色瞳孔）と斜視Strabismus斜視（Strabismus）Strabismus（斜視）で、乳児健診の赤色反射red reflex赤色反射（red reflex）red reflex（赤色反射）が最初の関門になる。生検は禁忌で、治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）は「生命を守る→眼球を守る→視機能を守る」の優先順位で決める。

病態

RB1は13番染色体長腕q arm長腕（q arm）q arm（長腕）（13q14）にある腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）で、ヒトで最初に同定された腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）でもある。腫瘍が発生するには同一の網膜細胞で両方のアレルが失われる必要があり、この「2回の打撃blow打撃（blow）blow（打撃）」という考え方がKnudsonのtwo-hit仮説として提唱され、その後の腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）研究の枠組みになった。発生途上の未熟な細胞から生じる胎児性腫瘍embryonal tumor胎児性腫瘍（embryonal tumor）embryonal tumor（胎児性腫瘍）という点では、神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）・ウィルムス腫瘍と同じ系譜lineage系譜（lineage）lineage（系譜）に属する。

RB蛋白は細胞周期のG1/S チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）の中心にある。低リン酸化型のRB蛋白は転写因子E2Fを捕捉してS期関連遺伝子の転写を止めており、増殖刺激でサイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）–CDK4/6がRB蛋白を高リン酸化するとE2Fが遊離してS期に進む。両アレルが失われるとこの制動restraint (biomechanical, e.g. ligament function)制動（restraint (biomechanical, e.g. ligament function)）restraint (biomechanical, e.g. ligament function)（制動）が恒常的に外れる。

flowchart TD
    A["低リン酸化RB蛋白"] --> B["転写因子E2Fを捕捉"]
    B --> C["G1/S移行を阻止する"]
    D["増殖刺激による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclin D'>サイクリンD</span>–CDK4/6の活性化"] --> E["RB蛋白の高リン酸化"]
    E --> F["E2Fが遊離"]
    F --> G["S期関連遺伝子の転写・DNA合成へ"]
    H["RB1両アレルの不活化"] --> I["RB蛋白の機能喪失"]
    I --> F
    I --> J["未熟網膜細胞が制御を失って増殖"]

💡 個々の腫瘍細胞のレベルでは両アレルの喪失を要する「劣性」の形質だが、家系のレベルでは1つ目のhitを既に全細胞が持つため2つ目が高率に起こり、常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）のように見える。この見かけの矛盾がtwo-hit仮説の要点である。

⭐ 全体の約2/3が2歳未満で診断され、5歳以降の発症はまれである。両眼性はほぼ全例が生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）による。

臨床像

⭐ 最も多い初発徴候は白色瞳孔leukocoria白色瞳孔（leukocoria）leukocoria（白色瞳孔）で60〜80%を占め、次いで斜視Strabismus斜視（Strabismus）Strabismus（斜視）が20〜30%である。白色瞳孔leukocoria白色瞳孔（leukocoria）leukocoria（白色瞳孔）は暗所やカメラcameraカメラ（camera）camera（カメラ）のフラッシュで瞳孔が白〜黄白色に光る所見で、片眼だけ赤色反射red reflex赤色反射（red reflex）red reflex（赤色反射）が写らない写真が受診契機になることが多い（猫目様反射）。

⚠️ 乳幼児の白色瞳孔leukocoria白色瞳孔（leukocoria）leukocoria（白色瞳孔）・新規発症の斜視Strabismus斜視（Strabismus）Strabismus（斜視）・赤色反射red reflex赤色反射（red reflex）red reflex（赤色反射）（red reflex）の左右差や減弱は、緊急の小児眼科紹介の適応である。生後6か月を過ぎても残る斜視Strabismus斜視（Strabismus）Strabismus（斜視）を「そのうち治る」と経過観察してはならない。AAPは新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）および以後のすべての健康診査で赤色反射red reflex赤色反射（red reflex）red reflex（赤色反射）の確認を行うよう推奨しており、白色反射leukocoria白色反射（leukocoria）leukocoria（白色反射）・暗点scotoma暗点（scotoma）scotoma（暗点）・左右差はいずれも紹介の根拠になる。

進行例では眼痛、結膜充血conjunctival injection (hyperemia)結膜充血（conjunctival injection (hyperemia)）conjunctival injection (hyperemia)（結膜充血）、虹彩iris虹彩（iris）iris（虹彩）新生血管angiogenesis新生血管（angiogenesis）angiogenesis（新生血管）による血管新生緑内障neovascular glaucoma血管新生緑内障（neovascular glaucoma）neovascular glaucoma（血管新生緑内障）、眼窩蜂窩織炎orbital cellulitis眼窩蜂窩織炎（orbital cellulitis）orbital cellulitis（眼窩蜂窩織炎）に似た無菌性炎症、眼球突出exophthalmos眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出）（眼外進展）がみられる。眼外進展や遠隔転移（骨髄・中枢神経）は医療アクセスの良い地域では稀だが、世界全体では診断の遅れが予後を大きく左右し、3年生存率survival生存率（survival）survival（生存率）は高所得国の99.5%に対し低所得国では57.3%にとどまる。

診断

⚠️ 眼内生検intraocular biopsy眼内生検（intraocular biopsy）intraocular biopsy（眼内生検）は禁忌である。穿刺路や創口wound slit創口（wound slit）wound slit（創口）を通じて腫瘍細胞が眼外へ播種し、局所再発と転移のリスクを大きく高める。診断は臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）と画像で確定させる。

麻酔下の眼底検査fundus examination (fundoscopy)眼底検査（fundus examination (fundoscopy)）fundus examination (fundoscopy)（眼底検査）は評価の中核で、強膜圧迫scleral depression強膜圧迫（scleral depression）scleral depression（強膜圧迫）を併用して両眼の周辺網膜まで観察し、腫瘍の数・大きさ・部位・硝子体vitreous body硝子体（vitreous body）vitreous body（硝子体）播種・網膜下播種を記録して分類につなげる。眼球超音波は石灰化を伴う高反射腫瘤として腫瘍を捉え、造影MRIは視神経浸潤・脈絡膜choroid脈絡膜（choroid）choroid（脈絡膜）浸潤・眼外進展の評価と松果体pineal gland松果体（pineal gland）pineal gland（松果体）部の同時評価に最適である。

⚠️ CTは石灰化の描出に優れるが、電離放射線ionizing radiation電離放射線（ionizing radiation）ionizing radiation（電離放射線）は遺伝性例で二次がんリスクを高めるため、診断にもサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）にも最小限にとどめ、原則として超音波とMRIで代替する。

RB1遺伝学的検査は全例に行う。末梢血で生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）を検索し、陰性でも摘出腫瘍組織の解析やモザイクを想定した高感度検査を追加する。結果は同胞・子のスクリーニング計画と遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）に直結する。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukocoria'>白色瞳孔</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Strabismus'>斜視</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='red reflex'>赤色反射</span>の異常"] --> B["緊急の小児眼科紹介"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='examination under anesthesia (fundus)'>麻酔下眼底検査</span>と眼球超音波"]
    C --> D["造影MRIで視神経浸潤・眼外進展・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pineal gland'>松果体</span>病変を評価"]
    D --> E["生検は行わず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical signs'>臨床所見</span>と画像で診断"]
    E --> F["眼ごとに国際分類、患者ごとに国際<span class='jp-term jp-term-diagram' title='staging'>病期分類</span>"]
    F --> G["RB1遺伝学的検査と家族<span class='jp-term jp-term-diagram' title='counseling'>カウンセリング</span>"]
    G --> H["生命・眼球・視機能の優先順位で治療を決定"]

分類・病期

眼球温存の可否は「眼ごと」の国際分類で、生命予後は「患者ごと」の国際病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）で判断する。この2軸を混同しないことが治療計画の前提になる。

治療

全身化学療法systemic chemotherapy全身化学療法（systemic chemotherapy）systemic chemotherapy（全身化学療法）で腫瘍を縮小させる化学減量chemoreduction化学減量（chemoreduction）chemoreduction（化学減量）（chemoreduction）を土台に、残った病変を局所療法local therapy局所療法（local therapy）local therapy（局所療法）で叩いて固めるのが基本形である。全身レジメンはビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）・エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）・カルボプラチンcarboplatinカルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン）の3剤併用が標準で、局所療法local therapy局所療法（local therapy）local therapy（局所療法）にはレーザー光凝固laser photocoagulationレーザー光凝固（laser photocoagulation）laser photocoagulation（レーザー光凝固）（後極の小病変small lesion小病変（small lesion）small lesion（小病変））、冷凍凝固cryotherapy冷凍凝固（cryotherapy）cryotherapy（冷凍凝固）（周辺部病変）、小線源治療brachytherapy小線源治療（brachytherapy）brachytherapy（小線源治療）（強膜sclera強膜（sclera）sclera（強膜）プラーク、中等大の孤立病変や再発）を病変の位置と大きさで使い分ける。

眼球温存を大きく前進させたのが局所投与topical (local) administration局所投与（topical (local) administration）topical (local) administration（局所投与）の2つの経路である。選択的眼動脈内化学療法selective intra-arterial chemotherapy選択的眼動脈内化学療法（selective intra-arterial chemotherapy）selective intra-arterial chemotherapy（選択的眼動脈内化学療法）は大腿動脈femoral artery大腿動脈（femoral artery）femoral artery（大腿動脈）からマイクロカテーテルを眼動脈ophthalmic artery眼動脈（ophthalmic artery）ophthalmic artery（眼動脈）へ進めてメルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）（必要に応じトポテカンtopotecanトポテカン（topotecan）topotecan（トポテカン）・カルボプラチンcarboplatinカルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン）を併用）を注入する方法で、全身曝露systemic exposure全身曝露（systemic exposure）systemic exposure（全身曝露）を抑えつつ高濃度を眼内へ届け、group D/Eの温存率を化学減量chemoreduction化学減量（chemoreduction）chemoreduction（化学減量）時代の30〜50%からおおむね60〜85%へ引き上げた。合併症として眼動脈ophthalmic artery眼動脈（ophthalmic artery）ophthalmic artery（眼動脈）狭窄（約18%）・閉塞（最大9%）、眼瞼浮腫eyelid edema (periorbital edema)眼瞼浮腫（eyelid edema (periorbital edema)）eyelid edema (periorbital edema)（眼瞼浮腫）、一過性の血球減少がある。硝子体内化学療法intravitreal chemotherapy硝子体内化学療法（intravitreal chemotherapy）intravitreal chemotherapy（硝子体内化学療法）はメルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）（±トポテカンtopotecanトポテカン（topotecan）topotecan（トポテカン））を硝子体vitreous body硝子体（vitreous body）vitreous body（硝子体）播種へ直接投与するもので、前房anterior chamber前房（anterior chamber）anterior chamber（前房）水を抜いて一過性低眼圧intraocular pressure眼圧（intraocular pressure）intraocular pressure（眼圧）とし穿刺部を冷凍凝固cryotherapy冷凍凝固（cryotherapy）cryotherapy（冷凍凝固）する安全強化手技が確立して以来、かつては摘出以外に選択肢がなかった硝子体vitreous body硝子体（vitreous body）vitreous body（硝子体）播種眼の温存を可能にした。

眼球摘出enucleation眼球摘出（enucleation）enucleation（眼球摘出）はgroup Eや温存不能例、視機能回復の見込みがない眼に行う。視神経を可能な限り長く（10mm以上）付けて切離し、摘出標本に高リスク病理所見（篩状板lamina cribrosa篩状板（lamina cribrosa）lamina cribrosa（篩状板）を越える視神経浸潤、広範な脈絡膜choroid脈絡膜（choroid）choroid（脈絡膜）浸潤、強膜sclera強膜（sclera）sclera（強膜）浸潤、前房anterior chamber前房（anterior chamber）anterior chamber（前房）浸潤）があれば術後補助化学療法を追加する。

⚠️ 外照射external beam radiotherapy外照射（external beam radiotherapy）external beam radiotherapy（外照射）は二次がん、とくに照射野irradiation field照射野（irradiation field）irradiation field（照射野）内の骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）のリスクを大きく高める。遺伝性例の50歳までの二次がん累積発生率cumulative incidence累積発生率（cumulative incidence）cumulative incidence（累積発生率）は外照射external beam radiotherapy外照射（external beam radiotherapy）external beam radiotherapy（外照射）なしで約21%、外照射external beam radiotherapy外照射（external beam radiotherapy）external beam radiotherapy（外照射）ありで約35%に上昇するため、外照射external beam radiotherapy外照射（external beam radiotherapy）external beam radiotherapy（外照射）は他の手段を尽くした後の選択肢とする。照射体積を絞れる陽子線治療proton beam therapy陽子線治療（proton beam therapy）proton beam therapy（陽子線治療）は代替となりうる。転移例stage IV転移例（stage IV）stage IV（転移例）は大量化学療法high-dose chemotherapy大量化学療法（high-dose chemotherapy）high-dose chemotherapy（大量化学療法）と自家造血幹細胞移植autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)自家造血幹細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)）autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)（自家造血幹細胞移植）を含む集学的multidisciplinary集学的（multidisciplinary）multidisciplinary（集学的）治療を要するが、中枢神経転移例の予後はとくに不良である。

三側性網膜芽細胞腫と長期フォロー

三側性網膜芽細胞腫trilateral retinoblastoma三側性網膜芽細胞腫（trilateral retinoblastoma）trilateral retinoblastoma（三側性網膜芽細胞腫）は、両眼性（まれに片眼性の生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）例）の患児に頭蓋内の原始神経外胚葉neuroectoderm神経外胚葉（neuroectoderm）neuroectoderm（神経外胚葉）性腫瘍が加わる病態で、その多くは松果体pineal gland松果体（pineal gland）pineal gland（松果体）部に生じる松果体芽腫pineoblastoma松果体芽腫（pineoblastoma）pineoblastoma（松果体芽腫）（pineoblastoma）である。約1/4は鞍上部・傍鞍部などに発生する。頻度は全体の約3%、両眼性の約5%、家族性例では10〜15%に達し、多くは眼腫瘍の診断から1年以上遅れて出現する。ベースラインの頭部MRIで発見された例の5年生存率survival生存率（survival）survival（生存率）が67%であるのに対し、症状出現後の診断では11%にとどまるため、遺伝性例では診断時と以後の定期MRIで松果体pineal gland松果体（pineal gland）pineal gland（松果体）部を評価する（被曝radiation exposure被曝（radiation exposure）radiation exposure（被曝）を避けCTは用いない）。頭蓋内腫瘍intracranial tumor頭蓋内腫瘍（intracranial tumor）intracranial tumor（頭蓋内腫瘍）そのものの分類・治療は中枢神経系腫瘍central nervous system tumors中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors）central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍）（成人・小児）を参照する。

⭐ 遺伝性例では生涯にわたり二次原発がんのリスクが続く。診断5年後から40歳ごろまでは骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）が最も多く、それ以降は軟部肉腫が上回る。悪性黒色腫、脳腫瘍brain tumor脳腫瘍（brain tumor）brain tumor（脳腫瘍）、鼻腔腫瘍、子宮平滑筋uterine smooth muscle子宮平滑筋（uterine smooth muscle）uterine smooth muscle（子宮平滑筋）肉腫も増加する。長期フォローの柱は次の3点である。

• 患児本人：治療終了後も眼底検査fundus examination (fundoscopy)眼底検査（fundus examination (fundoscopy)）fundus examination (fundoscopy)（眼底検査）を継続して新病変・再発を追い、生涯にわたり二次がんを念頭に置いた診察を行う。画像は電離放射線ionizing radiation電離放射線（ionizing radiation）ionizing radiation（電離放射線）を避けた手段を選ぶ。
• 同胞・子：RB1変異が判明していれば保因者を、判明していなければ全員を対象に、生後早期から定期的な眼底検査fundus examination (fundoscopy)眼底検査（fundus examination (fundoscopy)）fundus examination (fundoscopy)（眼底検査）でスクリーニングする（乳児期は短間隔で、以後は間隔を延ばして就学期ごろまで）。
• 家族：遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）で再発リスク、保因者の子への検査、出生前・着床前診断preimplantation genetic diagnosis着床前診断（preimplantation genetic diagnosis）preimplantation genetic diagnosis（着床前診断）の選択肢を説明する。

まとめ

• RB1（13q14）の両アレル不活化で生じるKnudsonのtwo-hit仮説の原型疾患で、遺伝性（約30〜40%、両眼性・多発性・早期発症）と非遺伝性（約60〜70%、片眼性・単発）に分かれる。
• 低リン酸化RB蛋白がE2Fを捕捉してG1/S移行を止めるチェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）が失われ、未熟な網膜細胞が制御を離れて増殖する。
• 最も多い初発徴候は白色瞳孔leukocoria白色瞳孔（leukocoria）leukocoria（白色瞳孔）、次いで斜視Strabismus斜視（Strabismus）Strabismus（斜視）。乳幼児の白色瞳孔leukocoria白色瞳孔（leukocoria）leukocoria（白色瞳孔）・赤色反射red reflex赤色反射（red reflex）red reflex（赤色反射）の異常・新規の斜視Strabismus斜視（Strabismus）Strabismus（斜視）は緊急の眼科紹介の適応で、乳児健診での赤色反射red reflex赤色反射（red reflex）red reflex（赤色反射）確認が最初の関門になる。
• 生検は播種のリスクがあるため禁忌。麻酔下眼底検査examination under anesthesia (fundus)麻酔下眼底検査（examination under anesthesia (fundus)）examination under anesthesia (fundus)（麻酔下眼底検査）・眼球超音波・造影MRIで診断し、CTは最小限にとどめる。
• 治療は化学減量chemoreduction化学減量（chemoreduction）chemoreduction（化学減量）＋局所療法local therapy局所療法（local therapy）local therapy（局所療法）を基本に、眼動脈ophthalmic artery眼動脈（ophthalmic artery）ophthalmic artery（眼動脈）内・硝子体内化学療法intravitreal chemotherapy硝子体内化学療法（intravitreal chemotherapy）intravitreal chemotherapy（硝子体内化学療法）で眼球温存が大きく進歩した。外照射external beam radiotherapy外照射（external beam radiotherapy）external beam radiotherapy（外照射）は二次がん（骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫））のリスクから遺伝性例では極力避ける。
• 遺伝性例は三側性網膜芽細胞腫trilateral retinoblastoma三側性網膜芽細胞腫（trilateral retinoblastoma）trilateral retinoblastoma（三側性網膜芽細胞腫）と生涯続く二次原発がんのリスクを負うため、本人・血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）への長期サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）と遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）が不可欠である。