Drug Atlas · B33 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修
エトポシド
etoposide
- 分類
- Antineoplastics / 抗腫瘍薬
- 商品名（日本）
- ラステットベプシド
- 商品名（EU）
- Vepesid
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B33: Drugs used in cancer treatment III (Topoisomerase inhibitors. Inhibitors of mitotic spindle)
- 副作用
- 低血圧二次原発悪性腫瘍
- 監視検査値
- 絶対好中球数血小板数
- 対象疾患
- 胸腺腫血球貪食性リンパ組織球症骨肉腫・ユーイング肉腫神経芽腫・ウィルムス腫瘍神経節芽腫精巣腫瘍線維形成性小円形細胞腫中枢神経系腫瘍（成人・小児）妊娠性絨毛性疾患（胞状奇胎・絨毛癌）肺癌副腎皮質癌脈絡叢腫瘍網膜芽細胞腫
- 原因となる疾患
- 急性骨髄性白血病薬剤の血管外漏出
🧠 全体像：エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）はトポイソメラーゼIItopoisomerase IIトポイソメラーゼII（topoisomerase II）topoisomerase II（トポイソメラーゼII）単独を狙う薬で、アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）のように「ついでにDNAへ挿入したりフリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル）を作ったり」はしない、機序が絞られた薬である。それゆえ心毒性はないが、代わりにトポイソメラーゼII阻害薬topoisomerase II inhibitorトポイソメラーゼII阻害薬（topoisomerase II inhibitor）topoisomerase II inhibitor（トポイソメラーゼII阻害薬）に特有の二次性白血病secondary leukemia二次性白血病（secondary leukemia）secondary leukemia（二次性白血病）という別の長期リスクを背負う。骨髄抑制と二次性白血病secondary leukemia二次性白血病（secondary leukemia）secondary leukemia（二次性白血病）、この2つが試験でも臨床でも問われる軸になる。
薬効群の中での位置づけ
| 標的 | 系統 | 代表薬 | やっていること |
|---|---|---|---|
| DNA一本鎖の再結合 | Topo I阻害薬 | イリノテカンirinotecanイリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン） | 切断した鎖を戻せなくする |
| DNA二本鎖の切断・再結合（単独） | Topo II阻害薬（エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）） | エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド） | 二本鎖を切ったまま固定する |
| DNA二本鎖の切断・再結合＋DNA挿入＋酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス） | アントラサイクリン系anthracyclinesアントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系） | ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） | 上記に加えDNAへ物理的に割り込み、フリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル）を作る |
| 微小管 | ビンカアルカロイド系vinca alkaloidsビンカアルカロイド系（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド系）／タキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系） | ビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）／パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） | 紡錘体mitotic spindle紡錘体（mitotic spindle）mitotic spindle（紡錘体）を壊す |
⭐ エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）＝Topo II阻害「だけ」、アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）＝Topo II阻害＋インターカレーションintercalationインターカレーション（intercalation）intercalation（インターカレーション）＋フリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル）という上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）、という整理が対比として重要。だからエトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）には累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）量依存性の心毒性がない代わりに、Topo II阻害薬に固有の二次性白血病secondary leukemia二次性白血病（secondary leukemia）secondary leukemia（二次性白血病）リスクが際立つ。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='etoposide'>エトポシド</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topoisomerase II'>トポイソメラーゼII</span>と<br>DNAの複合体に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cleavable complex'>切断可能複合体</span><br>（cleavable complex）を安定化"]
B --> C["二本鎖DNAが切断されたまま<br>再結合できない"]
C --> D["DNA損傷が蓄積"]
D --> E["アポトーシス（腫瘍細胞）"]
C -.->|"不完全な修復"| F["11q23（KMT2A/MLL）など<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='balanced translocation'>均衡型転座</span>が生じる"]
F -.->|"数年以内の短い潜伏期"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapy-related acute myeloid leukemia'>治療関連急性骨髄性白血病</span><br>（二次性AML）"]💡 二次性AMLは「短期決戦型」。 アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）による二次性AML（長い潜伏期、先行する骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）、5番・7番染色体の欠失が典型）とは対照的に、Topo II阻害薬関連の二次性AMLは潜伏期が2〜3年と短く、前駆するMDS期を経ずに突然発症し、11q23（KMT2A/MLL）などの均衡型転座balanced translocation均衡型転座（balanced translocation）balanced translocation（均衡型転座）を伴うことが多い。この対比は頻出。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 約25〜75%と個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）が大きい（経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）あり） |
| 分布 | 蛋白結合率が高い |
| 代謝 | 一部肝代謝CYP3A4一部肝代謝（CYP3A4）CYP3A4（一部肝代謝） |
| 排泄 | 腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）と胆汁排泄の両方 |
| 半減期 | 数〜十数時間 |
適応
用法・用量
代表的には1回100 mg/m²を day 1〜3または1〜5で静注し、シスプラチンなど他剤と併用する（例：小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）のEP療法）。経口製剤は静注量の約2倍を目安に用いる。急速静注は低血圧を起こすため、緩徐に投与する。 実際の用量・投与速度dosing rate投与速度（dosing rate）dosing rate（投与速度）は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌・慎重投与：重度の骨髄抑制、重度の肝腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）
- ⚠️ 急速静注で低血圧を起こす。 投与速度dosing rate投与速度（dosing rate）dosing rate（投与速度）を守り、緩徐に投与する
- ⚠️ Topo II阻害薬関連の二次性AMLはスケジュール依存性があるとされ、低用量を頻回に投与する（dose-dense）方が総投与量cumulative dose総投与量（cumulative dose）cumulative dose（総投与量）あたりの発生リスクが高いとの報告がある
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 骨髄抑制（用量制限毒性dose-limiting toxicity, DLT用量制限毒性（dose-limiting toxicity, DLT）dose-limiting toxicity, DLT（用量制限毒性））、脱毛、悪心・嘔吐 |
| 注意 | 急速静注による低血圧、粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎） |
| 重篤・まれ | 治療関連二次性AML（11q23転座、短い潜伏期）、過敏反応、末梢神経障害（高用量で） |
まとめ
- トポイソメラーゼIItopoisomerase IIトポイソメラーゼII（topoisomerase II）topoisomerase II（トポイソメラーゼII）単独を阻害し、切断可能複合体cleavable complex切断可能複合体（cleavable complex）cleavable complex（切断可能複合体）を安定化してDNA二本鎖切断double-strand break二本鎖切断（double-strand break）double-strand break（二本鎖切断）を蓄積させる。
- アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）と異なりDNAインターカレーションDNA intercalationDNAインターカレーション（DNA intercalation）DNA intercalation（DNAインターカレーション）もフリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル）産生もなく、累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）量依存性の心毒性はない。
- その代わりTopo II阻害薬に特有の二次性AML（短い潜伏期、11q23/KMT2A転座、前駆MDS期なし）が問題になる。
- 急速静注は低血圧を起こすため緩徐に投与する。
- 小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）・精巣癌・小児腫瘍・血球貪食性リンパ組織球症hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH血球貪食性リンパ組織球症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH（血球貪食性リンパ組織球症）など幅広く用いられる。