ロイコボリン

🧠 全体像：ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）（ホリナートfolinic acidホリナート（folinic acid）folinic acid（ホリナート）カルシウム）は、すでに還元された活性型の葉酸そのもの——DHFR（ジヒドロ葉酸還元酵素dihydrofolate reductase (DHFR)ジヒドロ葉酸還元酵素（dihydrofolate reductase (DHFR)）dihydrofolate reductase (DHFR)（ジヒドロ葉酸還元酵素））を経由せずに細胞が直接利用できる葉酸である。この一点が、葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）拮抗薬と組み合わせたときに正反対の2つの顔を生む。メトトレキサートの高用量療法やピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）では、DHFR阻害による正常細胞への毒性を「救済」する目的で使う一方、5-フルオロウラシル5-fluorouracil5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）5-fluorouracil（5-フルオロウラシル）では標的酵素との複合体を安定化させて効果を「増強」する目的で使う。同じ薬が「守る」ためにも「攻める」ためにも使われる、代謝拮抗薬Antimetabolites代謝拮抗薬（Antimetabolites）Antimetabolites（代謝拮抗薬）レジメンの理解に欠かせない脇役である。

薬効群の中での位置づけ

葉酸関連の3剤は、DHFRを経由するかどうかで役割が分かれる。

⭐ 「葉酸はDHFR依存、ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）はDHFR非依存」という一点が、低用量メトトレキサート療法で葉酸を、高用量メトトレキサート療法でロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を使い分ける理由と直結する。 低用量の関節リウマチ治療で併用するのが葉酸なのは、葉酸自体がDHFRを経由しなければ活性化されず、DHFRが阻害されている状況では抗葉酸作用を打ち消しきれないからである（低用量での抗炎症作用はアデノシン放出の増加など別経路が主体と考えられている点も合わさり、口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）・消化器症状・肝障害だけを減らせる）。逆に高用量療法の骨髄毒性bone marrow toxicity骨髄毒性（bone marrow toxicity）bone marrow toxicity（骨髄毒性）を救済する場面では、DHFRを迂回して活性型がそのまま入るロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）でなければ意味がない——同じ理由で、ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を漫然と併用すれば抗葉酸作用そのものを打ち消しうる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folate metabolism'>葉酸代謝</span>拮抗薬<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrimethamine'>ピリメタミン</span>・高用量メトトレキサート）がDHFRを阻害"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrofolate (DHF)'>ジヒドロ葉酸</span>→活性型（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate (THF)'>テトラヒドロ葉酸</span>）への<br>還元が止まる"]
    B --> C["宿主細胞・原虫ともに<br>活性型葉酸が枯渇し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleic acid synthesis'>核酸合成</span>が止まる"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leucovorin (folinic acid)'>ロイコボリン</span>（すでに還元された活性型葉酸）を補充"]
    D --> E{"DHFRを経由せず<br>活性型葉酸をそのまま利用できるか"}
    E -->|"宿主細胞：できる"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleic acid synthesis'>核酸合成</span>が回復し<br>骨髄抑制などの毒性から救済される"]
    E -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Toxoplasma'>トキソプラズマ</span>等の原虫：できない<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced folate'>還元型葉酸</span>の取込み経路を持たない"| G["恩恵を受けられず<br>抗原虫・抗<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor effect'>腫瘍効果</span>は保たれる"]
    D -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-fluorouracil'>5-フルオロウラシル</span>では<br>別の役割"| H["FdUMP・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate synthase'>チミジル酸合成酵素</span>との<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ternary complex'>三者複合体</span>を安定化"]
    H --> I["阻害が長く強く効く<br>（『救済』ではなく『増強剤』として働く）"]

💡 「救済」と「増強」は矛盾しない。 どちらも「宿主細胞・標的酵素へ活性型葉酸を直接届ける」という同じ性質から生まれる。メトトレキサート・ピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）では標的以外（正常細胞・宿主）を守るために使い、5-FUでは標的そのもの（チミジル酸合成酵素thymidylate synthaseチミジル酸合成酵素（thymidylate synthase）thymidylate synthase（チミジル酸合成酵素）の阻害複合体）を強化するために使う。

薬物動態

経口・筋注・静注いずれの経路でも投与できる（高用量レスキューrelieverレスキュー（reliever）reliever（レスキュー）では静注が主体）。吸収後は速やかに活性型に変換され、DHFRを経由せずにすぐ利用可能になる。高用量メトトレキサート療法では、投与開始から24時間以内にロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）救済を開始し、血中メトトレキサート濃度が10⁻⁸ M未満になるまで6時間ごとに継続するのが標準的な考え方で、開始が40時間を超えて遅れると組織毒性が不可逆になりうる¹。薬理活性pharmacological activity薬理活性（pharmacological activity）pharmacological activity（薬理活性）を持つのはL体（レボロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン））のみで、ラセミ体racemateラセミ体（racemate）racemate（ラセミ体）（通常のロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン））はL体の実質2倍量を投与する換算になる。

適応

用法・用量

高用量メトトレキサート療法では、点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）後の血中メトトレキサート濃度をモニタリングしながら24時間以内にロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）救済を開始し、濃度が安全域safety margin安全域（safety margin）safety margin（安全域）に下がるまで継続する。腎機能低下や排泄遅延（サードスペースthird spaceサードスペース（third space）third space（サードスペース）貯留）があれば増量・投与延長で対応する。5-FUレジメンでは5-FU投与の前または同時に併用するのが標準。トキソプラズマ症Toxoplasmosisトキソプラズマ症（Toxoplasmosis）Toxoplasmosis（トキソプラズマ症）治療でのロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）用量は、ピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）投与期間中〜投与後数日にわたり継続することが多い。実際の用量・投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）・投与期間はレジメン・年齢・腎機能で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ Pneumocystis jirovecii肺炎（PCP）の治療でST合剤にロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を併用してはならない。 トキソプラズマToxoplasmaトキソプラズマ（Toxoplasma）Toxoplasma（トキソプラズマ）とは異なり、Pneumocystisは還元型葉酸reduced folate還元型葉酸（reduced folate）reduced folate（還元型葉酸）を取り込める可能性があり、AIDS患者のPCP治療でST合剤にロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を併用した二重盲検double-blind二重盲検（double-blind）double-blind（二重盲検）RCT（92例）では、好中球減少はむしろ少なかった（23% vs 47%）にもかかわらず、プラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）群に比べ治療失敗treatment failure治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗）率が有意に高く（15% vs 0%、P＝0.01）、死亡も多かった（11% vs 0%。生存解析では P＝0.02）³。骨髄毒性bone marrow toxicity骨髄毒性（bone marrow toxicity）bone marrow toxicity（骨髄毒性）を懸念してPCP治療にロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を安易に追加しない。
• B12欠乏を除外せずに大球性貧血macrocytic anemia大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血）へロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を投与しない。 葉酸系folate agents葉酸系（folate agents）folate agents（葉酸系）薬剤全般に共通する注意点で、DNA合成は改善しても神経症状の進行を隠しうる¹。
• 髄腔内投与intrathecal administration髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与）は禁忌。 致死的な神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性を来しうる¹。
• 5-FUと併用すると下痢・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）などの消化管毒性が増強されるため、用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）・支持療法をあらかじめ計画する。

副作用

まとめ

• ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）はすでに還元された活性型葉酸で、DHFRを経由せず利用できる点が全ての作用の起点。
• メトトレキサートの高用量療法・ピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）では正常細胞・宿主を守る「救済」、5-フルオロウラシル5-fluorouracil5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）5-fluorouracil（5-フルオロウラシル）ではチミジル酸合成酵素阻害thymidylate synthase inhibitionチミジル酸合成酵素阻害（thymidylate synthase inhibition）thymidylate synthase inhibition（チミジル酸合成酵素阻害）複合体を安定化する「増強」という正反対の目的で使われる。
• トキソプラズマ症Toxoplasmosisトキソプラズマ症（Toxoplasmosis）Toxoplasmosis（トキソプラズマ症）の治療でロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を併用できるのは、原虫が還元型葉酸reduced folate還元型葉酸（reduced folate）reduced folate（還元型葉酸）の取込み経路を持たず抗原虫効果が保たれるため。
• ⚠️ Pneumocystis肺炎のST合剤治療にはロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を併用しない。 トキソプラズマToxoplasmaトキソプラズマ（Toxoplasma）Toxoplasma（トキソプラズマ）とは事情が異なり、治療失敗treatment failure治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗）・死亡のリスクを上げるという臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）の結果がある。
• 高用量メトトレキサート療法では投与開始24時間以内に救済を始め、40時間を超える遅延は不可逆的毒性のリスクを高める。
• 髄腔内投与intrathecal administration髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与）は致死的となりうるため禁忌。B12欠乏を除外せずに大球性貧血macrocytic anemia大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血）へ単独投与しない。