シタラビン

🧠 全体像：シタラビン ara-C シタラビン（ara-C） ara-C（シタラビン） はピリミジン（シチジン）類似体で、DNAに直接取り込まれてDNAポリメラーゼを止める。急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML 急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病） （AML）の寛解導入・地固め療法consolidation therapy 地固め療法（consolidation therapy）consolidation therapy（地固め療法） の中核をなす、血液腫瘍領域で最も出番の多い代謝拮抗薬 Antimetabolites 代謝拮抗薬（Antimetabolites） Antimetabolites（代謝拮抗薬） の一つである。この薬を理解する分水嶺 watershed 分水嶺（watershed） watershed（分水嶺） は用量——標準量（100〜200 mg/m²/日）では骨髄抑制中心の毒性だが、地固め療法consolidation therapy 地固め療法（consolidation therapy）consolidation therapy（地固め療法） や再発例で使う中間用量〜大量（1回1〜3 g/m²）になると小脳毒性 cerebellar toxicity小脳毒性（cerebellar toxicity） cerebellar toxicity（小脳毒性）・角結膜炎keratoconjunctivitis 角結膜炎（keratoconjunctivitis）keratoconjunctivitis（角結膜炎） という用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） の固有の毒性が現れる¹²。同じ薬が用量帯によって全く違う顔の副作用を見せる点は、低用量/高用量で適応そのものが変わるメトトレキサートとは異なるパターンとして対比しておくとよい。

薬効群の中での位置づけ

⭐ シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） とゲムシタビン gemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine） gemcitabine（ゲムシタビン） はどちらも「DNAに取り込まれる」ピリミジン類似体 pyrimidine analogue ピリミジン類似体（pyrimidine analogue） pyrimidine analogue（ピリミジン類似体） だが、ゲムシタビンgemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） はさらにリボヌクレオチド還元酵素 ribonucleotide reductase リボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase） ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） （RNR）も阻害する「二刀流」である点が違う。 シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） の作用の主体はDNAへの取り込みとDNAポリメラーゼ阻害で、標的はAML（血液腫瘍）中心。ゲムシタビンgemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） は膵癌 pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer） pancreatic cancer（膵癌）・肺癌など固形腫瘍が主戦場になる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytarabine'>シタラビン</span>が細胞内へ入る"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxycytidine kinase'>デオキシシチジンキナーゼ</span>で<br>ara-CMPへリン酸化（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rate-limiting step'>律速段階</span>）"]
    B --> C["ara-CDP→ara-CTP（活性型）"]
    C --> D["dCTPと競合しDNAに取り込まれる"]
    D --> E["DNA鎖の伸長が止まる（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chain termination'>鎖停止</span>）"]
    D --> F["DNAポリメラーゼαを直接阻害"]
    E --> G["DNA合成・修復↓（S期特異的）"]
    F --> G
    H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytidine deaminase'>シチジンデアミナーゼ</span>"] -.->|"ara-Uへ分解し不活化（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resistance mechanism'>耐性機序</span>）"| A

💡 大量療法で小脳毒性 cerebellar toxicity小脳毒性（cerebellar toxicity） cerebellar toxicity（小脳毒性）・結膜炎が出るのは用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） の固有毒性。 小脳のプルキンエ細胞への直接毒性 direct toxicity 直接毒性（direct toxicity） direct toxicity（直接毒性） により運動失調 ataxia運動失調（ataxia） ataxia（運動失調）・眼振・構音障害dysarthria 構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害） が起こる。日本の大量療法用製剤の電子添文は中枢神経系障害（言語障害speech disorders 言語障害（speech disorders）speech disorders（言語障害） 7.3%、傾眠12.2%、運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）・昏睡・白質脳症）を「一般に可逆的」とする一方、4.5 g/m²を12時間毎に12回投与した過量例では不可逆的な中枢神経系障害が報告されている¹。そのため各投与前に構音・眼振・運動失調ataxia 運動失調（ataxia）ataxia（運動失調） などの小脳症状 cerebellar signs 小脳症状（cerebellar signs） cerebellar signs（小脳症状） を確認し、出現したら中止を判断する運用が広く行われる。

⚠️ 小脳毒性cerebellar toxicity 小脳毒性（cerebellar toxicity）cerebellar toxicity（小脳毒性） の危険因子は腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） と高齢。 日本の大量療法用製剤は腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） で中枢神経系障害が多いと注意し、60歳以上には1回1.5 g/m²までの減量も考慮するとしている¹。米国の添付文書も腎・肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） で大量投与後の中枢神経毒性 central nervous system toxicity 中枢神経毒性（central nervous system toxicity） central nervous system toxicity（中枢神経毒性） が起こりやすいとする³。また点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 時間の短縮は血中濃度の上昇から中枢神経系毒性を、延長は骨髄抑制の遷延を増やすおそれがあるので、規定の3時間点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） を守る¹。

💡 角結膜炎keratoconjunctivitis 角結膜炎（keratoconjunctivitis）keratoconjunctivitis（角結膜炎） は副腎皮質ステロイド点眼 topical corticosteroid 副腎皮質ステロイド点眼（topical corticosteroid） topical corticosteroid（副腎皮質ステロイド点眼） で予防する。 結膜炎・眼痛・羞明photophobia羞明（photophobia）photophobia（羞明）・角膜潰瘍などの眼症状 ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)） ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） は副腎皮質ホルモン adrenocortical hormone 副腎皮質ホルモン（adrenocortical hormone） adrenocortical hormone（副腎皮質ホルモン） 点眼剤で予防・軽減でき、四肢末端の有痛性紅斑 painful erythema 有痛性紅斑（painful erythema） painful erythema（有痛性紅斑） などの皮膚症 dermopathy 皮膚症（dermopathy） dermopathy（皮膚症） 状は副腎皮質ホルモン adrenocortical hormone 副腎皮質ホルモン（adrenocortical hormone） adrenocortical hormone（副腎皮質ホルモン） 剤で軽減できる⁴。

💡 「シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） 症候群」：通常投与後6〜12時間で発熱・筋肉痛・骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）、ときに斑状丘疹性皮疹 maculopapular rash斑状丘疹性皮疹（maculopapular rash） maculopapular rash（斑状丘疹性皮疹）・胸痛・結膜炎・倦怠感が出る⁴。米国の添付文書は副腎皮質ステロイドが治療・予防に有益とし、症状が対処可能ならシタラビン cytarabine シタラビン（cytarabine） cytarabine（シタラビン） を継続しながらステロイドを考慮するとしている³。

薬物動態

適応

効能は国と製剤で書き分けられている。⚠️ 慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML 慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病） が適応欄に入るのは急性転化blast crisis (blastic transformation) 急性転化（blast crisis (blastic transformation)）blast crisis (blastic transformation)（急性転化） 例だけで（日本は「急性白血病acute leukemia 急性白血病（acute leukemia）acute leukemia（急性白血病） （赤白血病erythroleukemia赤白血病（erythroleukemia）erythroleukemia（赤白血病）、慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML 慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病） の急性転化 blast crisis (blastic transformation) 急性転化（blast crisis (blastic transformation)） blast crisis (blastic transformation)（急性転化） 例を含む）」、米国は急性リンパ性白血病 acute lymphoblastic leukemia, ALL 急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL） acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病） と並ぶ「急性転化blast crisis (blastic transformation)急性転化（blast crisis (blastic transformation)）blast crisis (blastic transformation)（急性転化）」への有用性の記載）、慢性期のCMLに使う薬ではない。frontmatter の適応疾患 Indications 適応疾患（Indications） Indications（適応疾患） に慢性骨髄性白血病 chronic myeloid leukemia, CML 慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML） chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病） が載っているのはこの急性転化 blast crisis (blastic transformation) 急性転化（blast crisis (blastic transformation)） blast crisis (blastic transformation)（急性転化） の意味である。

用法・用量

用量帯によって毒性プロファイルが大きく変わるので、どの用量帯の話かを区別する。

⚠️ 3 g/m²の大量は「強いほど良い」わけではない。 ELN 2022は、3,000 mg/m²は一部施設でまだ使われているものの、毒性が大きく生存を改善しないことが継続使用に反対する論拠になるとし、現在は中間用量が主流になっている²。日本の電子添文は2 g/m²・3 g/m²の用法を承認しており、学会のガイドライン等の最新情報を参考にするよう求めている¹。

⚠️ 髄注intrathecal administration 髄注（intrathecal administration）intrathecal administration（髄注） できる製剤とできない製剤がある。 米国のベンジルアルコール benzyl alcohol ベンジルアルコール（benzyl alcohol） benzyl alcohol（ベンジルアルコール） 含有製剤は、髄注intrathecal administration 髄注（intrathecal administration）intrathecal administration（髄注） にも大量療法にも使ってはならない（ベンジルアルコールbenzyl alcohol ベンジルアルコール（benzyl alcohol）benzyl alcohol（ベンジルアルコール） は早産児の致死的な「あえぎ症候群」とも関連する）³。髄注intrathecal administration 髄注（intrathecal administration）intrathecal administration（髄注） と静注を数日以内に併用すると脊髄毒性の危険が高まるとされる³。

⚠️ CPX-351と取り違えない。 CPX-351はダウノルビシン daunorubicin ダウノルビシン（daunorubicin） daunorubicin（ダウノルビシン） とシタラビン cytarabine シタラビン（cytarabine） cytarabine（シタラビン） を一定比率でリポソーム liposome リポソーム（liposome） liposome（リポソーム） に封入した別製剤で、骨髄異形成関連変化myelodysplasia-related changes 骨髄異形成関連変化（myelodysplasia-related changes）myelodysplasia-related changes（骨髄異形成関連変化） を伴うAML・治療関連AMLの寛解導入に使われる。用量は「100 U/m²（ダウノルビシンdaunorubicin ダウノルビシン（daunorubicin）daunorubicin（ダウノルビシン） 44 mg／シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） 100 mg）」という独自の単位で表される²。遊離型シタラビン cytarabine シタラビン（cytarabine） cytarabine（シタラビン） の用量と換算したり置き換えたりはできない。

禁忌・注意

禁忌は国と製剤で異なり、下の3文書ではいずれも骨髄抑制と妊娠が禁忌の項に入っていない（警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・注意の項で扱われる）。

• ⚠️ 大量療法は入院・無菌に近い環境で行う。 日本の大量療法用製剤の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） は、全例に強い骨髄抑制が起こり、致命的な感染症・出血や関連死亡が確認されているとして、無菌室などでの管理と、発熱時の血液培養と広域抗菌薬 broad-spectrum antibiotics 広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics） broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬） の即時投与を求めている¹
• ⚠️ 大量療法では投与前ごとに小脳症状 cerebellar signs 小脳症状（cerebellar signs） cerebellar signs（小脳症状） を確認する。 構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）・眼振・運動失調ataxia 運動失調（ataxia）ataxia（運動失調） が出たら中止を判断する
• 角結膜炎keratoconjunctivitis 角結膜炎（keratoconjunctivitis）keratoconjunctivitis（角結膜炎） の予防に副腎皮質ステロイド点眼 topical corticosteroid 副腎皮質ステロイド点眼（topical corticosteroid） topical corticosteroid（副腎皮質ステロイド点眼） を併用する
• 相互作用：フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）併用で活性体Ara-CTPの細胞内濃度が上がり骨髄抑制が増強するおそれ、フルシトシンflucytosineフルシトシン（flucytosine）flucytosine（フルシトシン）の効果減弱、他の抗腫瘍薬 antineoplastics (antineoplastic agent)抗腫瘍薬（antineoplastics (antineoplastic agent)） antineoplastics (antineoplastic agent)（抗腫瘍薬）・放射線照射で骨髄抑制が増強⁴
• 腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） が起こりうるので、電解質と腎機能を測る⁴

副作用

まとめ

• ピリミジン（シチジン）類似体。DNAに取り込まれ鎖停止 chain termination 鎖停止（chain termination） chain termination（鎖停止） ＋DNAポリメラーゼ阻害でDNA合成を止める（S期特異的）。
• AMLの寛解導入（7＋3、標準量100〜200 mg/m²/日）・地固め療法consolidation therapy 地固め療法（consolidation therapy）consolidation therapy（地固め療法） （ELN 2022は中間用量1,000〜1,500 mg/m²を推す）の中核薬。
• 標準量では骨髄抑制中心、中間用量〜大量では小脳毒性 cerebellar toxicity小脳毒性（cerebellar toxicity） cerebellar toxicity（小脳毒性）・角結膜炎keratoconjunctivitis 角結膜炎（keratoconjunctivitis）keratoconjunctivitis（角結膜炎） という別の顔を見せる——用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） の毒性シフトが最大の特徴。腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） と高齢が小脳毒性 cerebellar toxicity 小脳毒性（cerebellar toxicity） cerebellar toxicity（小脳毒性） の危険因子。
• 大量療法では投与前ごとに小脳症状 cerebellar signs 小脳症状（cerebellar signs） cerebellar signs（小脳症状） を確認し、出れば中止を判断する。角結膜炎keratoconjunctivitis 角結膜炎（keratoconjunctivitis）keratoconjunctivitis（角結膜炎） はステロイド点眼で予防する。
• 禁忌は日米の添付文書とも過敏症が中心（日本の大量療法用製剤は重篤な感染症も）で、骨髄抑制・妊娠は禁忌の項ではなく警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・注意で扱われる。
• シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） 症候群（投与6〜12時間後の発熱・筋肉痛・骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・皮疹）には副腎皮質ステロイドで対処する。
• 米国では髄注 intrathecal administration 髄注（intrathecal administration） intrathecal administration（髄注） は保存剤を含まない製剤に限られ、ベンジルアルコールbenzyl alcohol ベンジルアルコール（benzyl alcohol）benzyl alcohol（ベンジルアルコール） 含有製剤は髄注 intrathecal administration 髄注（intrathecal administration） intrathecal administration（髄注） にも大量療法にも使わない。CPX-351は別製剤で用量を換算できない。
• ゲムシタビンgemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） とは「DNA取り込み」を共有するが、RNR阻害を併せ持つかどうかで作用の広さが異なる。