原発性中枢神経系リンパ腫

🧠 全体像：原発性中枢神経系リンパ腫 primary central nervous system lymphoma 原発性中枢神経系リンパ腫（primary central nervous system lymphoma） primary central nervous system lymphoma（原発性中枢神経系リンパ腫） （PCNSL）の管理で最も重要なのは治療そのものより「診断に至る手前」の判断である。造影病変を見て診断確定前に安易にステロイドを投与すると、リンパ腫細胞がアポトーシスを起こして画像上・組織上一過性に消失する「消失腫瘍現象vanishing tumor phenomenon消失腫瘍現象（vanishing tumor phenomenon）vanishing tumor phenomenon（消失腫瘍現象）」が生じ、生検の診断率が大きく下がる。そのため「疑ったらまずステロイドを避けて生検を急ぐ」という順序が、他の脳腫瘍 brain tumor 脳腫瘍（brain tumor） brain tumor（脳腫瘍） 以上に厳格に守られる。組織型の大半はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)） diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫） で、治療の軸は大量メトトレキサート high-dose methotrexate 大量メトトレキサート（high-dose methotrexate） high-dose methotrexate（大量メトトレキサート） （HD-MTXMTX（methotrexate））を中心とする化学療法であり、かつて標準だった全脳照射 whole brain radiotherapy (WBRT) 全脳照射（whole brain radiotherapy (WBRT)） whole brain radiotherapy (WBRT)（全脳照射） は遅発性の認知機能障害 cognitive impairment 認知機能障害（cognitive impairment） cognitive impairment（認知機能障害） のため第一選択の座を退いている。

病態

PCNSLは脳・脊髄・眼・軟膜pia mater 軟膜（pia mater）pia mater（軟膜） に限局し全身病変を伴わないリンパ腫で、組織型の大半をびまん性大細胞型B細胞リンパ腫 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)） diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫） が占める。免疫正常者では高齢者に多いが、HIVHIV（human immunodeficiency virus）感染症・AIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）などの細胞性免疫不全 cell-mediated immunodeficiency 細胞性免疫不全（cell-mediated immunodeficiency） cell-mediated immunodeficiency（細胞性免疫不全） は独立した強い危険因子であり、AIDS関連PCNSLではEpstein-Barrウイルス（EBVEBV, Epstein-Barr virus）の関与が特徴的で、髄液EBV PCRCSF EBV PCR 髄液EBV PCR（CSF EBV PCR）CSF EBV PCR（髄液EBV PCR） が画像診断を補強する材料として用いられる。

flowchart TD
    A["免疫正常高齢者<br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell-mediated immunodeficiency'>細胞性免疫不全</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acquired immunodeficiency syndrome'>AIDS</span>等）"] --> B["B細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal proliferation'>クローン性増殖</span><br>（大半は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)'>びまん性大細胞型B細胞リンパ腫</span>）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brain parenchyma'>脳実質</span>・脳室周囲・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pia mater'>軟膜</span>に限局"]
    C --> D["造影病変として出現<br>単発または少数個"]
    D --> E{"生検前にステロイドを投与したか"}
    E -->|"投与した"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vanishing tumor phenomenon'>消失腫瘍現象</span>：<br>腫瘍細胞のアポトーシスで<br>画像・組織所見が一過性に消失"]
    E -->|"投与していない"| G["生検で組織診断が得られる"]
    F --> H["生検の診断率が低下し診断が遅延"]

臨床像

• 認知機能低下cognitive decline認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下）・錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）など局在に乏しい症候が緩徐〜亜急性に進行することが多く、頭痛・痙攣・巣症状focal signs 巣症状（focal signs）focal signs（巣症状） を伴うこともある。
• 脳室周囲・脳梁corpus callosum脳梁（corpus callosum）corpus callosum（脳梁）・大脳基底核など脳室に近い部位に好発する傾向があり、これは腫瘍細胞が脳室周囲の血管周囲腔 perivascular space 血管周囲腔（perivascular space） perivascular space（血管周囲腔） に沿って浸潤するという発生パターンを反映する。
• 眼内浸潤intraocular involvement 眼内浸潤（intraocular involvement）intraocular involvement（眼内浸潤） （硝子体網膜リンパ腫vitreoretinal lymphoma硝子体網膜リンパ腫（vitreoretinal lymphoma）vitreoretinal lymphoma（硝子体網膜リンパ腫））を伴うことがあり、ぶどう膜炎様の所見を呈することがある。

診断

画像所見

造影MRIで単発または少数個の均一に造影される病変を呈することが多く、周囲に血管原性浮腫 Vasogenic Edema 血管原性浮腫（Vasogenic Edema） Vasogenic Edema（血管原性浮腫） を伴う。リング状増強病変ring-enhancing lesionリング状増強病変（ring-enhancing lesion）ring-enhancing lesion（リング状増強病変）を呈することもあるが、多発性・非対称性の複数病変で辺縁優位に造影されるトキソプラズマ脳炎 toxoplasma encephalitis トキソプラズマ脳炎（toxoplasma encephalitis） toxoplasma encephalitis（トキソプラズマ脳炎） とは分布・造影パターンの傾向が異なる。

⚠️ 生検前にステロイドを投与しないこと

⭐ 画像でPCNSLが疑われたら、病理診断pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis）pathological diagnosis（病理診断） が確定するまでコルチコステロイド corticosteroids コルチコステロイド（corticosteroids） corticosteroids（コルチコステロイド） の投与を避ける。 ステロイドはPCNSL細胞 L cell L細胞（L cell） L cell（L細胞） に対して強いリンパ球融解作用 lympholytic effect リンパ球融解作用（lympholytic effect） lympholytic effect（リンパ球融解作用） を持ち、単回投与でも生検結果が判定不能 indeterminate 判定不能（indeterminate） indeterminate（判定不能） になりうる（判定不能indeterminate 判定不能（indeterminate）indeterminate（判定不能） のオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 3.3）¹。これが消失腫瘍現象vanishing tumor phenomenon消失腫瘍現象（vanishing tumor phenomenon）vanishing tumor phenomenon（消失腫瘍現象）であり、いったんステロイドを投与してしまった場合は、連続MRIMRI（magnetic resonance imaging）で腫瘍の再増大を確認してから再生検 repeat biopsy 再生検（repeat biopsy） repeat biopsy（再生検） するのが安全である¹。

⚠️ 浮腫による症状がありステロイドを使いたくなる場面ほど、この原則が試される。 占拠効果mass effect 占拠効果（mass effect）mass effect（占拠効果） による症状緩和が必要な場合は、ステロイドではなくマンニトール mannitolマンニトール（mannitol） mannitol（マンニトール）・高張食塩水hypertonic saline 高張食塩水（hypertonic saline）hypertonic saline（高張食塩水） などの浸透圧療法 osmotic therapy 浸透圧療法（osmotic therapy） osmotic therapy（浸透圧療法） を優先し、病理診断pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis）pathological diagnosis（病理診断） を得る機会を守る¹。

💡 診断の遅れそのものが予後に影響する。 画像所見から病理診断 pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis） pathological diagnosis（病理診断） 確定までの遅延が30日を超えると生存と強く相関するとされ、ステロイドによる診断率低下は単なる手技上の問題ではなく予後に直結する¹。

免疫不全患者における鑑別

AIDS患者で造影病変を見た場合、頻度の上ではトキソプラズマ症toxoplasmosisトキソプラズマ症（toxoplasmosis）toxoplasmosis（トキソプラズマ症）の再活性化がPCNSLより多いため、まず血清トキソプラズマ Toxoplasma トキソプラズマ（Toxoplasma） Toxoplasma（トキソプラズマ） IgG・臨床像から経験的抗トキソプラズマ治療 empiric anti-toxoplasma therapy 経験的抗トキソプラズマ治療（empiric anti-toxoplasma therapy） empiric anti-toxoplasma therapy（経験的抗トキソプラズマ治療） を先行させ、治療反応不良・非典型例でPCNSLを積極的に鑑別するのが実務上の順序になる。髄液のEBV PCRPCR（polymerase chain reaction）陽性はPCNSLを支持する補助所見として使われる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acquired immunodeficiency syndrome'>AIDS</span>患者の造影病変<br>頭痛・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='focal neurologic sign'>局在神経徴候</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive decline'>認知機能低下</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Toxoplasma'>トキソプラズマ</span>IgG既往確認<br>ステロイドは投与しない"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='empiric anti-toxoplasma therapy'>経験的抗トキソプラズマ治療</span>で反応を評価"]
    C --> D{"治療反応は十分か"}
    D -->|"はい"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxoplasma encephalitis'>トキソプラズマ脳炎</span>として治療継続"]
    D -->|"反応不良・非典型"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CSF EBV PCR'>髄液EBV PCR</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brain biopsy'>脳生検</span>でPCNSLを鑑別"]

髄液・眼科評価

髄液検査CSF analysis髄液検査（CSF analysis）CSF analysis（髄液検査）（細胞診・フローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー））と細隙灯検査 slit-lamp examination 細隙灯検査（slit-lamp examination） slit-lamp examination（細隙灯検査） による眼内浸潤 intraocular involvement 眼内浸潤（intraocular involvement） intraocular involvement（眼内浸潤） の評価を病期評価の一部として行う。腰椎穿刺lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺） は占拠効果 mass effect占拠効果（mass effect） mass effect（占拠効果）・脳ヘルニアbrain herniation 脳ヘルニア（brain herniation）brain herniation（脳ヘルニア） リスクを画像で確認したうえで実施する。

全身病変の除外（病期診断）

「原発性」という診断名が成立するには、全身にリンパ腫病変がなく脳・脊髄・眼・軟膜pia mater 軟膜（pia mater）pia mater（軟膜） に限局していることを確認する必要がある。全身造影CTまたはPET/CTPET/CT（positron emission tomography–computed tomography）、骨髄生検bone marrow biopsy骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検）、高齢男性では精巣超音波検査 testicular ultrasonography 精巣超音波検査（testicular ultrasonography） testicular ultrasonography（精巣超音波検査） を組み合わせ、全身性リンパ腫の中枢神経二次浸潤 secondary CNS involvement 中枢神経二次浸潤（secondary CNS involvement） secondary CNS involvement（中枢神経二次浸潤） （治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）・予後がPCNSLとは異なる）を除外してから、PCNSLとしての治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を確定する。

治療

導入療法：大量メトトレキサート（HD-MTX）を軸に

⭐ 治療の中心は大量メトトレキサート high-dose methotrexate 大量メトトレキサート（high-dose methotrexate） high-dose methotrexate（大量メトトレキサート） （HD-MTX）を含む多剤化学療法 multi-agent chemotherapy (combination chemotherapy) 多剤化学療法（multi-agent chemotherapy (combination chemotherapy)） multi-agent chemotherapy (combination chemotherapy)（多剤化学療法） である。 1回3 g/m²以上のメトトレキサートを2〜3時間かけて点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） し、最低4〜6回、投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） は2〜3週を超えないように反復する²。血液脳関門を越えられる薬剤（シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）など）を併用する多剤レジメンは、HD-MTX単剤より奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） が高い²。全身性リンパ腫と同様にリツキシマブを併用することが多い。ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） は、DHFR阻害による宿主骨髄毒性 bone marrow toxicity 骨髄毒性（bone marrow toxicity） bone marrow toxicity（骨髄毒性） からの救済（ロイコボリン救援療法leucovorin rescueロイコボリン救援療法（leucovorin rescue）leucovorin rescue（ロイコボリン救援療法））としてメトトレキサート投与後に用いる。

全脳照射（WBRT）の位置づけの変化

⚠️ かつて標準的だった全脳照射 whole brain radiotherapy (WBRT) 全脳照射（whole brain radiotherapy (WBRT)） whole brain radiotherapy (WBRT)（全脳照射） （WBRT）は、現在は第一選択の座を退いている。 HD-MTXへのWBRT併用は神経毒性リスクをさらに高め、認知機能低下cognitive decline 認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下） が25〜35%に及ぶとされる²。特に60歳を超える高齢患者 elderly patients 高齢患者（elderly patients） elderly patients（高齢患者） ではWBRTによる遅発性神経毒性 delayed neurotoxicity 遅発性神経毒性（delayed neurotoxicity） delayed neurotoxicity（遅発性神経毒性） のリスクが容認できないほど高く、回避すべきとされている²。地固め療法consolidation therapy 地固め療法（consolidation therapy）consolidation therapy（地固め療法） としてのWBRTの位置づけは今も議論があり、自家造血幹細胞移植autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) 自家造血幹細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)）autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)（自家造血幹細胞移植） などの代替戦略と個別に比較検討する。

支持療法

• 診断確定前のステロイド回避（前述）を除けば、脳浮腫・痙攣に対する支持療法は他の脳腫瘍 brain tumor 脳腫瘍（brain tumor） brain tumor（脳腫瘍） と同様に行う。
• AIDS関連PCNSLでは、抗レトロウイルス療法antiretroviral therapy, ART 抗レトロウイルス療法（antiretroviral therapy, ART）antiretroviral therapy, ART（抗レトロウイルス療法） による免疫再構築 immune reconstitution 免疫再構築（immune reconstitution） immune reconstitution（免疫再構築） が治療反応・予後に影響するため、腫瘍治療と並行してARTを最適化する。

まとめ

• PCNSLは脳・脊髄・眼・軟膜pia mater 軟膜（pia mater）pia mater（軟膜） に限局するリンパ腫で、大半がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)） diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫） である。免疫正常高齢者に加え、AIDSなど細胞性免疫不全 cell-mediated immunodeficiency 細胞性免疫不全（cell-mediated immunodeficiency） cell-mediated immunodeficiency（細胞性免疫不全） が強い危険因子で、AIDS関連例ではEBVの関与が特徴的である。
• 生検前のステロイド投与は消失腫瘍現象 vanishing tumor phenomenon 消失腫瘍現象（vanishing tumor phenomenon） vanishing tumor phenomenon（消失腫瘍現象） を介して生検の診断率を下げるため、病理診断pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis）pathological diagnosis（病理診断） が確定するまでステロイドを避け、浮腫管理にはマンニトール mannitolマンニトール（mannitol） mannitol（マンニトール）・高張食塩水hypertonic saline 高張食塩水（hypertonic saline）hypertonic saline（高張食塩水） を優先する。
• AIDS患者の造影病変では、頻度の高いトキソプラズマ脳炎 toxoplasma encephalitis トキソプラズマ脳炎（toxoplasma encephalitis） toxoplasma encephalitis（トキソプラズマ脳炎） への経験的治療 empiric therapy 経験的治療（empiric therapy） empiric therapy（経験的治療） を先行させ、反応不良・非典型例でPCNSLを鑑別するのが実務上の順序になる。
• 治療の軸は大量メトトレキサート high-dose methotrexate 大量メトトレキサート（high-dose methotrexate） high-dose methotrexate（大量メトトレキサート） （HD-MTX）を中心とする多剤化学療法 multi-agent chemotherapy (combination chemotherapy) 多剤化学療法（multi-agent chemotherapy (combination chemotherapy)） multi-agent chemotherapy (combination chemotherapy)（多剤化学療法） であり、全脳照射whole brain radiotherapy (WBRT) 全脳照射（whole brain radiotherapy (WBRT)）whole brain radiotherapy (WBRT)（全脳照射） は認知機能障害 cognitive impairment 認知機能障害（cognitive impairment） cognitive impairment（認知機能障害） のリスクから第一選択ではなくなっている。特に60歳超では回避が推奨される。
• 診断の遅延そのものが予後を左右するため、ステロイド回避と迅速な生検の実行が管理の核心である。