Drug Atlas · B33 Antineoplastics / 抗腫瘍薬
パクリタキセル
paclitaxel
🧠 全体像：パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）はタキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）の原型で、微小管を「固めて動けなくする」薬である。同じ紡錘体mitotic spindle紡錘体（mitotic spindle）mitotic spindle（紡錘体）（微小管）を標的にするビンカアルカロイドvinca alkaloidsビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド）が重合そのものを止めるのとは正反対の発想で、どちらも最終的にはM期M phaseM期（M phase）M phase（M期）で細胞を止めて死なせる。もう一つの顔は溶媒問題——Cremophor EL（ポリオキシエチレンヒマシ油）に溶かして投与するため、薬理作用pharmacological action薬理作用（pharmacological action）pharmacological action（薬理作用）とは無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）な過敏反応が起こりやすく、前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）が必須になる。
薬効群の中での位置づけ
B33で扱う抗腫瘍薬antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）は「細胞分裂cell division細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂）のどの装置を壊すか」で4つに分かれる。
| 標的 | 系統 | 代表薬 | やっていること |
|---|---|---|---|
| DNA一本鎖の再結合 | Topo I阻害薬 | イリノテカンirinotecanイリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン） | 切断した鎖を戻せなくする |
| DNA二本鎖の切断・再結合 | Topo II阻害薬／アントラサイクリン系anthracyclinesアントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系） | エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）・ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） | 二本鎖を切ったまま固定する |
| 微小管の重合 | ビンカアルカロイド系vinca alkaloidsビンカアルカロイド系（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド系） | ビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン） | 重合そのものを止め、紡錘体mitotic spindle紡錘体（mitotic spindle）mitotic spindle（紡錘体）を作らせない |
| 微小管の脱重合depolymerization脱重合（depolymerization）depolymerization（脱重合） | タキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）（パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）） | パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） | 一度できた微小管を固定し、分解させない |
⭐ タキサンtaxanesタキサン（taxanes）taxanes（タキサン）とビンカアルカロイドvinca alkaloidsビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド）は「同じ紡錘体mitotic spindle紡錘体（mitotic spindle）mitotic spindle（紡錘体）を狙って正反対のことをする」対比が最重要。 ビンカは重合を阻害して微小管を作らせず紡錘体mitotic spindle紡錘体（mitotic spindle）mitotic spindle（紡錘体）そのものを作れなくする。タキサンtaxanesタキサン（taxanes）taxanes（タキサン）は逆に微小管を安定化しすぎて脱重合depolymerization脱重合（depolymerization）depolymerization（脱重合）（分解）できなくする。どちらも動的不安定性dynamic instability動的不安定性（dynamic instability）dynamic instability（動的不安定性）を奪う点は共通で、結果として中期で染色体分離が進まず有糸分裂チェックポイントmitotic checkpoint有糸分裂チェックポイント（mitotic checkpoint）mitotic checkpoint（有糸分裂チェックポイント）に捕まって細胞死に至る。
タキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）3剤の中での位置づけ。
| 薬剤 | 溶媒・製剤 | 主な適応 | 差別化点 |
|---|---|---|---|
| パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） | Cremophor EL | 乳癌・卵巣癌・肺癌など | タキサンtaxanesタキサン（taxanes）taxanes（タキサン）の原型。過敏反応が最も知られる |
| ドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） | ポリソルベート80polysorbate 80ポリソルベート80（polysorbate 80）polysorbate 80（ポリソルベート80） | 乳癌・前立腺癌・肺癌・胃癌・頭頸部癌head and neck cancer頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌）など | 適応が広い。骨髄抑制がやや強い |
| カバジタキセルcabazitaxelカバジタキセル（cabazitaxel）cabazitaxel（カバジタキセル） | ポリソルベート80polysorbate 80ポリソルベート80（polysorbate 80）polysorbate 80（ポリソルベート80） | ドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル）後の去勢抵抗性前立腺癌castration-resistant prostate cancer (CRPC)去勢抵抗性前立腺癌（castration-resistant prostate cancer (CRPC)）castration-resistant prostate cancer (CRPC)（去勢抵抗性前立腺癌） | P糖蛋白の基質になりにくく交叉耐性cross-resistance交叉耐性（cross-resistance）cross-resistance（交叉耐性）を回避 |
💡 アルブミン結合型パクリタキセルalbumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel)アルブミン結合型パクリタキセル（albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel)）albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel)（アルブミン結合型パクリタキセル）（nab-パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル））はCremophor ELを使わない設計。 パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）をアルブミンナノ粒子に結合させることで溶媒そのものを排除し、前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）なしで投与できる。腫瘍組織への移行もアルブミン輸送経路（SPARC等）を介して高まるとされる。ただし別製剤であり、本ノートの用量・注意点はそのまま当てはまらない。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paclitaxel'>パクリタキセル</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-tubulin'>βチューブリン</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='taxanes'>タキサン</span>結合部位に結合"] --> B["微小管を過剰に安定化"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='depolymerization'>脱重合</span>（分解）できなくなる"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dynamic instability'>動的不安定性</span>を失った<br>硬い微小管が蓄積"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitotic spindle'>紡錘体</span>が正常に機能せず<br>染色体を分離できない"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitotic checkpoint'>有糸分裂チェックポイント</span>で<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='M phase'>M期</span>に長時間停止"]
F --> G["Bcl-2のリン酸化などを介し<br>アポトーシスへ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitotic catastrophe'>有糸分裂破綻</span>）"]💡 ビンカ結合部位とタキサンtaxanesタキサン（taxanes）taxanes（タキサン）結合部位は別の場所。 ビンカアルカロイドvinca alkaloidsビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド）はβチューブリンbeta-tubulinβチューブリン（beta-tubulin）beta-tubulin（βチューブリン）のビンカ結合部位に、タキサンtaxanesタキサン（taxanes）taxanes（タキサン）はそれとは別のタキサンtaxanesタキサン（taxanes）taxanes（タキサン）結合部位（微小管の内腔側）に結合する。結合部位が異なるため交叉耐性cross-resistance交叉耐性（cross-resistance）cross-resistance（交叉耐性）は限定的だが、どちらもβチューブリンbeta-tubulinβチューブリン（beta-tubulin）beta-tubulin（βチューブリン）を標的にする点は共通する。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 製剤 | Cremophor ELに溶解（非水溶性のため） |
| 分布 | 高い蛋白結合率。組織移行は良好だが中枢へはほぼ移行しない |
| 代謝 | 主にCYP2C8（水酸化）、一部CYP3A4 |
| 排泄 | 大部分が胆汁・糞便へ。腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）はわずか |
| 半減期 | 投与時間・用量で変動する非線形薬物動態non-linear PK非線形薬物動態（non-linear PK）non-linear PK（非線形薬物動態）（Cremophor ELのミセル形成micelle formationミセル形成（micelle formation）micelle formation（ミセル形成）が関与） |
⭐ 白金製剤platinum agent白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤）との投与順序が重要。 パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）はシスプラチン・カルボプラチンcarboplatinカルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン）より先に投与する。逆順（白金製剤platinum agent白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤）を先に）にするとパクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）のクリアランスが低下し骨髄抑制が増強することが分かっている。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 乳腺 | 乳癌（アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）後の逐次投与、術前・術後） |
| 婦人科 | 卵巣癌（白金製剤platinum agent白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤）との併用が標準）、子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌）、子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌） |
| 呼吸器 | 肺癌（非小細胞肺癌Non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer）Non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）） |
| 消化器 | 食道癌esophageal cancer食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌）、胃癌、膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）（nab-パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）+ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）） |
用法・用量
代表的には1回175 mg/m²を3時間かけて3週ごと、または1回80〜90 mg/m²前後を週1回投与する。過敏反応予防の前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）が必須：デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）（投与前夜・当日または直前）＋H1拮抗薬（ジフェンヒドラミンdiphenhydramineジフェンヒドラミン（diphenhydramine）diphenhydramine（ジフェンヒドラミン）など）＋H2拮抗薬を投与30〜60分前に行う。白金製剤platinum agent白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤）と併用する場合はパクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）を先に投与する。実際のレジメン・投与順序・前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）内容は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌・慎重投与：重度の骨髄抑制、Cremophor EL含有製剤への重篤な過敏症の既往
- ⚠️ 過敏反応はIgE非依存性のことが多い。 Cremophor ELが補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）やマスト細胞mast cellマスト細胞（mast cell）mast cell（マスト細胞）・好塩基球basophil好塩基球（basophil）basophil（好塩基球）の直接脱顆粒degranulation脱顆粒（degranulation）degranulation（脱顆粒）を引き起こすため、初回・2回目の投与中（多くは投与開始後数分〜十数分）に起こりやすい。前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）をしていても完全には防げない
- 相互作用：CYP2C8・CYP3A4を強く阻害する薬剤で曝露量drug exposure曝露量（drug exposure）drug exposure（曝露量）が増加しうる。シスプラチンとの投与順序は上記のとおり厳守する
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 脱毛（ほぼ必発）、知覚異常paresthesia知覚異常（paresthesia）paresthesia（知覚異常）（末梢神経障害）、筋痛・関節痛（投与後2〜3日にピーク） |
| 注意 | 骨髄抑制（好中球減少のナディアnadirナディア（nadir）nadir（ナディア）は投与後8〜10日）、口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎） |
| 重篤・まれ | 過敏反応（気管支攣縮bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮）・低血圧）、一過性の徐脈・伝導異常conduction abnormality伝導異常（conduction abnormality）conduction abnormality（伝導異常）（投与中） |
まとめ
- タキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）の原型。βチューブリンbeta-tubulinβチューブリン（beta-tubulin）beta-tubulin（βチューブリン）に結合して微小管を過剰安定化し、脱重合depolymerization脱重合（depolymerization）depolymerization（脱重合）を止めてM期M phaseM期（M phase）M phase（M期）に固定する。
- ビンカアルカロイドvinca alkaloidsビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド）とは同じ紡錘体mitotic spindle紡錘体（mitotic spindle）mitotic spindle（紡錘体）標的で正反対の作用（タキサンtaxanesタキサン（taxanes）taxanes（タキサン）＝固める、ビンカ＝重合させない）。
- Cremophor EL製剤ゆえの非IgE性過敏反応が特徴。前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）（ステロイド＋H1＋H2）が必須。
- CYP2C8・CYP3A4で代謝。白金製剤platinum agent白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤）より先に投与しないとクリアランスが低下し骨髄抑制が増強する。
- 末梢神経障害・脱毛・筋痛が高頻度。nab-パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）はCremophor ELを使わず前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）が不要な別製剤。
- 乳癌・卵巣癌・肺癌など幅広い固形癌solid tumor固形癌（solid tumor）solid tumor（固形癌）に用いられる。