ハンチントン病

🧠 全体像：ハンチントン病 Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease） Huntington disease（ハンチントン病） はHTT遺伝子のCAG三塩基反復配列 CAG trinucleotide repeat CAG三塩基反復配列（CAG trinucleotide repeat） CAG trinucleotide repeat（CAG三塩基反復配列） が異常に伸長する常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の神経変性疾患 neurodegenerative disease 神経変性疾患（neurodegenerative disease） neurodegenerative disease（神経変性疾患） である。線条体の間接路 indirect pathway 間接路（indirect pathway） indirect pathway（間接路） を担う中型有棘ニューロン medium spiny neuron 中型有棘ニューロン（medium spiny neuron） medium spiny neuron（中型有棘ニューロン） が最初に脱落するため、初期は視床の脱抑制 disinhibition 脱抑制（disinhibition） disinhibition（脱抑制） による舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）が前景に立つが、病気が進むにつれて直接路 direct pathway 直接路（direct pathway） direct pathway（直接路） や大脳皮質も変性し、動作緩慢bradykinesia動作緩慢（bradykinesia）bradykinesia（動作緩慢）・固縮rigidity固縮（rigidity）rigidity（固縮）、認知機能低下cognitive decline認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下）、精神症状が加わる三位一体の疾患である。運動症状だけの疾患と誤解せず、精神症状と自殺リスクを診断早期から評価する。

病態と遺伝

HTT遺伝子（4番染色体）のCAG反復配列 repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence） repetitive sequence（反復配列） 数で発症・浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） が決まる¹。

反復数が多いほど発症年齢は早く、父親からの伝達で反復数がさらに伸びやすい（表現促進現象genetic anticipation表現促進現象（genetic anticipation）genetic anticipation（表現促進現象）、anticipation）。反復数が非常に多い若年発症型（Westphal型Westphal variantWestphal型（Westphal variant）Westphal variant（Westphal型））では、舞踏運動chorea 舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動） よりも固縮 rigidity固縮（rigidity） rigidity（固縮）・動作緩慢bradykinesia動作緩慢（bradykinesia）bradykinesia（動作緩慢）・けいれんが前景となることが多い。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HTT gene'>HTT遺伝子</span>のCAG反復異常伸長"] --> B["変異<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Huntingtin'>ハンチンチン</span>蛋白の蓄積"]
    B --> C["線条体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indirect pathway'>間接路</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='medium spiny neuron'>中型有棘ニューロン</span>が最初に変性"]
    C --> D["視床の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disinhibition'>脱抑制</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chorea'>舞踏運動</span>が前景化"]
    B --> F["病期進行に伴い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct pathway'>直接路</span>・大脳皮質も変性"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rigidity'>固縮</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinesia'>動作緩慢</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive decline'>認知機能低下</span>・精神症状"]

💡 初期に間接路 indirect pathway 間接路（indirect pathway） indirect pathway（間接路） ニューロンが選択的に脱落するため「動きを抑える経路が弱る」→舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） という説明は、Parkinson病で直接路 direct pathway 直接路（direct pathway） direct pathway（直接路） が弱って動作緩慢 bradykinesia 動作緩慢（bradykinesia） bradykinesia（動作緩慢） になる機序と対をなす関係にある。

臨床像

⚠️ 精神症状は運動症状に先行することが多く、気分障害mood disorder 気分障害（mood disorder）mood disorder（気分障害） や人格変化 personality change 人格変化（personality change） personality change（人格変化） として誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） されやすい。家族歴があれば精神科的な変化だけでもHDを鑑別に挙げる。

診断

臨床的に舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） と家族歴・進行性の認知/精神症状を認めたら、HTT遺伝子のCAG反復数を調べる遺伝学的検査で確定する。MRIMRI（magnetic resonance imaging）で尾状核caudate nucleus 尾状核（caudate nucleus）caudate nucleus（尾状核） 萎縮とそれに伴う側脳室 lateral ventricles 側脳室（lateral ventricles） lateral ventricles（側脳室） の相対的拡大 ex vacuo 相対的拡大（ex vacuo） ex vacuo（相対的拡大） を認めることがあるが、これは支持所見であり診断確定には遺伝学的検査を要する。

flowchart TD
    A["進行性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chorea'>舞踏運動</span>＋認知・精神症状"] --> B["家族歴を確認"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurological examination'>神経診察</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='caudate nucleus'>尾状核</span>萎縮を評価"]
    C --> D["遺伝カウンセリングを行った上で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CAG repeat testing'>CAG反復数検査</span>"]
    D --> E["発症者：診断確定"]
    D --> F["無症候の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blood relative'>血縁者</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presymptomatic testing'>発症前検査</span>は本人の希望と心理的支援<span class='jp-term jp-term-diagram' title='body plan'>体制</span>を確認してから行う"]

⚠️ HTT のCAG反復数が正常だった舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） には、神経有棘赤血球症候群neuroacanthocytosis syndrome 神経有棘赤血球症候群（neuroacanthocytosis syndrome）neuroacanthocytosis syndrome（神経有棘赤血球症候群） を考える。 常染色体潜性autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性） の有棘赤血球舞踏病chorea-acanthocytosis有棘赤血球舞踏病（chorea-acanthocytosis）chorea-acanthocytosis（有棘赤血球舞踏病）（VPS13A病VPS13A diseaseVPS13A病（VPS13A disease）VPS13A disease（VPS13A病））とX連鎖性のMcLeod症候群McLeod syndromeMcLeod症候群（McLeod syndrome）McLeod syndrome（McLeod症候群）がその代表で、末梢血の有棘赤血球 acanthocyte 有棘赤血球（acanthocyte） acanthocyte（有棘赤血球） とCKCK（creatine kinase）上昇が手がかりになる。⭐ McLeod症候群McLeod syndrome McLeod症候群（McLeod syndrome）McLeod syndrome（McLeod症候群） では重篤な心筋症・不整脈を伴いうる点が、対応を分ける。

発症前（無症候）遺伝学的検査は、本人の自己決定に基づき、検査前後の遺伝カウンセリングと心理的支援体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） を整えた上で行う。血縁者blood relative 血縁者（blood relative）blood relative（血縁者） への影響が大きいため、家族の意向だけで代理決定しない。

治療

現時点で病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） そのものを止める根本治療（疾患修飾療法disease-modifying therapy疾患修飾療法（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾療法））は確立していない。変異ハンチンチン Huntingtin ハンチンチン（Huntingtin） Huntingtin（ハンチンチン） mRNAを標的とするアンチセンス核酸 antisense oligonucleotide アンチセンス核酸（antisense oligonucleotide） antisense oligonucleotide（アンチセンス核酸） トミナーセン tominersen トミナーセン（tominersen） tominersen（トミナーセン） の経過は、この分野で何が確かめられ、何が確かめられていないかを整理する材料になる。

顕性revealed 顕性（revealed）revealed（顕性） 期を対象とした第III相GENERATION HD1試験は、791例を髄腔内 intrathecal 髄腔内（intrathecal） intrathecal（髄腔内） トミナーセン tominersen トミナーセン（tominersen） tominersen（トミナーセン） 120mgの8週ごと投与・16週ごと投与・プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） へ1対1対1で割り付けた。⚠️ 2つの実薬 active drug (as opposed to placebo) 実薬（active drug (as opposed to placebo)） active drug (as opposed to placebo)（実薬） 群は用量が同じで投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） だけが違う（「高用量群」という分け方ではない）。独立データモニタリング委員会が全体のベネフィット benefitsベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット）・リスクを評価した結果、2021年3月に投与が中止され、第69週での事後解析 post hoc analysis 事後解析（post hoc analysis） post hoc analysis（事後解析） が行われた。8週ごと群は複合UHDRS（cUHDRS）の変化がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より有意に悪く（-0.54点、調整後P＝0.001）、有害事象もこの群で最も多かった。16週ごと群はcUHDRS・総合機能能力（TFC）とも有意差が無かった。ただし著者らは、これが事後解析 post hoc analysis 事後解析（post hoc analysis） post hoc analysis（事後解析） であるため慎重な解釈を要すると明記している²。

この事後解析 post hoc analysis 事後解析（post hoc analysis） post hoc analysis（事後解析） から「より若く病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） 負担の小さい患者なら利益を得られるのではないか」という仮説が立ち、それを検証したのが第II相GENERATION HD2試験（25〜50歳の前駆期 Prodromal stage前駆期（Prodromal stage） Prodromal stage（前駆期）・早期ハンチントン病 Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease） Huntington disease（ハンチントン病） 301例、最低16か月）である。⚠️ 用量については資料が揃っていない——ClinicalTrials.gov（NCT05686551）の登録アームは16週ごとのトミナーセン tominersen トミナーセン（tominersen） tominersen（トミナーセン） 60 mg・100 mg・プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） の3本で、原著のレターもこれを用量探索試験 dose-finding study 用量探索試験（dose-finding study） dose-finding study（用量探索試験） と呼ぶ一方、Roche自身の中止告知は100 mgを年3回投与した試験として記述している。⚠️ この試験は全例が16か月の投与期間を完了しており、途中で打ち切られたのではない。 そのうえで2026年7月9日、試験実施者 practitioner (the person performing it) 実施者（practitioner (the person performing it)） practitioner (the person performing it)（実施者） であるRoche/Genentech自身が開発プログラムの中止を発表した。トミナーセンtominersen トミナーセン（tominersen）tominersen（トミナーセン） は忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） 良好で新たな安全性シグナルは無く、変異ハンチンチン Huntingtin ハンチンチン（Huntingtin） Huntingtin（ハンチンチン） 蛋白と神経フィラメント軽鎖 neurofilament light chain 神経フィラメント軽鎖（neurofilament light chain） neurofilament light chain（神経フィラメント軽鎖） （NfL）をプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と比べ有意に低下させたが、cUHDRS／TFCで臨床的有効性 clinical efficacy 臨床的有効性（clinical efficacy） clinical efficacy（臨床的有効性） に意味のある差を示せなかったためである³。

💡 「標的には届いたが臨床効果が出なかった」というのが、この2試験から言えることである。 変異ハンチンチン Huntingtin ハンチンチン（Huntingtin） Huntingtin（ハンチンチン） 蛋白を下げられること自体はヒトで証明されており、証明されていないのは「下げれば臨床経過が変わる」という前提のほうである。疾患修飾療法disease-modifying therapy 疾患修飾療法（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾療法） が確立していない現状は変わらず、対症療法が治療の中心となる。

⚠️ VMAT2阻害薬は抑うつ・自殺念慮suicidal ideation 自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮） を悪化させうるため、精神症状を評価しながら導入・増量する。さらに米国添付文書は「VMAT2阻害薬は気分・認知・固縮rigidity固縮（rigidity）rigidity（固縮）・機能能力を悪化させうる」と別項を立てている。 有害事象とハンチントン病 Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease） Huntington disease（ハンチントン病） そのものの進行は区別しにくいので、減量や中止で確かめるしかない場面がある⁵。

⚠️ 上の「FDA承認」は米国の話で、欧州では適応がそろっていない。 デューテトラベナジンdeutetrabenazineデューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン）（Austedo）はEUEU（European Union）でも中央審査で販売承認を受けているが、その適応は成人の中等症〜重症の遅発性ジスキネジア tardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia） tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） だけで、ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） の舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） は含まれない⁷。一方テトラベナジンtetrabenazineテトラベナジン（tetrabenazine）tetrabenazine（テトラベナジン）は加盟国の国内承認薬として「ハンチントン舞踏病Huntington chorea ハンチントン舞踏病（Huntington chorea）Huntington chorea（ハンチントン舞踏病） に伴う運動障害」を適応に掲げている（スペインの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要）。開始25mgを1日3回、3〜4日ごとに1日25mgずつ増量し最大200mg/日）⁸。⭐ どの薬をハンチントン病 Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease） Huntington disease（ハンチントン病） の舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） に使えるかは国で違う。

⚠️ 成人発症で舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） ＋認知症＋精神症状がそろっても、Huntington病Huntington disease Huntington病（Huntington disease）Huntington disease（Huntington病） とは限らない。 DRPLAは同じ組み合わせを取りうる常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） のCAGリピート CAG repeat CAGリピート（CAG repeat） CAG repeat（CAGリピート） 病で、⭐ 画像で分けられる——Huntington病 Huntington disease Huntington病（Huntington disease） Huntington disease（Huntington病） が尾状核 caudate nucleus 尾状核（caudate nucleus） caudate nucleus（尾状核） の萎縮を示すのに対し、DRPLAは小脳と脳幹（橋被蓋Tegmentum pontis橋被蓋（Tegmentum pontis）Tegmentum pontis（橋被蓋））の萎縮が前景に立つ。日本人に多い点も手がかりになる。

まとめ

• HDはHTT遺伝子のCAG反復異常伸長による常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） 疾患で、舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）・認知機能低下cognitive decline認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下）・精神症状の三徴を来す。
• 反復数が多いほど発症は早く、父親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） の伝達でさらに伸長しうる（表現促進現象genetic anticipation表現促進現象（genetic anticipation）genetic anticipation（表現促進現象））。
• 診断は臨床像とCAG反復数検査 CAG repeat testing CAG反復数検査（CAG repeat testing） CAG repeat testing（CAG反復数検査） で確定し、無症候者への発症前検査 presymptomatic testing 発症前検査（presymptomatic testing） presymptomatic testing（発症前検査） は遺伝カウンセリングを伴って行う。
• 根本治療は未確立で、VMAT2阻害薬・抗精神病薬・SSRI・多職種支援multidisciplinary support 多職種支援（multidisciplinary support）multidisciplinary support（多職種支援） を組み合わせた対症療法が中心となる。
• トミナーセンtominersen トミナーセン（tominersen）tominersen（トミナーセン） は変異ハンチンチン Huntingtin ハンチンチン（Huntingtin） Huntingtin（ハンチンチン） 蛋白を下げられることをヒトで示したが、GENERATION HD1では投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） の短い群がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より悪化し、HD2では16か月を完遂 completion (of a treatment course) 完遂（completion (of a treatment course)） completion (of a treatment course)（完遂） しても臨床的な差が出ず、2026年7月に開発が中止された。「標的への到達」と「臨床効果」を分けて覚える。
• ⚠️ VMAT2阻害薬の適応は国で違う。 3剤とも舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） に承認しているのは米国で、EUの中央審査を通っているデューテトラベナジン deutetrabenazine デューテトラベナジン（deutetrabenazine） deutetrabenazine（デューテトラベナジン） の適応は遅発性ジスキネジア tardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia） tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） だけ、ヨーロッパで舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） に適応を持つのは加盟国承認のテトラベナジン tetrabenazine テトラベナジン（tetrabenazine） tetrabenazine（テトラベナジン） である。