Drug Atlas · B31 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修
ゲムシタビン
gemcitabine
🧠 全体像：ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）はピリミジン（デオキシシチジン）類似体で、シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）と同じくDNAに取り込まれるが、それに加えてリボヌクレオチド還元酵素RNRリボヌクレオチド還元酵素（RNR）RNR（リボヌクレオチド還元酵素）も阻害する「二刀流」という点で作用の広さが違う。RNR阻害によって競合相手であるdCTPのプールを枯渇させ、結果的に自分自身（ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）三リン酸）のDNAへの取り込みを間接的に有利にする自己増強の仕組みを持ち、この機序が膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）をはじめとする幅広い固形腫瘍への効果につながっている。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 標的 | 位置づけ |
|---|---|---|---|
| ①葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）阻害 | メトトレキサート・ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド） | DHFR／TS・DHFR・GARFTglycinamide ribonucleotide formyltransferaseGARFT（glycinamide ribonucleotide formyltransferase）glycinamide ribonucleotide formyltransferase（GARFT） | RA〜白血病、NSCLC/中皮腫Mesothelioma中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）と適応が対照的 |
| ②ピリミジン代謝拮抗 | 5-フルオロウラシル5-fluorouracil5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）5-fluorouracil（5-フルオロウラシル）・カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）・シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）・ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） | TS阻害（5-FU系）／DNA取り込み＋RNR阻害（ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）） | 5-FU系はGI癌、シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）はAML、ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）は膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・肺癌など固形腫瘍が主戦場 |
| ③プリン代謝purine metabolismプリン代謝（purine metabolism）purine metabolism（プリン代謝）拮抗 | 6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）・6-チオグアニン6-thioguanin6-チオグアニン（6-thioguanin）6-thioguanin（6-チオグアニン）・フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）・クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン） | HGPRTで活性化→DNA/RNA取り込み | 白血病維持療法・リンパ系腫瘍が中心 |
| ④RNR阻害 | ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） | リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductaseリボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） | 骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）・鎌状赤血球症 |
⭐ シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）との違いは「RNR阻害を併せ持つかどうか」。 シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）は単純なDNAポリメラーゼ阻害でAML中心に使うのに対し、ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）はRNR阻害による自己増強効果を持ち、膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・肺癌・膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）・卵巣癌など固形腫瘍で幅広く使われる。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gemcitabine'>ゲムシタビン</span>が細胞内へ入る"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxycytidine kinase'>デオキシシチジンキナーゼ</span>で<br>リン酸化（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rate-limiting step'>律速段階</span>）"]
B --> C["dFdCDP（二リン酸体）"]
B --> D["dFdCTP（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triphosphate form'>三リン酸体</span>・活性型）"]
C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='RNR'>リボヌクレオチド還元酵素</span>を阻害"]
E --> F["競合するdCTPのプールが減る"]
F --> G["相対的に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gemcitabine'>ゲムシタビン</span>三リン酸が<br>DNAへ取り込まれやすくなる（自己増強）"]
D --> H["DNAに取り込まれる"]
H --> I["さらにもう1塩基が付加されてから<br>鎖伸長が止まる（masked chain termination）"]
I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exonuclease'>校正機構</span>から逃れ、修復されにくい"]💡 「もう1つ塩基を足してから止まる」という取り込み方が耐性回避の鍵。 シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）は取り込まれた直後にDNA鎖の末端に来るため校正proofreading校正（proofreading）proofreading（校正）酵素（exonuclease）に切り出されやすいが、ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）は取り込み後さらに1塩基伸長してから止まるため末端に来ず、校正機構proofreading mechanism校正機構（proofreading mechanism）proofreading mechanism（校正機構）による修復を受けにくい（masked chain termination）。これがシタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）より強力な細胞毒性cytotoxicity細胞毒性（cytotoxicity）cytotoxicity（細胞毒性）を生む一因とされる。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | IV点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注） |
| 代謝 | シチジンデアミナーゼcytidine deaminaseシチジンデアミナーゼ（cytidine deaminase）cytidine deaminase（シチジンデアミナーゼ）により速やかに不活化代謝物dFdU不活化代謝物（dFdU）dFdU（不活化代謝物）へ |
| 半減期 | 短い（分程度）。週1回投与を繰り返すレジメンが一般的 |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 消化器 | 膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）（nab-パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）またはFOLFIRINOXと並ぶ標準治療の選択肢）、胆道癌biliary tract cancer胆道癌（biliary tract cancer）biliary tract cancer（胆道癌）（シスプラチンとの併用が標準） |
| 呼吸器 | 肺癌（非小細胞肺癌Non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer）Non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）、プラチナ製剤platinum agentプラチナ製剤（platinum agent）platinum agent（プラチナ製剤）との併用） |
| 泌尿器・婦人科 | 膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）（シスプラチンとの併用、MVACの代替）、卵巣癌 |
| 軟部組織 | 軟部肉腫（ドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル）との併用） |
用法・用量
IV点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）（体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）に基づく投与、週1回×数週+休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）のレジメンが多い）。実際の用量・スケジュールは適応・併用薬で異なるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：重度骨髄抑制、妊娠
- 溶血性尿毒症症候群hemolytic uremic syndrome, HUS溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS）hemolytic uremic syndrome, HUS（溶血性尿毒症症候群）（HUS）様の血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）が稀に起こる——微小血管障害性溶血microangiopathic hemolysis微小血管障害性溶血（microangiopathic hemolysis）microangiopathic hemolysis（微小血管障害性溶血）・血小板減少・急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）を認めたら投与を中止する
- 間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）・急性呼吸窮迫症候群acute respiratory distress syndrome, ARDS急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS）acute respiratory distress syndrome, ARDS（急性呼吸窮迫症候群）など肺毒性pulmonary toxicity肺毒性（pulmonary toxicity）pulmonary toxicity（肺毒性）が稀に起こりうる
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 骨髄抑制、発熱・倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感などのインフルエンザ様症状flu-like symptomsインフルエンザ様症状（flu-like symptoms）flu-like symptoms（インフルエンザ様症状）、肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）（一過性） |
| 注意 | 悪心、末梢性浮腫、皮疹 |
| 重篤・まれ | 溶血性尿毒症症候群hemolytic uremic syndrome, HUS溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS）hemolytic uremic syndrome, HUS（溶血性尿毒症症候群）様の血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）、間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）、毛細血管漏出症候群capillary leak syndrome毛細血管漏出症候群（capillary leak syndrome）capillary leak syndrome（毛細血管漏出症候群） |
まとめ
- ピリミジン（デオキシシチジン）類似体。DNA取り込み＋リボヌクレオチド還元酵素RNRリボヌクレオチド還元酵素（RNR）RNR（リボヌクレオチド還元酵素）阻害の二刀流。
- RNR阻害でdCTPプールを枯渇させ、自分自身の取り込みを有利にする自己増強機序を持つ。
- masked chain terminationにより校正機構proofreading mechanism校正機構（proofreading mechanism）proofreading mechanism（校正機構）から逃れやすく、シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）より強力とされる。
- 膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・胆道癌biliary tract cancer胆道癌（biliary tract cancer）biliary tract cancer（胆道癌）・肺癌・膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）・卵巣癌・軟部肉腫と、シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）よりも固形腫瘍寄りの適応。
- インフルエンザ様症状flu-like symptomsインフルエンザ様症状（flu-like symptoms）flu-like symptoms（インフルエンザ様症状）（発熱・倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感）が高頻度。稀に溶血性尿毒症症候群hemolytic uremic syndrome, HUS溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS）hemolytic uremic syndrome, HUS（溶血性尿毒症症候群）様の血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）。