Drug Atlas · B33 Antineoplastics / 抗腫瘍薬
パクリタキセル
paclitaxel
🧠 全体像：パクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） はタキサン系 taxanes タキサン系（taxanes） taxanes（タキサン系） の原型で、微小管を「固めて動けなくする」薬である。同じ紡錘体 mitotic spindle 紡錘体（mitotic spindle） mitotic spindle（紡錘体） （微小管）を標的にするビンカアルカロイド vinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids） vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） が重合そのものを止めるのとは正反対の発想で、どちらも最終的にはM期 M phase M期（M phase） M phase（M期） で細胞を止めて死なせる。もう一つの顔は溶媒問題——Cremophor EL（ポリオキシエチレンヒマシ油）に溶かして投与するため、薬理作用pharmacological action 薬理作用（pharmacological action）pharmacological action（薬理作用） とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な過敏反応が起こりやすく、前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） が必須になる。
薬効群の中での位置づけ
B33で扱う抗腫瘍薬 antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug） antineoplastic drug（抗腫瘍薬） は「細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） のどの装置を壊すか」で4つに分かれる。
| 標的 | 系統 | 代表薬 | やっていること |
|---|---|---|---|
| DNADNA（deoxyribonucleic acid）一本鎖の再結合 | Topo I阻害薬 | イリノテカンirinotecanイリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン） | 切断した鎖を戻せなくする |
| DNA二本鎖の切断・再結合 | Topo II阻害薬／アントラサイクリン系anthracyclinesアントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系） | エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）・ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） | 二本鎖を切ったまま固定する |
| 微小管の重合 | ビンカアルカロイド系vinca alkaloidsビンカアルカロイド系（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド系） | ビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン） | 重合そのものを止め、紡錘体mitotic spindle 紡錘体（mitotic spindle）mitotic spindle（紡錘体） を作らせない |
| 微小管の脱重合 depolymerization脱重合（depolymerization） depolymerization（脱重合） | タキサン系taxanes タキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系） （パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）） | パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） | 一度できた微小管を固定し、分解させない |
⭐ タキサンtaxanes タキサン（taxanes）taxanes（タキサン） とビンカアルカロイド vinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids） vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） は「同じ紡錘体 mitotic spindle 紡錘体（mitotic spindle） mitotic spindle（紡錘体） を狙って正反対のことをする」対比が最重要。 ビンカは重合を阻害して微小管を作らせず紡錘体 mitotic spindle 紡錘体（mitotic spindle） mitotic spindle（紡錘体） そのものを作れなくする。タキサンtaxanes タキサン（taxanes）taxanes（タキサン） は逆に微小管を安定化しすぎて脱重合 depolymerization 脱重合（depolymerization） depolymerization（脱重合） （分解）できなくする。どちらも動的不安定性 dynamic instability 動的不安定性（dynamic instability） dynamic instability（動的不安定性） を奪う点は共通で、結果として中期で染色体分離が進まず有糸分裂チェックポイント mitotic checkpoint 有糸分裂チェックポイント（mitotic checkpoint） mitotic checkpoint（有糸分裂チェックポイント） に捕まって細胞死に至る。
タキサン系taxanes タキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系） 3剤の中での位置づけ。
| 薬剤 | 溶媒・製剤 | 主な適応 | 差別化点 |
|---|---|---|---|
| パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） | Cremophor EL | 乳癌・卵巣癌・肺癌など | タキサンtaxanes タキサン（taxanes）taxanes（タキサン） の原型。過敏反応が最も知られる |
| ドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） | ポリソルベート80polysorbate 80ポリソルベート80（polysorbate 80）polysorbate 80（ポリソルベート80） | 乳癌・前立腺癌・肺癌・胃癌・頭頸部癌head and neck cancer 頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌） など | 適応が広い。骨髄抑制がやや強い |
| カバジタキセルcabazitaxelカバジタキセル（cabazitaxel）cabazitaxel（カバジタキセル） | ポリソルベート80polysorbate 80ポリソルベート80（polysorbate 80）polysorbate 80（ポリソルベート80） | ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） 後の去勢抵抗性前立腺癌 castration-resistant prostate cancer (CRPC)去勢抵抗性前立腺癌（castration-resistant prostate cancer (CRPC)） castration-resistant prostate cancer (CRPC)（去勢抵抗性前立腺癌） | P糖蛋白の基質になりにくく交叉耐性 cross-resistance 交叉耐性（cross-resistance） cross-resistance（交叉耐性） を回避 |
💡 アルブミン結合型パクリタキセルalbumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel) アルブミン結合型パクリタキセル（albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel)）albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel)（アルブミン結合型パクリタキセル） （nab-パクリタキセル paclitaxelパクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル））はCremophor ELを使わない設計。 パクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） をアルブミンナノ粒子に結合させることで溶媒そのものを排除し、前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） なしで投与できる。腫瘍組織への移行もアルブミン輸送経路（SPARC等）を介して高まるとされる。ただし別製剤であり、本ノートの用量・注意点はそのまま当てはまらない。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paclitaxel'>パクリタキセル</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-tubulin'>βチューブリン</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='taxanes'>タキサン</span>結合部位に結合"] --> B["微小管を過剰に安定化"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='depolymerization'>脱重合</span>（分解）できなくなる"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dynamic instability'>動的不安定性</span>を失った<br>硬い微小管が蓄積"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitotic spindle'>紡錘体</span>が正常に機能せず<br>染色体を分離できない"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitotic checkpoint'>有糸分裂チェックポイント</span>で<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='M phase'>M期</span>に長時間停止"]
F --> G["Bcl-2のリン酸化などを介し<br>アポトーシスへ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitotic catastrophe'>有糸分裂破綻</span>）"]💡 ビンカ結合部位vinca-binding site ビンカ結合部位（vinca-binding site）vinca-binding site（ビンカ結合部位） とタキサン taxanes タキサン（taxanes） taxanes（タキサン） 結合部位は別の場所。 ビンカアルカロイドvinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） はβチューブリン beta-tubulin βチューブリン（beta-tubulin） beta-tubulin（βチューブリン） のビンカ結合部位 vinca-binding site ビンカ結合部位（vinca-binding site） vinca-binding site（ビンカ結合部位） に、タキサンtaxanes タキサン（taxanes）taxanes（タキサン） はそれとは別のタキサン taxanes タキサン（taxanes） taxanes（タキサン） 結合部位（微小管の内腔側）に結合する。結合部位が異なるため交叉耐性 cross-resistance 交叉耐性（cross-resistance） cross-resistance（交叉耐性） は限定的だが、どちらもβチューブリン beta-tubulin βチューブリン（beta-tubulin） beta-tubulin（βチューブリン） を標的にする点は共通する。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 製剤 | Cremophor ELに溶解（非水溶性water-insoluble 非水溶性（water-insoluble）water-insoluble（非水溶性） のため） |
| 分布 | 高い蛋白結合率。組織移行は良好だが中枢へはほぼ移行しない |
| 代謝 | 主にCYP2C8（水酸化）、一部CYP3A4 |
| 排泄 | 大部分が胆汁・糞便へ。腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） はわずか |
| 半減期 | 投与時間・用量で変動する非線形薬物動態 non-linear PK 非線形薬物動態（non-linear PK） non-linear PK（非線形薬物動態） （Cremophor ELのミセル形成 micelle formation ミセル形成（micelle formation） micelle formation（ミセル形成） が関与） |
⭐ 白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） との投与順序が重要。 パクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） はシスプラチン・カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） より先に投与する。逆順（白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） を先に）にするとパクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） のクリアランスが低下し骨髄抑制が増強することが分かっている。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 乳腺 | 乳癌（アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） 後の逐次投与、術前・術後） |
| 婦人科 | 卵巣癌（白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） との併用が標準）、子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌）、子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌） |
| 呼吸器 | 肺癌（非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）） |
| 消化器 | 食道癌esophageal cancer食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌）、胃癌、膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）（nab-パクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） +ゲムシタビン gemcitabineゲムシタビン（gemcitabine） gemcitabine（ゲムシタビン）） |
用法・用量
代表的には1回175 mg/m²を3時間かけて3週ごと、または1回80〜90 mg/m²前後を週1回投与する。過敏反応予防の前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） が必須：デキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） （投与前夜・当日または直前）＋H1拮抗 H1 antagonism H1拮抗（H1 antagonism） H1 antagonism（H1拮抗） 薬（ジフェンヒドラミンdiphenhydramine ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）diphenhydramine（ジフェンヒドラミン） など）＋H2拮抗薬を投与30〜60分前に行う。白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） と併用する場合はパクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） を先に投与する。実際のレジメン・投与順序・前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） 内容は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌・慎重投与：重度の骨髄抑制、Cremophor EL含有製剤への重篤な過敏症の既往
- ⚠️ 過敏反応はIgE非依存性のことが多い。 Cremophor ELが補体活性化 complement activation 補体活性化（complement activation） complement activation（補体活性化） やマスト細胞 mast cellマスト細胞（mast cell） mast cell（マスト細胞）・好塩基球basophil 好塩基球（basophil）basophil（好塩基球） の直接脱顆粒 degranulation 脱顆粒（degranulation） degranulation（脱顆粒） を引き起こすため、初回・2回目の投与中（多くは投与開始後数分〜十数分）に起こりやすい。前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） をしていても完全には防げない
- 相互作用：CYP2C8・CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）を強く阻害する薬剤で曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） が増加しうる。シスプラチンとの投与順序は上記のとおり厳守する
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 脱毛（ほぼ必発）、知覚異常paresthesia知覚異常（paresthesia）paresthesia（知覚異常）（末梢神経障害）、筋痛・関節痛（投与後2〜3日にピーク） |
| 注意 | 骨髄抑制（好中球減少のナディア nadir ナディア（nadir） nadir（ナディア） は投与後8〜10日）、口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎） |
| 重篤・まれ | 過敏反応（気管支攣縮bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮）・低血圧）、一過性の徐脈・伝導異常conduction abnormality 伝導異常（conduction abnormality）conduction abnormality（伝導異常） （投与中） |
まとめ
- タキサン系taxanes タキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系） の原型。βチューブリンbeta-tubulin βチューブリン（beta-tubulin）beta-tubulin（βチューブリン） に結合して微小管を過剰安定化し、脱重合depolymerization 脱重合（depolymerization）depolymerization（脱重合） を止めてM期 M phase M期（M phase） M phase（M期） に固定する。
- ビンカアルカロイドvinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） とは同じ紡錘体 mitotic spindle 紡錘体（mitotic spindle） mitotic spindle（紡錘体） 標的で正反対の作用（タキサンtaxanes タキサン（taxanes）taxanes（タキサン） ＝固める、ビンカ＝重合させない）。
- Cremophor EL製剤ゆえの非IgE性過敏反応が特徴。前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） （ステロイド＋H1＋H2）が必須。
- CYP2C8・CYP3A4で代謝。白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） より先に投与しないとクリアランスが低下し骨髄抑制が増強する。
- 末梢神経障害・脱毛・筋痛が高頻度。nab-パクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） はCremophor ELを使わず前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） が不要な別製剤。
- 乳癌・卵巣癌・肺癌など幅広い固形癌 solid tumor 固形癌（solid tumor） solid tumor（固形癌） に用いられる。