Drug Atlas · B31 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修
ゲムシタビン
gemcitabine
🧠 全体像：ゲムシタビン gemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine） gemcitabine（ゲムシタビン） はピリミジン（デオキシシチジン）類似体で、シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）と同じくDNADNA（deoxyribonucleic acid）に取り込まれるが、それに加えてリボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductase リボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） （RNR）も阻害する「二刀流」という点で作用の広さが違う。RNR阻害によって競合相手であるdCTPのプールを枯渇させ、結果的に自分自身（ゲムシタビンgemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） 三リン酸）のDNAへの取り込みを間接的に有利にする自己増強の仕組みを持ち、この機序が膵癌 pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer） pancreatic cancer（膵癌） をはじめとする幅広い固形腫瘍への効果につながっている。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 標的 | 位置づけ |
|---|---|---|---|
| ①葉酸代謝 folate metabolism 葉酸代謝（folate metabolism） folate metabolism（葉酸代謝） 阻害 | メトトレキサート・ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド） | DHFR／TS・DHFR・GARFTGARFT（glycinamide ribonucleotide formyltransferase） | RA〜白血病、NSCLCNSCLC（non-small cell lung cancer）/中皮腫Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫） と適応が対照的 |
| ②ピリミジン代謝拮抗 | 5-フルオロウラシルfluorouracil5-フルオロウラシル（fluorouracil）fluorouracil（5-フルオロウラシル）・カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）・シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）・ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） | TS阻害（5-FU5-FU（5-fluorouracil）系）／DNA取り込み＋RNR阻害（ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）） | 5-FU系はGI癌、シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） はAMLAML（acute myeloid leukemia）、ゲムシタビンgemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） は膵癌 pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer） pancreatic cancer（膵癌）・肺癌など固形腫瘍が主戦場 |
| ③プリン代謝 purine metabolism プリン代謝（purine metabolism） purine metabolism（プリン代謝） 拮抗 | 6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）・6-チオグアニン6-thioguanin6-チオグアニン（6-thioguanin）6-thioguanin（6-チオグアニン）・フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）・クラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） | HGPRTHGPRT（hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase）で活性化→DNA/RNARNA（ribonucleic acid）取り込み | 白血病維持療法・リンパ系腫瘍が中心 |
| ④RNR阻害 | ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） | リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductaseリボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） | 骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）・鎌状赤血球症 |
⭐ シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） との違いは「RNR阻害を併せ持つかどうか」。 シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） は単純なDNAポリメラーゼ阻害でAML中心に使うのに対し、ゲムシタビンgemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） はRNR阻害による自己増強効果 enhancement 増強効果（enhancement） enhancement（増強効果） を持ち、膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・肺癌・膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）・卵巣癌など固形腫瘍で幅広く使われる。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gemcitabine'>ゲムシタビン</span>が細胞内へ入る"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxycytidine kinase'>デオキシシチジンキナーゼ</span>で<br>リン酸化（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rate-limiting step'>律速段階</span>）"]
B --> C["dFdCDP（二リン酸体）"]
B --> D["dFdCTP（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triphosphate form'>三リン酸体</span>・活性型）"]
C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleotide reductase'>リボヌクレオチド還元酵素</span>（RNR）を阻害"]
E --> F["競合するdCTPのプールが減る"]
F --> G["相対的に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gemcitabine'>ゲムシタビン</span>三リン酸が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>へ取り込まれやすくなる（自己増強）"]
D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>に取り込まれる"]
H --> I["さらにもう1塩基が付加されてから<br>鎖伸長が止まる（masked chain termination）"]
I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exonuclease'>校正機構</span>から逃れ、修復されにくい"]💡 「もう1つ塩基を足してから止まる」という取り込み方が耐性回避の鍵。 シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） は取り込まれた直後にDNA鎖の末端に来るため校正 proofreading 校正（proofreading） proofreading（校正） 酵素（exonuclease）に切り出されやすいが、ゲムシタビンgemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） は取り込み後さらに1塩基伸長してから止まるため末端に来ず、校正機構proofreading mechanism 校正機構（proofreading mechanism）proofreading mechanism（校正機構） による修復を受けにくい（masked chain termination）。これがシタラビン cytarabine シタラビン（cytarabine） cytarabine（シタラビン） より強力な細胞毒性 cytotoxicity 細胞毒性（cytotoxicity） cytotoxicity（細胞毒性） を生む一因とされる。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | IV点滴静注 intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） |
| 代謝 | シチジンデアミナーゼcytidine deaminase シチジンデアミナーゼ（cytidine deaminase）cytidine deaminase（シチジンデアミナーゼ） により速やかに不活化代謝物（dFdU）へ |
| 半減期 | 短い（分程度）。週1回投与を繰り返すレジメンが一般的 |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 消化器 | 膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）（nab-パクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） またはFOLFIRINOXFOLFIRINOX（FOLFIRINOX regimen）と並ぶ標準治療の選択肢）、胆道癌biliary tract cancer胆道癌（biliary tract cancer）biliary tract cancer（胆道癌）（シスプラチンとの併用が標準） |
| 呼吸器 | 肺癌（非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）、プラチナ製剤platinum agent プラチナ製剤（platinum agent）platinum agent（プラチナ製剤） との併用） |
| 泌尿器・婦人科 | 膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）（シスプラチンとの併用、MVACの代替）、卵巣癌 |
| 軟部組織 | 軟部肉腫（ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） との併用） |
用法・用量
IV点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） （体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） に基づく投与、週1回×数週+休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） のレジメンが多い）。実際の用量・スケジュールは適応・併用薬で異なるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：重度骨髄抑制、妊娠
- 溶血性尿毒症症候群hemolytic uremic syndrome, HUS 溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS）hemolytic uremic syndrome, HUS（溶血性尿毒症症候群） （HUS）様の血栓性微小血管症 thrombotic microangiopathy, TMA 血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA） thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症） が稀に起こる——微小血管障害性溶血 microangiopathic hemolysis微小血管障害性溶血（microangiopathic hemolysis） microangiopathic hemolysis（微小血管障害性溶血）・血小板減少・急性腎障害acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害） を認めたら投与を中止する
- 間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）・急性呼吸窮迫症候群acute respiratory distress syndrome, ARDS 急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS）acute respiratory distress syndrome, ARDS（急性呼吸窮迫症候群） など肺毒性 pulmonary toxicity 肺毒性（pulmonary toxicity） pulmonary toxicity（肺毒性） が稀に起こりうる
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 骨髄抑制、発熱・倦怠感などのインフルエンザ様症状 flu-like symptomsインフルエンザ様症状（flu-like symptoms） flu-like symptoms（インフルエンザ様症状）、肝酵素上昇elevated liver enzymes 肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇） （一過性） |
| 注意 | 悪心、末梢性浮腫peripheral edema末梢性浮腫（peripheral edema）peripheral edema（末梢性浮腫）、皮疹 |
| 重篤・まれ | 溶血性尿毒症症候群hemolytic uremic syndrome, HUS 溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS）hemolytic uremic syndrome, HUS（溶血性尿毒症症候群） 様の血栓性微小血管症 thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA） thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）、間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）、毛細血管漏出症候群capillary leak syndrome毛細血管漏出症候群（capillary leak syndrome）capillary leak syndrome（毛細血管漏出症候群） |
まとめ
- ピリミジン（デオキシシチジン）類似体。DNA取り込み＋リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductase リボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） （RNR）阻害の二刀流。
- RNR阻害でdCTPプールを枯渇させ、自分自身の取り込みを有利にする自己増強機序を持つ。
- masked chain terminationにより校正機構 proofreading mechanism 校正機構（proofreading mechanism） proofreading mechanism（校正機構） から逃れやすく、シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） より強力とされる。
- 膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・胆道癌biliary tract cancer胆道癌（biliary tract cancer）biliary tract cancer（胆道癌）・肺癌・膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）・卵巣癌・軟部肉腫と、シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） よりも固形腫瘍寄りの適応。
- インフルエンザ様症状flu-like symptoms インフルエンザ様症状（flu-like symptoms）flu-like symptoms（インフルエンザ様症状） （発熱・倦怠感）が高頻度。稀に溶血性尿毒症症候群 hemolytic uremic syndrome, HUS 溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS） hemolytic uremic syndrome, HUS（溶血性尿毒症症候群） 様の血栓性微小血管症 thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA） thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）。