フルオロウラシル

🧠 全体像：5-フルオロウラシル fluorouracil 5-フルオロウラシル（fluorouracil） fluorouracil（5-フルオロウラシル） （5-FU5-FU, 5-fluorouracil）はピリミジン代謝拮抗薬 pyrimidine analogs ピリミジン代謝拮抗薬（pyrimidine analogs） pyrimidine analogs（ピリミジン代謝拮抗薬） の原型で、ウラシルuracil ウラシル（uracil）uracil（ウラシル） のフッ素 fluorine フッ素（fluorine） fluorine（フッ素） 置換体としてチミジル酸合成酵素 thymidylate synthase チミジル酸合成酵素（thymidylate synthase） thymidylate synthase（チミジル酸合成酵素） （TS）を止め、大腸癌をはじめとする消化器癌の基幹薬になっている。この薬を理解する2本柱は、DPD（dihydropyrimidine dehydrogenase）による分解とロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） による効果増強である。DPDは投与された5-FUの大半を分解する律速酵素 rate-limiting enzyme 律速酵素（rate-limiting enzyme） rate-limiting enzyme（律速酵素） で、DPYD遺伝子多型DPYD gene polymorphism DPYD遺伝子多型（DPYD gene polymorphism）DPYD gene polymorphism（DPYD遺伝子多型） によるDPD欠損があると通常量でも致死的な毒性が出うる。ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） はメトトレキサートでは毒性を「救済」する薬だったが、5-FUでは逆にTSとの結合を安定化させ効果を「増強」するために使われる——同じ薬が正反対の目的で使われる好例として対比しておくと理解が定着する。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 同じピリミジン系の中でも「TSを止める」5-FU/カペシタビンcapecitabine カペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン） と、「DNAに直接入り込む」シタラビン cytarabineシタラビン（cytarabine） cytarabine（シタラビン）/ゲムシタビンgemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） は作用点 target 作用点（target） target（作用点） が違う。 5-FU/カペシタビンcapecitabine カペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン） は消化器癌、シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） はAMLAML（acute myeloid leukemia）、ゲムシタビンgemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） は膵癌 pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer） pancreatic cancer（膵癌）・肺癌・膀胱癌bladder cancer 膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌） が主戦場になる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluorouracil'>5-フルオロウラシル</span>が細胞内へ入る"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='FdUMP (fluorodeoxyuridine monophosphate)'>FdUMP</span>へ変換"]
    A --> C["FUTPへ変換"]
    A --> D["FdUTPへ変換"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate synthase'>チミジル酸合成酵素</span>（TS）＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folate cofactor'>葉酸補酵素</span>と<br>安定な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ternary complex'>三者複合体</span>を形成し不可逆的に阻害"]
    E --> F["dUMP→dTMPの変換が止まる（thymineless death）"]
    C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>に取り込まれ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>機能を障害"]
    D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>に取り込まれ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>損傷を起こす"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>合成↓（S期特異的）"]
    J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leucovorin (folinic acid)'>ロイコボリン</span>併用"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folate cofactor'>葉酸補酵素</span>を補い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ternary complex'>三者複合体</span>を安定化"| E
    K["DPD（dihydropyrimidine dehydrogenase）"] -.->|"投与量の大半を分解・不活化"| A

💡 ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） は5-FUでは「増強剤」。 FdUMPFdUMP（FdUMP (fluorodeoxyuridine monophosphate)）・TS・還元型葉酸reduced folate 還元型葉酸（reduced folate）reduced folate（還元型葉酸） の三者複合体 ternary complex 三者複合体（ternary complex） ternary complex（三者複合体） は還元型葉酸 reduced folate 還元型葉酸（reduced folate） reduced folate（還元型葉酸） の濃度が高いほど安定するため、ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） を併用すると阻害が長く強く効く（FOLFOXFOLFOX（FOLFOX regimen）・FOLFIRIFOLFIRI（FOLFIRI regimen）レジメンにロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） が必ず入っている理由）。MTXMTX（methotrexate）での「救済」目的とは真逆であることを意識する。

⚠️ DPD欠損は5-FU/カペシタビンcapecitabine カペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン） に共通する最重要の安全性事項で、投与前検査は「できれば」ではなく規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書の要求になっている。 DPYD遺伝子多型DPYD gene polymorphism DPYD遺伝子多型（DPYD gene polymorphism）DPYD gene polymorphism（DPYD遺伝子多型） によりDPD活性が低下・欠損していると、通常投与量でも重度の骨髄抑制・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）・下痢・神経毒性が急速に進行し致死的になりうる。

• 米国：注射用フルオロウラシル fluorouracil (5-FU) フルオロウラシル（fluorouracil (5-FU)） fluorouracil (5-FU)（フルオロウラシル） の添付文書は2025年10月の改訂で枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） を新設し、逐語で「緊急に治療を要する場合を除き、投与前にDPYD遺伝子の変異を検査する」「完全欠損となる特定のホモ接合体 homozygoteホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体）・複合ヘテロ接合体compound heterozygote 複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）compound heterozygote（複合ヘテロ接合体） では投与を避ける」と定める。同じ5.1が「DPYD検出用のFDAFDA（Food and Drug Administration）承認検査は現時点で存在しない」とも述べ、部分欠損partial deficiency 部分欠損（partial deficiency）partial deficiency（部分欠損） では用量を個別化し忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） と治療の意図に応じて調節するとしている¹
• EU：EMAが2020年4月30日付で投与前のDPD表現型（血中ウラシル uracil ウラシル（uracil） uracil（ウラシル） 濃度）または遺伝子型の検査を推奨し、完全欠損者への投与を禁忌とした²。加盟国のSmPCでは実際に 4.3 の禁忌欄にDPD完全欠損が置かれ、4.4は血中ウラシル uracilウラシル（uracil） uracil（ウラシル） 16 ng/mL以上150 ng/mL未満を部分欠損 partial deficiency部分欠損（partial deficiency） partial deficiency（部分欠損）、150 ng/mL以上を完全欠損の目安とする³

⚠️ 「禁忌」と「避ける」は同じではない。 米国の注射用フルオロウラシル fluorouracil (5-FU) フルオロウラシル（fluorouracil (5-FU)） fluorouracil (5-FU)（フルオロウラシル） 添付文書の 4 CONTRAINDICATIONS は逐語で「None.」で、DPD完全欠損は禁忌欄ではなく枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） と5.1に置かれている¹。どちらの国の文書の話かを書かずに「禁忌」と書かない。

薬物動態

適応

用法・用量

IV点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） （ボーラスbolusボーラス（bolus）bolus（ボーラス）／持続注入continuous infusion持続注入（continuous infusion）continuous infusion（持続注入）、体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） に基づく。ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） との併用が標準）。外用は皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 用クリーム cream クリーム（cream） cream（クリーム） （表在性病変への局所塗布）。実際のレジメン・投与スケジュールは適応・併用薬・DPD活性で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌欄の中身は国ごとに別の文書が決めており、この薬では米国とEUEU（European Union）で形が大きく違う。

💡 米国の「None.」は「この薬に禁忌が無い」ではなく、読んだ1文書についての事実である。 逆にEUのSmPCは妊娠を4.3に置かず授乳期 lactation 授乳期（lactation） lactation（授乳期） だけを置いており（妊娠は4.6で扱う）、「妊娠は禁忌」という覚え方も国と文書を確かめてから書く。

• ⚠️ 妊娠・授乳：EUのSmPCは授乳期lactation 授乳期（lactation）lactation（授乳期） を4.3の禁忌に置き、妊娠は4.6で扱う——胎児障害を起こしうるとして妊娠可能な女性には治療中と終了後6か月まで極めて有効な避妊を指示し、男性にも治療中と終了後6か月は挙児を避けるよう求める（治療前に妊孕性温存の相談を勧めている）³
• ⚠️ DPYD遺伝子多型DPYD gene polymorphism DPYD遺伝子多型（DPYD gene polymorphism）DPYD gene polymorphism（DPYD遺伝子多型） によるDPD欠損は致死的毒性のリスク因子で、米国・EUとも投与前の検査が求められている（上記「DPD欠損」の節）
• ⚠️ 冠攣縮coronary vasospasm 冠攣縮（coronary vasospasm）coronary vasospasm（冠攣縮） による心毒性：投与中〜直後の胸痛（狭心症様anginal (angina-like) 狭心症様（anginal (angina-like)）anginal (angina-like)（狭心症様） 〜心筋梗塞様）が起こりうる。既往の虚血性心疾患 ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)） ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） では特に注意。米国添付文書 5.2 は狭心症・心筋梗塞／虚血・不整脈・心不全を挙げ、危険因子として急速静注よりも持続点滴 continuous infusion持続点滴（continuous infusion） continuous infusion（持続点滴）と冠動脈疾患の存在を挙げ、発現時は休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） するとしている¹
• ⚠️ 肝疾患などの原因がなくても高アンモニア血症性脳症 hyperammonemic encephalopathy 高アンモニア血症性脳症（hyperammonemic encephalopathy） hyperammonemic encephalopathy（高アンモニア血症性脳症） をきたしうる（米国添付文書 5.3）¹
• ⚠️ 過量投与overdose 過量投与（overdose）overdose（過量投与） の解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） はウリジントリアセタートであってロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）ではない（ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） はむしろ5-FUの効果を増強する側）。米国添付文書の 10 OVERDOSAGE は逐語で「Administer uridine triacetate within 96 hours following the end of fluorouracil infusion for management of fluorouracil overdose.」＝点滴intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 終了後96時間以内の投与を指示する¹。⚠️ これは米国の規定である——EU加盟国（スペイン）のSmPCの 4.9 は投与中止・支持療法と4週間以上の血液学的モニタリングを述べるだけで、ウリジントリアセタートに一言も触れていない³

副作用

まとめ

• ピリミジン代謝拮抗薬pyrimidine analogs ピリミジン代謝拮抗薬（pyrimidine analogs）pyrimidine analogs（ピリミジン代謝拮抗薬） の原型。ウラシルuracil ウラシル（uracil）uracil（ウラシル） 類似体としてチミジル酸合成酵素 thymidylate synthase チミジル酸合成酵素（thymidylate synthase） thymidylate synthase（チミジル酸合成酵素） （TS）を阻害しdTMP合成を止める（S期特異的）。
• DPDが分解の律速酵素 rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme） rate-limiting enzyme（律速酵素）。DPYD遺伝子多型DPYD gene polymorphism DPYD遺伝子多型（DPYD gene polymorphism）DPYD gene polymorphism（DPYD遺伝子多型） によるDPD欠損は致死的毒性のリスク因子で、投与前の検査は米国・EUとも規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書の要求になっている（米国は2025年10月新設の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） で「緊急に治療を要する場合を除き」検査し完全欠損では投与を避ける、EUはEMAが2020年に検査を推奨し完全欠損は禁忌）。
• ⚠️ 禁忌欄の中身は国で違う。 米国の注射剤ラベルの4 CONTRAINDICATIONS は「None.」、EU加盟国のSmPCは4.3に複数項目（DPD完全欠損・授乳期lactation 授乳期（lactation）lactation（授乳期） など）を置く。国を書かずに「5-FUの禁忌は」と書かない。
• 過量投与overdose 過量投与（overdose）overdose（過量投与） の解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） はウリジントリアセタート（米国添付文書は点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 終了後96時間以内）。ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） は解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） ではなく効果増強薬である。
• ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） 併用でTS阻害を増強する（MTXの「救済」とは逆の使い方）。
• 経口吸収が不安定なため経口では使わない——経口が必要ならカペシタビン capecitabineカペシタビン（capecitabine） capecitabine（カペシタビン）（プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ））。
• 大腸癌・胃癌・食道癌esophageal cancer食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌）・膵癌pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌） などGI癌の基幹薬。外用では日光角化症 actinic keratosis, AK日光角化症（actinic keratosis, AK） actinic keratosis, AK（日光角化症）・表在性BCCにも使う。
• 冠攣縮coronary vasospasm 冠攣縮（coronary vasospasm）coronary vasospasm（冠攣縮） による心毒性（胸痛）に注意。骨髄抑制・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）・下痢・手足症候群hand-foot syndrome 手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群） が代表的副作用。