ビタミンB6依存性てんかん

🧠 全体像：ビタミンB6依存性てんかん vitamin B6-dependent epilepsy ビタミンB6依存性てんかん（vitamin B6-dependent epilepsy） vitamin B6-dependent epilepsy（ビタミンB6依存性てんかん） は、活性型ビタミンB6（ピリドキサール5′-リン酸pyridoxal 5'-phosphateピリドキサール5′-リン酸（pyridoxal 5'-phosphate）pyridoxal 5'-phosphate（ピリドキサール5′-リン酸））を補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） とする代謝の破綻によって、通常の抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） がまったく効かない発作を新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） から反復する一群である。⭐ 診断の決め手は検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） ではなく治療的 therapeutic 治療的（therapeutic） therapeutic（治療的） 投与への反応——ピリドキシン pyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） を静注すると、それまで何を使っても止まらなかった発作が数分のうちに止まる¹。⚠️ ただしその静注は著明な神経・心呼吸抑制cardiorespiratory depression心呼吸抑制（cardiorespiratory depression）cardiorespiratory depression（心呼吸抑制）を起こしうるので、脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） と心肺のモニタ下で行う¹²。そして⚠️ 診断と治療の遅れがそのまま知的障害の危険になる¹——「まずビタミンを入れてみる」という判断を、確定診断を待って先送りにしない。

3つの病型

いずれも先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）に属する。497例を集めた系統的レビューでは、90.7%が次の3疾患で占められていた³。

残る約9%は低ホスファターゼ症hypophosphatasia低ホスファターゼ症（hypophosphatasia）hypophosphatasia（低ホスファターゼ症）（18例、3.6%）・グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー合成異常glycosylphosphatidylinositol anchor biosynthesis defect グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー合成異常（glycosylphosphatidylinositol anchor biosynthesis defect）glycosylphosphatidylinositol anchor biosynthesis defect（グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー合成異常） （19例、3.8%）・高プロリン血症II型hyperprolinemia type II 高プロリン血症II型（hyperprolinemia type II）hyperprolinemia type II（高プロリン血症II型） （4例、0.8%）が占める。発作の発症が最も早いのは低ホスファターゼ症 hypophosphatasia 低ホスファターゼ症（hypophosphatasia） hypophosphatasia（低ホスファターゼ症） （平均14.35日）で、PLPBP欠損症（平均22.67日）がこれに次ぐ³。

⭐ ALDH7A1欠損症の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は出生64,352人に1人と推定される¹。

臨床像

67.8%が新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） に発症する³。古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） は生後数週から数か月以内に、遷延性の発作やてんかん重積 status epilepticus てんかん重積（status epilepticus） status epilepticus（てんかん重積） という劇的な形で始まる¹。

間代clonic間代（clonic）clonic（間代）・強直間代tonic-clonic強直間代（tonic-clonic）tonic-clonic（強直間代）・ミオクロニーmyoclonicミオクロニー（myoclonic）myoclonic（ミオクロニー）発作を合わせると約3分の2を占める³。

💡 母親が妊娠後期 third trimester 妊娠後期（third trimester） third trimester（妊娠後期） に「お腹の中で普通でない動きがあった」と語ることがある¹。胎内発作を示唆する病歴で、後から振り返って初めて意味が分かることが多い。

⚠️ 非典型例に注意。 乳児期後期から3歳（まれに青年期）に発症する遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） があり、当初は通常の抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） に反応してから難治化することがある¹。「一度効いたのだから別の病気だ」と切り捨てない。

診断

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Antiepileptics'>抗てんかん薬</span>に抵抗する新生児・乳児の発作"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='electroencephalography, EEG'>脳波</span>・心肺モニタ下で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxine (vitamin B6)'>ピリドキシン</span>を静注<br>100 mg、無効なら反復（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cumulative'>累積</span>500 mgまで）"]
    B -->|"数分で発作が止まる"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vitamin B6-dependent epilepsy'>ビタミンB6依存性てんかん</span>を強く疑う"]
    B -->|"止まらない"| D["経口<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxine (vitamin B6)'>ピリドキシン</span>30 mg/kg/日を3〜5日試す"]
    D -->|"止まる"| C
    D -->|"止まらない"| E["他の原因を検索"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biochemical marker'>生化学マーカー</span>で裏づける<br>尿・血漿の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-aminoadipic semialdehyde'>α-アミノアジピン酸セミアルデヒド</span>など"]
    C --> G["遺伝学的検査で病型を確定<br>ALDH7A1・PNPO・PLPBP"]
    G --> H["病型に応じて維持療法と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dietary therapy'>食事療法</span>を組む"]

治療的投与

• 静注：重積中にピリドキシン pyridoxine (vitamin B6)ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン）100 mgを投与すると、臨床発作は数分のうちに止まる。反応が無ければ最大500 mgまで反復する¹。⚠️ 静注後に著明な神経および心呼吸抑制 cardiorespiratory depression 心呼吸抑制（cardiorespiratory depression） cardiorespiratory depression（心呼吸抑制） が起こりうるため、脳波監視EEG monitoring 脳波監視（EEG monitoring）EEG monitoring（脳波監視） 下かつ心肺の厳重な観察下に行う¹²。
• 経口：30 mg/kg/日で、臨床発作は3〜5日以内に止まる¹。

生化学マーカー

尿・血漿のα-アミノアジピン酸セミアルデヒドalpha-aminoadipic semialdehydeα-アミノアジピン酸セミアルデヒド（alpha-aminoadipic semialdehyde）alpha-aminoadipic semialdehyde（α-アミノアジピン酸セミアルデヒド）、血漿・髄液のピペコリン酸pipecolic acidピペコリン酸（pipecolic acid）pipecolic acid（ピペコリン酸）、およびα-アミノアジピン酸セミアルデヒド alpha-aminoadipic semialdehyde α-アミノアジピン酸セミアルデヒド（alpha-aminoadipic semialdehyde） alpha-aminoadipic semialdehyde（α-アミノアジピン酸セミアルデヒド） と平衡にあるピペリデイン-6-カルボキシラートpiperideine-6-carboxylateピペリデイン-6-カルボキシラート（piperideine-6-carboxylate）piperideine-6-carboxylate（ピペリデイン-6-カルボキシラート）が診断の裏づけになる¹。⚠️ ピペコリン酸pipecolic acid ピペコリン酸（pipecolic acid）pipecolic acid（ピペコリン酸） は年余の治療を経ると正常化しうるため、治療開始後に測って陰性でも否定できない¹。

💡 「PNPO欠損症はピリドキシン pyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） では効かず活性型でなければ駄目」という説明は、実際のデータに合わない。 系統的レビューでは分子遺伝学的な病型によらずピリドキシン pyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） のほうが多く選択され、発作消失seizure freedom 発作消失（seizure freedom）seizure freedom（発作消失） 率も高かった。むしろPNPO欠損症でピリドキシン pyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） からピリドキサール5′-リン酸 pyridoxal 5'-phosphate ピリドキサール5′-リン酸（pyridoxal 5'-phosphate） pyridoxal 5'-phosphate（ピリドキサール5′-リン酸） へ切り替えた結果、発作が悪化したりてんかん重積 status epilepticus てんかん重積（status epilepticus） status epilepticus（てんかん重積） に至った例が報告されている³。効いている薬を病型の理屈だけで変更しない。

治療

維持量

国際PDEコンソーシアムが示すビタミンB6の維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） は次のとおり¹。

数日続く急性疾患の間は倍量にすることがある¹。⚠️ 500 mg/日を超えない——可逆性の感覚性ニューロパチー sensory neuropathy 感覚性ニューロパチー（sensory neuropathy） sensory neuropathy（感覚性ニューロパチー） を起こすためで¹、ビタミンB6が「補充すれば安全」ではない代表例になっている。実際の用量は施設のプロトコルで確認する（長期投与量を15〜30 mg/kg/日、新生児では200 mg/日までとする記載もある²）。

併用療法（ALDH7A1欠損症）

ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） 単剤では発作は止まっても発達の遅れ developmental delay 発達の遅れ（developmental delay） developmental delay（発達の遅れ） が残ることがあり、ALDH7A1欠損症ではリジン制限食lysine-restricted dietリジン制限食（lysine-restricted diet）lysine-restricted diet（リジン制限食）とL-アルギニンL-arginineL-アルギニン（L-arginine）L-arginine（L-アルギニン）補充（リジンの輸送を競合的 competitive 競合的（competitive） competitive（競合的） に阻害して基質を減らす）を加えた併用療法が用いられる¹。

⭐ 開始時期が転帰を分ける。 ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） とリジン低減療法 lysine reduction therapy リジン低減療法（lysine reduction therapy） lysine reduction therapy（リジン低減療法） を早期に開始した群では発達指数developmental quotient 発達指数（developmental quotient）developmental quotient（発達指数） が21.9ポイント有意に上昇しており³、生後6か月以内の開始で臨床的に意味のある改善が得られるとされる¹。

💡 ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6)ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン）・ピリドキサール5′-リン酸pyridoxal 5'-phosphate ピリドキサール5′-リン酸（pyridoxal 5'-phosphate）pyridoxal 5'-phosphate（ピリドキサール5′-リン酸） のほか、フォリン酸folinic acid (leucovorin) フォリン酸（folinic acid (leucovorin)）folinic acid (leucovorin)（フォリン酸） （ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン））に反応する例も知られている²。ビタミンB6無効例で次に試す選択肢として押さえておく。

予後

発作の制御自体は多くの例で達成でき、系統的レビューでは312例のピリドキシン pyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） 投与例のうち173例が完全な発作消失 seizure freedom 発作消失（seizure freedom） seizure freedom（発作消失） に至った³。⚠️ 問題は発達である。 同じ集団で全般的発達遅滞global developmental delay全般的発達遅滞（global developmental delay）global developmental delay（全般的発達遅滞）が152例に及び、神経認知発達neurocognitive development 神経認知発達（neurocognitive development）neurocognitive development（神経認知発達） が正常だったのは94例にとどまる³。

発症が早いほど認知予後が悪く、診断・治療開始の遅れは知的障害の危険を高める。逆に遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） は新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） の発作による脳損傷が無いぶん認知転帰 cognitive outcome 認知転帰（cognitive outcome） cognitive outcome（認知転帰） が良好である¹。発作が止まったことをもって治療の成功と見なさないという点で、てんかん性脳症の考え方がそのまま当てはまる。

まとめ

• ビタミンB6依存性てんかんvitamin B6-dependent epilepsy ビタミンB6依存性てんかん（vitamin B6-dependent epilepsy）vitamin B6-dependent epilepsy（ビタミンB6依存性てんかん） は活性型ビタミンB6を補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） とする代謝の破綻による一群で、ALDH7A1欠損症69.4%・PNPO欠損症13.2%・PLPBP欠損症9.2%が9割を占める。ALDH7A1欠損症は常染色体潜性遺伝 autosomal recessive inheritance常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance） autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝）。
• 67.8%が新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） に発症し、遷延性発作・てんかん重積status epilepticus てんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積） という劇的な形をとる。乳児期後期以降の遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） では当初通常の抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） に反応してから難治化することがある。
• ⭐ 診断の決め手は治療的therapeutic 治療的（therapeutic）therapeutic（治療的） 投与への反応。ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） 静注100 mg（累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 500 mgまで）で数分、経口30 mg/kg/日で3〜5日以内に発作が止まる。
• ⚠️ 静注は神経・心呼吸抑制cardiorespiratory depression心呼吸抑制（cardiorespiratory depression）cardiorespiratory depression（心呼吸抑制）を起こしうるため、脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） と心肺のモニタ下で行う。
• 維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） は新生児100 mg/日、乳児以降30 mg/kg/日で、500 mg/日を超えない（可逆性の感覚性ニューロパチー sensory neuropathy感覚性ニューロパチー（sensory neuropathy） sensory neuropathy（感覚性ニューロパチー））。ALDH7A1欠損症ではリジン制限食 lysine-restricted diet リジン制限食（lysine-restricted diet） lysine-restricted diet（リジン制限食） とL-アルギニン L-arginine L-アルギニン（L-arginine） L-arginine（L-アルギニン） 補充を併用する。
• PNPO欠損症でも多くはピリドキシン pyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） に反応する。ピリドキサール5′-リン酸pyridoxal 5'-phosphate ピリドキサール5′-リン酸（pyridoxal 5'-phosphate）pyridoxal 5'-phosphate（ピリドキサール5′-リン酸） への変更で悪化した例があり、効いている薬を病型の理屈だけで替えない。
• 発作は止められても発達の遅れ developmental delay 発達の遅れ（developmental delay） developmental delay（発達の遅れ） は残りうる。治療開始が早いほど発達転帰が良く、遅れがそのまま知的障害の危険になる。