ドセタキセル

🧠 全体像：ドセタキセル docetaxel ドセタキセル（docetaxel） docetaxel（ドセタキセル） はパクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）と同じ「微小管を固めて動けなくする」タキサン taxanes タキサン（taxanes） taxanes（タキサン） だが、溶媒がCremophor ELではなくポリソルベート80 polysorbate 80ポリソルベート80（polysorbate 80） polysorbate 80（ポリソルベート80）、用量規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 因子が好中球減少で骨髄抑制が強い、蓄積性metabolic 蓄積性（metabolic）metabolic（蓄積性） の体液貯留 fluid retention 体液貯留（fluid retention） fluid retention（体液貯留） が特有、適応に前立腺癌を持つという点で差がつく。前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） （経口デキサメタゾン dexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン））の目的も、過敏反応の重症度を下げることに加えて体液貯留 fluid retention 体液貯留（fluid retention） fluid retention（体液貯留） の発現率・重症度を下げることにある。

パクリタキセルとの違い

骨髄抑制・前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）・前立腺癌の欄は日米の添付文書による¹²。⚠️ 日本ではパクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） も卵巣癌・非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）・乳癌・胃癌・子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）・頭頸部癌head and neck cancer頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌）・食道癌esophageal cancer 食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌） など多くの効能を持つので、「ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） のほうが適応が格段に広い」わけではない。

CYP3A4阻害薬との相互作用

ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） は主にCYP3A4で代謝される。米国添付文書では、強いCYP3A4阻害薬であるケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）との併用でドセタキセル docetaxel ドセタキセル（docetaxel） docetaxel（ドセタキセル） の曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） が2.2倍になった。イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）・クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）・リトナビルritonavirリトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル）などの強いCYP3A4阻害薬の併用は避け、避けられなければ50%の減量を考慮するとしている²。日本の電子添文では、ミコナゾールmiconazoleミコナゾール（miconazole）miconazole（ミコナゾール）などのアゾール系抗真菌薬 azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals） azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）、エリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）、クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）、シクロスポリンciclosporinシクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン）、ミダゾラムmidazolamミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム）が併用注意である（副作用が強く出るおそれ）¹。

適応・用法

効能と用量は日米で異なる。日本は1回の上限を75 mg/m²とし、米国は乳癌単剤で100 mg/m²まで認める。

日本は1時間以上かけて3〜4週間隔（前立腺癌は3週間隔）、米国は1時間で3週ごとに点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） する。

⚠️ 前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） の扱いも日米で違う。 米国添付文書は全例に経口デキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 16 mg/日（例：8 mgを1日2回）を投与前日から3日間とし、転移性去勢抵抗性前立腺癌metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) 転移性去勢抵抗性前立腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)）metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)（転移性去勢抵抗性前立腺癌） だけはプレドニゾン prednisone プレドニゾン（prednisone） prednisone（プレドニゾン） を併用するため投与12・3・1時間前に8 mgずつと別に定める²。日本の電子添文は用法として前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） を定めておらず、この方法を1回最大100 mg/m²とする欧米での前投与として「その他の注意」に記載している¹。実際のレジメンは施設のプロトコルで確認する。

禁忌・注意・副作用

禁忌は国ごとに違う

⚠️ 肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） は「禁忌」ではないが、最も危険な背景の一つ。 米国の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は、ビリルビンが基準値上限を超える患者、またはAST/ALTが基準値上限の1.5倍を超え、かつALPが2.5倍を超える患者では使用を避けるとし、各サイクル前にビリルビン・AST/ALT・ALPを測るよう求める。こうした患者では高度の好中球減少・発熱性好中球減少febrile neutropenia発熱性好中球減少（febrile neutropenia）febrile neutropenia（発熱性好中球減少）・感染・高度の血小板減少・口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）・皮膚毒性cutaneous toxicity 皮膚毒性（cutaneous toxicity）cutaneous toxicity（皮膚毒性） と治療関連死が増える²。日本の電子添文も、ほぼ同じ基準（ビリルビンが正常域上限以上、またはALPが2.5倍以上を伴うトランスアミナーゼ transaminases トランスアミナーゼ（transaminases） transaminases（トランスアミナーゼ） 1.5倍以上）で治療関連死の危険性が増すという外国の報告を「その他の注意」に載せている¹。

体液貯留

• ⚠️ 体液貯留fluid retention 体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留） （浮腫・胸水・腹水・体重増加）はドセタキセル docetaxel ドセタキセル（docetaxel） docetaxel（ドセタキセル） 特有の蓄積性 metabolic 蓄積性（metabolic） metabolic（蓄積性） 副作用。 末梢浮腫peripheral edema末梢浮腫（peripheral edema）peripheral edema（末梢浮腫）は下肢から始まり全身性に広がりうる。米国添付文書では、3日間のステロイド前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） を受けた乳癌92例で中等度が27.2%、高度が6.5%に起き、中等度以上の発現までの累積投与量 cumulative dose 累積投与量（cumulative dose） cumulative dose（累積投与量） は中央値819 mg/m²だった。中止後は緩徐に完全に消失し、最終投与から消失まで中央値16週を要した²
• ステロイドは体液貯留 fluid retention 体液貯留（fluid retention） fluid retention（体液貯留） を完全には防がない。ランダム化randomization ランダム化（randomization）randomization（ランダム化） 試験では、メチルプレドニゾロンmethylprednisolone メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン） 前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） で発現までの期間（中央値84日対62日）と発現までの累積投与量 cumulative dose 累積投与量（cumulative dose） cumulative dose（累積投与量） （333対215 mg/m²）が延びた³。日本の電子添文も、欧米で前投与を受けた患者では累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 818.9 mg/m²以上、受けない患者では489.7 mg/m²以上で浮腫の発現率が高くなったと記載する¹

主な副作用

• 骨髄抑制：日本の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で好中球減少95.8%、白血球減少Leukopenia 白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少） 97.4%¹。米国添付文書は全例で頻回に血算を測り、好中球数が1,500/mm³を超えて回復するまで次のサイクルを行わないとする²
• 高頻度：脱毛、知覚異常paresthesia知覚異常（paresthesia）paresthesia（知覚異常）などの末梢神経障害、爪の変化（色素変化pigmentary change色素変化（pigmentary change）pigmentary change（色素変化）・爪剥離）、無力症、口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）²
• 眼：流涙 lacrimation 流涙（lacrimation） lacrimation（流涙） （涙道閉塞lacrimal duct obstruction 涙道閉塞（lacrimal duct obstruction）lacrimal duct obstruction（涙道閉塞） によると考えられる）、嚢胞様黄斑浮腫cystoid macular edema (CME)嚢胞様黄斑浮腫（cystoid macular edema (CME)）cystoid macular edema (CME)（嚢胞様黄斑浮腫）。視力低下decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下） があれば速やかに眼科で調べる²
• 重篤：過敏反応（特に初回・2回目の投与で注意し、投与開始から数分以内に起こりうる）、腸炎・好中球減少性大腸炎（症状出現の初日に死亡しうる）、間質性肺炎interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎） （日本で0.4%）、重症皮膚障害severe cutaneous adverse reaction重症皮膚障害（severe cutaneous adverse reaction）severe cutaneous adverse reaction（重症皮膚障害）、二次性の急性骨髄性白血病 acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML） acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）・骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）¹²
• ⚠️ パクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） で過敏反応を起こしたことがある患者は、ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） でも重篤な過敏反応を起こしうるので、導入時に厳重に観察する²

まとめ

• パクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） と同じ機序（微小管の脱重合阻害 depolymerization inhibition脱重合阻害（depolymerization inhibition） depolymerization inhibition（脱重合阻害））のタキサン taxanes タキサン（taxanes） taxanes（タキサン） で、溶媒はポリソルベート80 polysorbate 80ポリソルベート80（polysorbate 80） polysorbate 80（ポリソルベート80）。
• 用量規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 因子は好中球減少。禁忌は日本が重篤な骨髄抑制・感染症・発熱で感染症疑い・ポリソルベート80polysorbate 80 ポリソルベート80（polysorbate 80）polysorbate 80（ポリソルベート80） への重篤な過敏症・妊婦、米国が好中球数1,500/mm³未満とポリソルベート80 polysorbate 80 ポリソルベート80（polysorbate 80） polysorbate 80（ポリソルベート80） 製剤への重篤な過敏反応の既往。
• 肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） はどちらでも禁忌ではないが、米国はビリルビン高値、またはAST/ALT 1.5倍超かつALP 2.5倍超で使用を避けるよう枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） で求める。
• 体液貯留fluid retention 体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留） は累積投与量 cumulative dose 累積投与量（cumulative dose） cumulative dose（累積投与量） とともに増える特有の副作用。米国の前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） は経口デキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 16 mg/日を前日から3日間（前立腺癌は投与12・3・1時間前に8 mg）で、ステロイドは発現を遅らせるが防ぎきらない。
• 主にCYP3A4で代謝され、強いCYP3A4阻害薬（イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） など）は曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） を上げる。
• 用量は日本が60〜75 mg/m²（上限75 mg/m²）、米国が75 mg/m²（乳癌単剤は60〜100 mg/m²）。前立腺癌の効能を持つ点がパクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） との違い。