パクリタキセル

🧠 全体像：パクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） はタキサン系 taxanes タキサン系（taxanes） taxanes（タキサン系） の原型で、微小管を「固めて動けなくする」薬である。同じ紡錘体 mitotic spindle 紡錘体（mitotic spindle） mitotic spindle（紡錘体） （微小管）を標的にするビンカアルカロイド vinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids） vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） が重合そのものを止めるのとは正反対の発想で、どちらも最終的にはM期 M phase M期（M phase） M phase（M期） で細胞を止めて死なせる。もう一つの顔は溶媒問題——Cremophor EL（ポリオキシエチレンヒマシ油）と無水エタノールに溶かして投与するため、薬理作用pharmacological action 薬理作用（pharmacological action）pharmacological action（薬理作用） とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な過敏反応やアルコールの影響が問題になり、前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） が必須になる。

薬効群の中での位置づけ

B33で扱う抗腫瘍薬 antineoplastics (antineoplastic agent) 抗腫瘍薬（antineoplastics (antineoplastic agent)） antineoplastics (antineoplastic agent)（抗腫瘍薬） は「細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） のどの装置を壊すか」で4つに分かれる。

⭐ タキサンtaxanes タキサン（taxanes）taxanes（タキサン） とビンカアルカロイド vinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids） vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） は「同じ紡錘体 mitotic spindle 紡錘体（mitotic spindle） mitotic spindle（紡錘体） を狙って正反対のことをする」対比が最重要。 ビンカは重合を阻害して微小管を作らせず紡錘体 mitotic spindle 紡錘体（mitotic spindle） mitotic spindle（紡錘体） そのものを作れなくする。タキサンtaxanes タキサン（taxanes）taxanes（タキサン） は逆に微小管を安定化しすぎて脱重合 depolymerization 脱重合（depolymerization） depolymerization（脱重合） （分解）できなくする。どちらも動的不安定性 dynamic instability 動的不安定性（dynamic instability） dynamic instability（動的不安定性） を奪う点は共通で、結果として中期で染色体分離が進まず有糸分裂チェックポイント mitotic checkpoint 有糸分裂チェックポイント（mitotic checkpoint） mitotic checkpoint（有糸分裂チェックポイント） に捕まって細胞死に至る。

タキサン系taxanes タキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系） 3剤の中での位置づけ。

⚠️ 日本では「ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） のほうが適応が広い」とは言えない。 日本の効能はパクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） が10（卵巣癌・非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）・乳癌・胃癌・子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）・頭頸部癌head and neck cancer頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌）・食道癌esophageal cancer食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌）・血管肉腫Angiosarcoma血管肉腫（Angiosarcoma）Angiosarcoma（血管肉腫）・子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌）・胚細胞腫瘍germ cell tumour胚細胞腫瘍（germ cell tumour）germ cell tumour（胚細胞腫瘍））¹、ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） が8（乳癌・非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）・胃癌・頭頸部癌head and neck cancer頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌）・卵巣癌・食道癌esophageal cancer食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌）・子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）・前立腺癌）である²。用量規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 因子はどちらも好中球減少を主とする骨髄抑制で³²、用量・投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） が違うので、添付文書の頻度を並べて骨髄抑制の強さを比べることはできない。

💡 アルブミン結合型パクリタキセルalbumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel) アルブミン結合型パクリタキセル（albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel)）albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel)（アルブミン結合型パクリタキセル） （nab-パクリタキセル paclitaxelパクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル））はCremophor ELを使わない設計。 パクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） をアルブミンナノ粒子に結合させることで溶媒そのものを排除し、米国添付文書は通常製剤のような全例への前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） を求めていない（以前にこの製剤で過敏反応を起こした患者で前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） を考慮する）⁴。腫瘍組織への移行もアルブミン輸送経路（SPARC等）を介して高まるとされる。ただし別製剤であり、用量も異なる（米国では転移性乳癌 metastatic breast cancer 転移性乳癌（metastatic breast cancer） metastatic breast cancer（転移性乳癌） 260 mg/m²を30分で3週ごと、膵腺癌pancreatic adenocarcinoma 膵腺癌（pancreatic adenocarcinoma）pancreatic adenocarcinoma（膵腺癌） はゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）併用で125 mg/m²を第1・8・15日）。⚠️ 米国添付文書は他のパクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） 製剤と置き換えてはならないと明記しており⁴、本ノートの用量・注意点はそのまま当てはまらない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paclitaxel'>パクリタキセル</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-tubulin'>βチューブリン</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='taxanes'>タキサン</span>結合部位に結合"] --> B["微小管を過剰に安定化"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='depolymerization'>脱重合</span>（分解）できなくなる"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dynamic instability'>動的不安定性</span>を失った<br>硬い微小管が蓄積"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitotic spindle'>紡錘体</span>が正常に機能せず<br>染色体を分離できない"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitotic checkpoint'>有糸分裂チェックポイント</span>で<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='M phase'>M期</span>に長時間停止"]
    F --> G["Bcl-2のリン酸化などを介し<br>アポトーシスへ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitotic catastrophe'>有糸分裂破綻</span>）"]

💡 ビンカ結合部位vinca-binding site ビンカ結合部位（vinca-binding site）vinca-binding site（ビンカ結合部位） とタキサン taxanes タキサン（taxanes） taxanes（タキサン） 結合部位は別の場所。 ビンカアルカロイドvinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） はβチューブリン beta-tubulin βチューブリン（beta-tubulin） beta-tubulin（βチューブリン） のビンカ結合部位 vinca-binding site ビンカ結合部位（vinca-binding site） vinca-binding site（ビンカ結合部位） に、タキサンtaxanes タキサン（taxanes）taxanes（タキサン） はそれとは別のタキサン taxanes タキサン（taxanes） taxanes（タキサン） 結合部位（微小管の内腔側）に結合する。結合部位が異なるため交叉耐性 cross-resistance 交叉耐性（cross-resistance） cross-resistance（交叉耐性） は限定的だが、どちらもβチューブリン beta-tubulin βチューブリン（beta-tubulin） beta-tubulin（βチューブリン） を標的にする点は共通する。

薬物動態

⭐ シスプラチンとの投与順序が重要。 パクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） はシスプラチンより先に投与する。逆順（シスプラチンを先に）にするとパクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） のクリアランスが低下し（米国の添付文書では約33%）、骨髄抑制が強くなる（日米の添付文書とも記載）³¹。カルボプラチンcarboplatinカルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン）については、日本のタキソールの添付文書の相互作用の欄に順序の定めはない（併用レジメンではパクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） を先に投与する組み方が多い）。逆にドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）とは、パクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） を先に投与するとドキソルビシン doxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin） doxorubicin（ドキソルビシン） のクリアランスが低下するため、日本の添付文書はパクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） を後に投与するよう求めている¹。

適応

承認された効能は国ごとに大きく違う。日本のタキソールは米国の通常製剤より効能の数が多いが、AIDS関連カポジ肉腫 Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） は米国だけの効能である¹³。

💡 膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）（膵腺癌pancreatic adenocarcinoma膵腺癌（pancreatic adenocarcinoma）pancreatic adenocarcinoma（膵腺癌））でゲムシタビン gemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine） gemcitabine（ゲムシタビン） と併用するのはアルブミン結合albumin binding アルブミン結合（albumin binding）albumin binding（アルブミン結合） 型製剤であり、通常製剤の効能ではない⁴。日本の電子添文は、切除不能unresectable 切除不能（unresectable）unresectable（切除不能） な胸腺癌 thymic carcinoma 胸腺癌（thymic carcinoma） thymic carcinoma（胸腺癌） や肛門管扁平上皮癌 squamous cell carcinoma of the anal canal 肛門管扁平上皮癌（squamous cell carcinoma of the anal canal） squamous cell carcinoma of the anal canal（肛門管扁平上皮癌） で免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI)免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬）・カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） と併用するときの用法を相手薬の電子添文に委ねており、白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） 抵抗性の再発卵巣癌でペムブロリズマブ pembrolizumab ペムブロリズマブ（pembrolizumab） pembrolizumab（ペムブロリズマブ） と併用するときも同じ扱いである¹。

用法・用量

3週ごと投与と毎週投与の2系統があり、用量も前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） も国と投与法で違う。

過敏反応予防の前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） は全例に必須で、これも投与法で量が違う。

⚠️ 次コースは血球が回復してから。 米国では固形腫瘍で好中球1,500/mm³以上かつ血小板100,000/mm³以上に回復するまで次コースを行わず、重度の好中球減少（500/mm³未満が1週間以上）や重度の末梢神経障害があれば次コースから20%減量する³。日本のA法は投与前の白血球4,000/mm³未満または好中球2,000/mm³未満で延期し、B法は各クール開始時に白血球3,000/mm³未満または好中球1,500/mm³未満で延期する¹。

肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）では骨髄抑制が強く出るおそれがあり、米国の添付文書は初回用量の目安を示している（3時間点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） では、トランスアミナーゼtransaminases トランスアミナーゼ（transaminases）transaminases（トランスアミナーゼ） が基準値上限の10倍未満のとき、ビリルビンが上限の1.25倍以下で175 mg/m²、1.26〜2.0倍で135 mg/m²、2.01〜5.0倍で90 mg/m²、トランスアミナーゼtransaminases トランスアミナーゼ（transaminases）transaminases（トランスアミナーゼ） 10倍以上またはビリルビン5倍超では推奨しない）³。

禁忌・注意

禁忌の範囲は国で違う。日本の方が項目が多い。

• ⚠️ 前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） をしても致死的な過敏反応は起こりうる。 米国の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） で呼吸困難・治療を要する低血圧・血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）・全身蕁麻疹を伴う重篤な過敏反応が2〜4%に起こり、前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） 下でも死亡例があったとし、重篤な反応を起こした患者への再投与を禁じる³。単剤試験の集計では過敏反応は全患者の41%にみられたが重篤なものは2%未満で、重篤な症状は多くが投与開始後1時間以内に現れ、4コース目以降にはみられなかった³。日本の電子添文も投与開始後1時間は頻回にバイタルサイン vital sign バイタルサイン（vital sign） vital sign（バイタルサイン） を確認するよう求める¹
• 💡 過敏反応には溶媒が関与する。 Cremophor ELによる補体活性化 complement activation 補体活性化（complement activation） complement activation（補体活性化） など、IgEを介さない機序の関与が考えられており、ポリオキシエチレンヒマシ油を含む他の注射剤（シクロスポリンciclosporin シクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン） 注射液など）への過敏症の既往が禁忌に入っているのはこのためである
• ⚠️ 溶媒のエタノール。 日本の製剤は無水エタノールを含み、アルコールに過敏な患者では中枢神経系への影響が強く出るおそれがある。前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） のジフェンヒドラミン diphenhydramine ジフェンヒドラミン（diphenhydramine） diphenhydramine（ジフェンヒドラミン） との相互作用で中枢抑制が強まる可能性があり、投与後の自動車の運転に注意させる。メトロニダゾールなどアルコール反応を起こす薬は併用注意である¹
• 相互作用：CYP2C8・CYP3A4の阻害薬・誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）・基質との併用に注意する（米国の添付文書はCYP3A4阻害薬としてケトコナゾール ketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole） ketoconazole（ケトコナゾール）・イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）・クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）・リトナビルritonavir リトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル） など、CYP2C8阻害薬としてゲムフィブロジル gemfibrozilゲムフィブロジル（gemfibrozil） gemfibrozil（ゲムフィブロジル）、誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） としてリファンピシン・カルバマゼピンを挙げる）³。シスプラチン・ドキソルビシンdoxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） との投与順序は上記のとおり
• 胸部放射線との併用：日本の電子添文は、胸部への放射線照射との併用で重篤な食道炎・肺臓炎pneumonitis 肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎） の報告があるとしている¹
• 血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）：米国の添付文書は漏出に対する特異的な治療法は分かっていないとし、投与中の刺入部 insertion site (puncture site) 刺入部（insertion site (puncture site)） insertion site (puncture site)（刺入部） の観察を勧める³。漏出時のヒアルロニダーゼ hyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase） hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） の扱いはヒアルロニダーゼhyaluronidaseヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ）の項を参照
• 授乳：日本は授乳しないことが望ましいとし、米国は投与中の授乳中止を勧める

副作用

💡 末梢神経障害は用量と投与回数で積み上がる。 日本の電子添文は、しびれnumbness しびれ（numbness）numbness（しびれ） などが一般に投与開始後3〜5日ごろから現れ、長期使用で頻度が上がるとしている¹。米国では重度の神経障害が出たら次コースから20%減量する³。単剤試験の頻度は米国の添付文書の812例の集計による。

まとめ

• タキサン系taxanes タキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系） の原型。βチューブリンbeta-tubulin βチューブリン（beta-tubulin）beta-tubulin（βチューブリン） に結合して微小管を過剰安定化し、脱重合depolymerization 脱重合（depolymerization）depolymerization（脱重合） を止めてM期 M phase M期（M phase） M phase（M期） に固定する。
• ビンカアルカロイドvinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） とは同じ紡錘体 mitotic spindle 紡錘体（mitotic spindle） mitotic spindle（紡錘体） 標的で正反対の作用（タキサンtaxanes タキサン（taxanes）taxanes（タキサン） ＝固める、ビンカ＝重合させない）。
• Cremophor EL製剤ゆえの溶媒関連の過敏反応が特徴。前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） （ステロイド＋H1＋H2）が全例に必須で、それでも致死的反応は起こりうる。
• CYP2C8・CYP3A4で代謝。シスプラチンより先に投与しないとクリアランスが低下し骨髄抑制が増強する。
• 禁忌は国で違う（日本は感染症合併・妊婦・ジスルフィラムdisulfiram ジスルフィラム（disulfiram）disulfiram（ジスルフィラム） などの併用も禁忌、米国は過敏症の既往と好中球数の基準の2項目）。
• 用量も国と投与法で違う（日本の3週ごとA法は210 mg/m²、米国は175 mg/m²。日本には毎週投与のB・C・E法がある）。
• 末梢神経障害・脱毛・筋痛が高頻度。nab-パクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） は溶媒を含まない別製剤で、用量が異なり置き換えてはならない。
• 乳癌・卵巣癌・肺癌など幅広い固形癌 solid tumor 固形癌（solid tumor） solid tumor（固形癌） に用いられ、日本では胃癌・食道癌esophageal cancer食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌）・頭頸部癌head and neck cancer 頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌） などにも効能がある。