抗がん薬III(トポイソメラーゼ阻害薬・紡錘体阻害薬)

🧠 全体像：このページは「細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） をどこで止めるか」で覚える： ①DNADNA（deoxyribonucleic acid）の巻き戻し/再結合を止める（トポイソメラーゼtopoisomerase トポイソメラーゼ（topoisomerase）topoisomerase（トポイソメラーゼ） 阻害）・②微小管を壊す（ビンカアルカロイドvinca alkaloidsビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド））・③微小管を固める（タキサンtaxanesタキサン（taxanes）taxanes（タキサン））。

⭐語呂：ビンカアルカロイドvinca alkaloidsビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） = “分解できない”ではなく「重合できない」→微小管形成 microtubule formation 微小管形成（microtubule formation） microtubule formation（微小管形成） ↓、タキサンtaxanesタキサン（taxanes）taxanes（タキサン） = “固める”→脱重合 depolymerization 脱重合（depolymerization） depolymerization（脱重合） できない。どちらもM期 M phase M期（M phase） M phase（M期） で止める。

トポイソメラーゼ I阻害薬：DNAの再結合を止める

Topo I = 一本鎖切断single-strand break 一本鎖切断（single-strand break）single-strand break（一本鎖切断） の再結合を担当。阻害するとDNA損傷が蓄積

• イリノテカンirinotecanイリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン） — トポイソメラーゼtopoisomeraseトポイソメラーゼ（topoisomerase）topoisomerase（トポイソメラーゼ） I阻害→DNA再結合阻害→DNA損傷｜適応：転移性大腸癌など
  • ⚠️下痢が超重要：急性（投与中〜24時間以内）はコリン作動性 cholinergicコリン作動性（cholinergic） cholinergic（コリン作動性）で発汗・流涙lacrimation流涙（lacrimation）lacrimation（流涙）・腹部痙攣abdominal cramps 腹部痙攣（abdominal cramps）abdominal cramps（腹部痙攣） を伴いアトロピンatropineアトロピン（atropine）atropine（アトロピン）が有効。遅発性（24時間以降、多くは3〜10日目）はSN-38による腸粘膜傷害で、アトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） は無効。高用量ロペラミドloperamideロペラミド（loperamide）loperamide（ロペラミド）と補液で対応し、脱水・敗血症に進みうる
    • ⭐ この2相性は米国の添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） そのものである。 表題は「下痢と骨髄抑制」で、本文は逐語で「早発型early onset 早発型（early onset）early onset（早発型） と遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） の下痢が起こりうる。早発型early onset 早発型（early onset）early onset（早発型） はコリン作動性 cholinergic コリン作動性（cholinergic） cholinergic（コリン作動性） 症状を伴うことがあり、アトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） で予防ないし軽減できる。遅発型late onset 遅発型（late onset）late onset（遅発型） は生命を脅かしうるので、ただちにロペラミド loperamide ロペラミド（loperamide） loperamide（ロペラミド） で治療する」¹
    • ⚠️ アトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） は用量まで書かれている——「臨床的に禁忌でなければ、0.25〜1 mgのアトロピン atropine アトロピン（atropine） atropine（アトロピン） を静注または皮下注で予防的または治療的 therapeutic 治療的（therapeutic） therapeutic（治療的） に投与することを考慮する」¹
    • ⚠️ 遅発性下痢は「様子を見る」下痢ではない。 添付文書は輸液・電解質補正electrolyte correction 電解質補正（electrolyte correction）electrolyte correction（電解質補正） に加え、イレウス・発熱・高度好中球減少が出たら抗菌薬を始め、重症なら休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） して次回以降を減量するよう求める¹
  • 💡活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） SN-38はUGT1A1で代謝。UGT1A1*28多型は9試験・患者821例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） でGrade3-4血液毒性 hematologic toxicity 血液毒性（hematologic toxicity） hematologic toxicity（血液毒性） リスクの上昇と関連していたが、その関連は用量に依存する——中用量オッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 3.22、高用量オッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 27.8に対し、低用量（100〜125 mg/m²、原著が「日常使われる治療域」と述べる用量帯）では有意差がなかった（オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 1.80、95%CI 0.37〜8.84）²。日本人を含むアジア系集団では*6アレルも重要で、*6と*28はSN-38グルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） 率低下への影響がほぼ同程度と報告されている³
    • ⭐ 規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 側もこの*6を取り込んでいる。 米国の添付文書 2.3 は逐語で「UGT1A1*28 または *6 のホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） （*28/*28、*6/*6）、あるいは両者の複合ヘテロ接合体 compound heterozygote 複合ヘテロ接合体（compound heterozygote） compound heterozygote（複合ヘテロ接合体） （*6/*28）と分かっている患者では、開始用量starting dose 開始用量（starting dose）starting dose（開始用量） を少なくとも1段階減量することを考慮する」と定める¹。⚠️ 「UGT1A1＝*28だけ」と覚えない——添付文書に名指しで *6 が並んでいる。薬理遺伝学pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学） 全体の枠組みはCore49：薬理遺伝学 pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics） pharmacogenetics（薬理遺伝学）・ゲノム薬理学 pharmacology薬理学（pharmacology） pharmacology（薬理学）が正本
• トポテカンtopotecanトポテカン（topotecan）topotecan（トポテカン） — 同じくトポイソメラーゼ topoisomeraseトポイソメラーゼ（topoisomerase） topoisomerase（トポイソメラーゼ） I阻害薬。小細胞肺癌・再発卵巣癌・子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌）などに使われ、イリノテカンirinotecan イリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン） と違って下痢よりも骨髄抑制（とくに好中球減少）が用量制限毒性 dose-limiting toxicity, DLT 用量制限毒性（dose-limiting toxicity, DLT） dose-limiting toxicity, DLT（用量制限毒性） になる。イリノテカンirinotecan イリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン） と違いプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） ではなく酵素的活性化を要さず、主な排泄経路も胆汁ではなく腎排泄 renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄）

トポイソメラーゼ II阻害薬：二本鎖DNAの切断/再結合を止める

エトポシドetoposide エトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド） 系

• エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド） — トポイソメラーゼtopoisomeraseトポイソメラーゼ（topoisomerase）topoisomerase（トポイソメラーゼ） II阻害→DNA二本鎖切断 double-strand break二本鎖切断（double-strand break） double-strand break（二本鎖切断）｜適応：小細胞肺癌・精巣腫瘍testicular cancer精巣腫瘍（testicular cancer）testicular cancer（精巣腫瘍）・リンパ腫
  • ⚠️骨髄抑制・二次性（治療関連）白血病。トポイソメラーゼII阻害薬topoisomerase II inhibitor トポイソメラーゼII阻害薬（topoisomerase II inhibitor）topoisomerase II inhibitor（トポイソメラーゼII阻害薬） に関連する治療関連骨髄性腫瘍 therapy-related myeloid neoplasm 治療関連骨髄性腫瘍（therapy-related myeloid neoplasm） therapy-related myeloid neoplasm（治療関連骨髄性腫瘍） は、潜伏期が1〜2年と短く、骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） の前駆病期を経ずに顕性 revealed 顕性（revealed） revealed（顕性） の白血病として発症し、KMT2A（11q23.3）またはRUNX1（21q22.1）を巻き込む転座が多い。一方、治療関連骨髄性腫瘍therapy-related myeloid neoplasm 治療関連骨髄性腫瘍（therapy-related myeloid neoplasm）therapy-related myeloid neoplasm（治療関連骨髄性腫瘍） で最多（約70%）のアルキル化剤 alkylating agentsアルキル化剤（alkylating agents） alkylating agents（アルキル化剤）／放射線関連のものは潜伏期が平均約5年と長く、骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） として発症して del(5q)・-7/del(7q) を特徴とし、予後は不良（生存期間中央値8か月）である⁴

アントラサイクリン系anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系） 「-rubicin」

DNAへのインターカレーション intercalationインターカレーション（intercalation） intercalation（インターカレーション） + Topo II阻害 + フリーラジカルfree radicals フリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル） 生成

• ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） — 多くの固形癌 solid tumor固形癌（solid tumor） solid tumor（固形癌）・リンパ腫・軟部肉腫・白血病
• ダウノルビシンdaunorubicinダウノルビシン（daunorubicin）daunorubicin（ダウノルビシン） — AML/ALLなど白血病寄り
• エピルビシンepirubicinエピルビシン（epirubicin）epirubicin（エピルビシン） — 乳癌・胃癌など（ドキソルビシンdoxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） より心毒性がやや少ないとされる）

⚠️⚠️ ドキソルビシンdoxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は4本立てで、「心毒性」だけではない。 米国の添付文書の表題は逐語で 「心筋症・二次性悪性腫瘍secondary malignancy二次性悪性腫瘍（secondary malignancy）secondary malignancy（二次性悪性腫瘍）・血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） と組織壊死 tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis） tissue necrosis（組織壊死）・高度骨髄抑制」である⁵。

枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） の柱	添付文書が述べていること
心筋症	急性左室不全を含む心筋障害。リスクは累積曝露 cumulative exposure 累積曝露（cumulative exposure） cumulative exposure（累積曝露） に比例し、3週ごと投与での発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 300〜500 mg/m²で1〜20%。他の心毒性薬の併用でさらに上がる。開始前・治療中・治療後に左室駆出率 left ventricular ejection fraction (LVEF) 左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)） left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率） を評価する
二次性悪性腫瘍secondary malignancy二次性悪性腫瘍（secondary malignancy）secondary malignancy（二次性悪性腫瘍）	アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） を受けた患者で二次性の急性骨髄性白血病 acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML） acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）・骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）の頻度が高い
血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） と組織壊死 tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis） tissue necrosis（組織壊死）	漏出は広範な切除と植皮 skin grafting 植皮（skin grafting） skin grafting（植皮） を要する重度の組織傷害 tissue injury組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害）・壊死を起こしうる。ただちに投与を中止し、患部を冷却する
高度骨髄抑制	重篤な感染・敗血症性ショックseptic shock敗血症性ショック（septic shock）septic shock（敗血症性ショック）・輸血・入院・死亡に至りうる

⭐ 累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 量の数字は「1つの上限値」ではなく段階である。 5.1 は発生確率を300 mg/m²で1〜2%、400で3〜5%、450で5〜8%、500で6〜20%と刻み、 用法の節が別に 「累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 550 mg/m²を超える用量は心筋症リスクの上昇と関連する」 と述べる⁵。 ⚠️ 「550 mg/m²までは安全」と読まない。 300 mg/m²の時点で既に1〜2%であり、同じ添付文書は累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 300 mg/m²を超えたら心機能評価の頻度を上げるよう求めている。 ⚠️ 心筋症は治療中だけでなく治療終了後数年たってから現れうる。縦隔照射・シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） との併用は相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） 〜相乗的 synergistic 相乗的（synergistic） synergistic（相乗的） にリスクを上げる⁵。

💡 デクスラゾキサンdexrazoxane デクスラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デクスラゾキサン） の引き金の数字は、文書によって違う。 米国の添付文書は「累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 300 mg/m²を投与済みで、なお投与を続ける患者でデクスラゾキサン dexrazoxane デクスラゾキサン（dexrazoxane） dexrazoxane（デクスラゾキサン） の使用を考慮する」とし⁵、 2022年ESCESC（European Society of Cardiology）心臓腫瘍学ガイドラインは累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 250 mg/m²以上を高リスク側の目安に置いたうえで、承認範囲は「300 mg/m²以上を投与済みの進行・転移乳癌の成人」だと記す⁶。どの文書の数字かとセットで覚える。

• ⚠️共通：心毒性（左室機能低下left ventricular dysfunction 左室機能低下（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能低下） ＝拡張型心筋症 dilated cardiomyopathy, DCM 拡張型心筋症（dilated cardiomyopathy, DCM） dilated cardiomyopathy, DCM（拡張型心筋症） 様）・骨髄抑制・脱毛・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）
  • 心毒性は従来、発症時期で急性（投与中〜直後）・慢性早発型 early onset早発型（early onset） early onset（早発型）（治療終了後1年以内）・慢性遅発型 late onset遅発型（late onset） late onset（遅発型）（1年以降、数十年後にも生じうる）の3型に分けて教えられてきた。一方 2022年ESC心臓腫瘍学ガイドラインはこの三分法を採らず、アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） 心毒性を「用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） かつ累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 性で、発症時期は一定しない」過程と記述し、がん治療関連心機能障害cancer therapy-related cardiac dysfunction がん治療関連心機能障害（cancer therapy-related cardiac dysfunction）cancer therapy-related cardiac dysfunction（がん治療関連心機能障害） （CTRCD）を症候性／無症候性と重症度で段階分けしている⁶
  • 💡どちらの枠組みでも累積投与量cumulative dose 累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量） が効く点は共通で、同ガイドラインはドキソルビシンdoxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） 換算の総累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 量250 mg/m²以上を高リスク側の目安に置いている⁶
• 💡心毒性の一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） ：同ガイドラインは、心血管毒性リスク toxicity risk 毒性リスク（toxicity risk） toxicity risk（毒性リスク） が高い／非常に高い成人でアントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） が適応となる場合、デクスラゾキサンdexrazoxaneデクスラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デクスラゾキサン）を考慮すべき（クラスIIa、エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） B）とし、リポソーム化ドキソルビシンliposomal doxorubicinリポソーム化ドキソルビシン（liposomal doxorubicin）liposomal doxorubicin（リポソーム化ドキソルビシン）などのリポソーム liposome リポソーム（liposome） liposome（リポソーム） 化アントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） も同じ集団で考慮すべき（クラスIIa、レベルB）としている——「全例に推奨（クラスI）」ではない。⚠️推奨があることと承認されていることは別で、同ガイドライン自身が、デクスラゾキサンdexrazoxane デクスラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デクスラゾキサン） の正式な承認は「ドキソルビシンdoxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） 換算300 mg/m²以上を既に投与された進行・転移乳癌の成人」に限られると記している⁶。リポソームliposome リポソーム（liposome）liposome（リポソーム） 化製剤は進行乳癌 advanced breast cancer 進行乳癌（advanced breast cancer） advanced breast cancer（進行乳癌） のランダム化比較試験 randomized controlled trial ランダム化比較試験（randomized controlled trial） randomized controlled trial（ランダム化比較試験） 10件・患者2,889例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） で心毒性オッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 0.46（95%CI 0.23〜0.92）・奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） オッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 1.25と報告されたが、全生存期間overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間） には差がなかった（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 1.00）⁷
• ⚠️血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）：アントラサイクリン系 anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines） anthracyclines（アントラサイクリン系） はDNA結合性の起壊死性薬剤 vesicant drug起壊死性薬剤（vesicant drug） vesicant drug（起壊死性薬剤）で、死細胞のDNAに結合したまま組織にとどまり障害が進行する。添付文書はただちに投与を中止して患部を冷却するよう指示しており⁵、これにデクスラゾキサンdexrazoxaneデクスラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デクスラゾキサン）を加える（→薬剤の血管外漏出 extravasation血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出））

微小管重合阻害薬：ビンカアルカロイド系

ビンカアルカロイド vinca alkaloidsビンカアルカロイド（vinca alkaloids） vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） = チューブリンtubulin チューブリン（tubulin）tubulin（チューブリン） に結合して微小管を作れない → 分裂中期metaphase 分裂中期（metaphase）metaphase（分裂中期） 停止

⚠️⚠️ ビンクリスチンvincristine ビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン） は静注専用で、髄腔内投与intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与） は致死的。これは添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） である。 米国の添付文書は枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） の中に大文字で次の一文を置いている⁸。

FOR INTRAVENOUS USE ONLY – FATAL IF GIVEN BY OTHER ROUTES. （静注専用——他の経路で投与すれば致死的）

同じ枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は続けて逐語で 「ビンクリスチンvincristine ビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン） 硫酸塩注射液の髄腔内投与 intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration） intrathecal administration（髄腔内投与） は通常死に至る（The intrathecal administration of Vincristine Sulfate Injection usually results in death）」と述べる⁸。 誤って髄腔内 intrathecal 髄腔内（intrathecal） intrathecal（髄腔内） へ入ると上行性の壊死性脳脊髄症 necrotizing encephalomyelopathy 壊死性脳脊髄症（necrotizing encephalomyelopathy） necrotizing encephalomyelopathy（壊死性脳脊髄症） を起こす。3例の報告ではいずれも投与後8〜18日で死亡し、文献上41例の誤投与が確認されているが、原著はこれを「実在する問題のごく一部にすぎない」と述べている⁹。

⭐ 対策は薬理ではなく調製と運用の側にある。 事故は同じ日に髄腔内 intrathecal 髄腔内（intrathecal） intrathecal（髄腔内） 薬（メトトレキサート・シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） など）を投与するプロトコルで注射器を取り違えて起こる。 添付文書自身が、経路の誤りによる致死的な投与過誤 medication error 投与過誤（medication error） medication error（投与過誤） を減らすため、注射器ではなく柔軟なプラスチック plastic プラスチック（plastic） plastic（プラスチック） 製の輸液バッグで希釈し、「静注専用——他の経路で投与すれば致死的」と目立つように表示することを求めている⁸。 髄腔内intrathecal 髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内） 薬とは物理的・時間的に分けて扱う。オランダでは注射器を4本一組で扱う方式の導入後8年間、小児での同種 homologous 同種（homologous） homologous（同種） 事故が起きていない。 同報告の著者は、標準的なLuer注射器と接続できない専用コネクタの開発を最善の恒久策として提案している（すでに導入された対策ではない）⁹。

• ビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン） — 急性白血病acute leukemia急性白血病（acute leukemia）acute leukemia（急性白血病）・リンパ腫など
  • ⚠️末梢神経障害・自律神経障害autonomic dysfunction (neuropathy) 自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)）autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害） （便秘/麻痺性イレウスParalytic ileus麻痺性イレウス（Paralytic ileus）Paralytic ileus（麻痺性イレウス））が特徴
  • 💡骨髄抑制は比較的少ない
• ビンブラスチンvinblastineビンブラスチン（vinblastine）vinblastine（ビンブラスチン） — Hodgkinリンパ腫Hodgkin lymphomaHodgkinリンパ腫（Hodgkin lymphoma）Hodgkin lymphoma（Hodgkinリンパ腫）・精巣腫瘍testicular cancer精巣腫瘍（testicular cancer）testicular cancer（精巣腫瘍）など
  • ⚠️骨髄抑制がより強い
• ビンデシンvindesineビンデシン（vindesine）vindesine（ビンデシン） — 白血病・リンパ腫・一部固形癌 solid tumor固形癌（solid tumor） solid tumor（固形癌）
• ⚠️血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）：ビンカアルカロイド vinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids） vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） も起壊死性 vesicant 起壊死性（vesicant） vesicant（起壊死性） だが非DNA結合性なので、アントラサイクリン系anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系） とは対応が正反対になる。ビンクリスチンvincristine ビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は逐語で「ヒアルロニダーゼhyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） の局所注射と漏出部位への中等度の加温」が薬を分散させ、不快感と蜂窩織炎の可能性を最小化すると考えられていると述べる⁸。⭐ アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） は冷やす、ビンカアルカロイドvinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） は温める——どちらも添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） に書かれている（→薬剤の血管外漏出 extravasation血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出））
• 💡覚え方：ビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン） = 神経毒性 “cries”、vinBLASTINE = bone marrow “blasts”↓ （英語の音に掛けた語呂。vincristine → cries「泣く」＝神経障害の痛み、vinblastine → blast「芽球」＝骨髄が抑えられる、と結び付ける）

微小管脱重合阻害薬：タキサン系

タキサン taxanesタキサン（taxanes） taxanes（タキサン） = 微小管を安定化/固定して脱重合 depolymerization 脱重合（depolymerization） depolymerization（脱重合） できない → M期M phase M期（M phase）M phase（M期） 停止

• パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） — 乳癌・卵巣癌・肺癌など
• ドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） — 乳癌・前立腺癌・肺癌・胃癌・頭頸部癌head and neck cancer頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌）など
• カバジタキセルcabazitaxelカバジタキセル（cabazitaxel）cabazitaxel（カバジタキセル） — ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） 後の転移性去勢抵抗性前立腺癌 metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)転移性去勢抵抗性前立腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)） metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)（転移性去勢抵抗性前立腺癌）
• ⚠️共通：末梢神経障害・骨髄抑制・過敏反応・脱毛
• 💡パクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） は過敏反応予防の前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） （副腎皮質ステロイド＋H1拮抗 H1 antagonism H1拮抗（H1 antagonism） H1 antagonism（H1拮抗） 薬＋H2拮抗薬）が必須。溶媒の Cremophor EL（ポリオキシエチレンヒマシ油）がヒト血清補体を活性化して SC5b-9・Bb を産生させることが一因と考えられており、この反応はパクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） 自体ではなく溶媒側に由来する¹⁰。nab-パクリタキセル paclitaxelパクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル）（アルブミン結合albumin binding アルブミン結合（albumin binding）albumin binding（アルブミン結合） 型、溶媒フリー）は前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） なしで投与できる。転移性乳癌metastatic breast cancer 転移性乳癌（metastatic breast cancer）metastatic breast cancer（転移性乳癌） 454例の第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） では奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 33%対19%、Grade4好中球減少9%対22%と報告された¹¹
  • ⚠️ただしこの試験は用量を揃えていない（nab-パクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） 260 mg/m²対通常製剤175 mg/m²、いずれも3週ごと）。「同じ用量でnab型が優れる」とは読めず、読み取れるのは溶媒を外したぶん高用量を前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） なしで投与でき、それでも好中球減少はむしろ少なかったという点である
• 💡ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） は体液貯留 fluid retention 体液貯留（fluid retention） fluid retention（体液貯留） （浮腫・胸水・腹水）が特徴：転移性乳癌 metastatic breast cancer 転移性乳癌（metastatic breast cancer） metastatic breast cancer（転移性乳癌） 83例のランダム化 randomization ランダム化（randomization） randomization（ランダム化） 試験（ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） 50 mg/m²を第1・8日、21日ごと）で、メチルプレドニゾロンmethylprednisolone メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン） 前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） 群は体液貯留 fluid retention 体液貯留（fluid retention） fluid retention（体液貯留） の発現までの期間（中央値84日対62日）と発現までの累積投与量 cumulative dose 累積投与量（cumulative dose） cumulative dose（累積投与量） （333対215 mg/m²）がいずれも有意に長かった¹²。⚠️ステロイドは発現を遅らせるのであって、体液貯留fluid retention 体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留） を防ぐわけではない（同試験が示したのは発現の遅延である）。米国の添付文書も、デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） の前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） をしていても高度の体液貯留 fluid retention 体液貯留（fluid retention） fluid retention（体液貯留） が6.5%（6/92例）に起きたと枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） に書いている¹³

⭐⭐ パクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） とドセタキセル docetaxel ドセタキセル（docetaxel） docetaxel（ドセタキセル） は「前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） が要る」点は同じでも、目的も薬も時間割も違う。

	パクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） （溶媒含有の従来型 conventional従来型（conventional） conventional（従来型））14	ドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル）13
枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） の柱	アナフィラキシーと重篤な過敏反応（臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） で2〜4%）＋骨髄抑制	毒性死・肝毒性・好中球減少・過敏反応・体液貯留fluid retention体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留）の5本立て
前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） の目的	過敏反応の予防	体液貯留fluid retention 体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留） の頻度と重症度、および過敏反応の重症度を下げる
前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） の中身	副腎皮質ステロイド＋ジフェンヒドラミン diphenhydramine ジフェンヒドラミン（diphenhydramine） diphenhydramine（ジフェンヒドラミン） ＋H2拮抗薬の3剤	経口ステロイドoral corticosteroid経口ステロイド（oral corticosteroid）oral corticosteroid（経口ステロイド）のみ（デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） 16 mg/日＝8 mgを1日2回）
時間割	デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） 20 mg経口を約12時間前と6時間前、ジフェンヒドラミンdiphenhydramine ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）diphenhydramine（ジフェンヒドラミン） 50 mg静注とシメチジン cimetidine シメチジン（cimetidine） cimetidine（シメチジン） 300 mg（またはラニチジン ranitidine ラニチジン（ranitidine） ranitidine（ラニチジン） 50 mg）静注を30〜60分前	前日から3日間（投与日をはさむ）
例外	—	転移性去勢抵抗性前立腺癌metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) 転移性去勢抵抗性前立腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)）metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)（転移性去勢抵抗性前立腺癌） はプレドニゾン prednisone プレドニゾン（prednisone） prednisone（プレドニゾン） を併用するため別建て：デキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 8 mgを12時間前・3時間前・1時間前
溶媒	Cremophor EL（ポリオキシエチレンヒマシ油）	ポリソルベート80polysorbate 80ポリソルベート80（polysorbate 80）polysorbate 80（ポリソルベート80）（これを含む他剤への重篤な過敏反応の既往が禁忌）

⚠️ 「前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） をすれば安全」ではない。 パクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は逐語で 「前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） をしていても致死的な反応が起きている（Fatal reactions have occurred in patients despite premedication）」と述べ、 ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） も 「デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） の前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） にもかかわらず重篤な過敏反応が報告されている」と述べる。 ⚠️ 重篤な過敏反応を起こした患者にパクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） を再投与してはならない（添付文書が明記）¹⁴。

⚠️ 好中球数の下限も両剤に定められている。 パクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） は固形腫瘍で1,500/mm³未満（AIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）関連Kaposi肉腫 Kaposi sarcoma Kaposi肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（Kaposi肉腫） では1,000/mm³未満）には投与しない¹⁴。 ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） は1,500/mm³未満が禁忌である¹³。

⭐ 高頻度ポイント：イリノテカンirinotecan イリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン） ＝Topo I・下痢は枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） （早発型early onset 早発型（early onset）early onset（早発型） はコリン作動性 cholinergic コリン作動性（cholinergic） cholinergic（コリン作動性） でアトロピン atropine アトロピン（atropine） atropine（アトロピン） 0.25〜1 mg、遅発型late onset 遅発型（late onset）late onset（遅発型） は24時間以降で生命を脅かしうるのでロペラミド loperamideロペラミド（loperamide） loperamide（ロペラミド））。⚠️UGT1A1は*28だけでなく*6も添付文書で減量対象。エトポシドetoposide エトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド） ＝Topo II・二次性白血病secondary leukemia 二次性白血病（secondary leukemia）secondary leukemia（二次性白血病） （潜伏期1〜2年・KMT2A転座）。アントラサイクリン系anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系） 「-rubicin」＝DNA インターカレーションintercalationインターカレーション（intercalation）intercalation（インターカレーション） + Topo II + フリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル）。枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は心筋症・二次性悪性腫瘍secondary malignancy二次性悪性腫瘍（secondary malignancy）secondary malignancy（二次性悪性腫瘍）・血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） と組織壊死 tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis） tissue necrosis（組織壊死）・高度骨髄抑制の4本立てで、累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 300〜500 mg/m²で心筋症1〜20%（550 mg/m²超でさらに上昇）。ビンカアルカロイド系vinca alkaloids ビンカアルカロイド系（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド系） （ビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）/ビンブラスチンvinblastineビンブラスチン（vinblastine）vinblastine（ビンブラスチン）/ビンデシンvindesineビンデシン（vindesine）vindesine（ビンデシン））＝微小管重合 microtubule polymerization 微小管重合（microtubule polymerization） microtubule polymerization（微小管重合） 阻害、特にビンクリスチンvincristine ビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン） ＝神経毒性、ビンブラスチンvinblastine ビンブラスチン（vinblastine）vinblastine（ビンブラスチン） ＝骨髄抑制、そして髄腔内投与 intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration） intrathecal administration（髄腔内投与） は致死的で静注のみ（添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） に大文字で FOR INTRAVENOUS USE ONLY – FATAL IF GIVEN BY OTHER ROUTES）。血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） はアントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） が冷却、ビンカアルカロイドvinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） は加温＋ヒアルロニダーゼ hyaluronidaseヒアルロニダーゼ（hyaluronidase） hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ）。タキサンtaxanes タキサン（taxanes）taxanes（タキサン） （パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）/ドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル）/カバジタキセルcabazitaxelカバジタキセル（cabazitaxel）cabazitaxel（カバジタキセル））＝微小管安定化、末梢神経障害/過敏反応。⚠️前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） はパクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） がステロイド＋H1＋H2の3剤（過敏反応の予防）、ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） は経口デキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 16 mg/日を前日から3日間（体液貯留fluid retention 体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留） と過敏反応の重症度を下げる）で別物。どちらも「前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） をしていても致死的／重篤な反応が起きた」と枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） に書かれている。

📋 まとめ表