バルベナジン

🧠 全体像：バルベナジン valbenazine バルベナジン（valbenazine） valbenazine（バルベナジン） はテトラベナジンtetrabenazineテトラベナジン（tetrabenazine）tetrabenazine（テトラベナジン）の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） である[+]-α-ジヒドロテトラベナジン dihydrotetrabenazine ジヒドロテトラベナジン（dihydrotetrabenazine） dihydrotetrabenazine（ジヒドロテトラベナジン） （[+]-α-HTBZ）のバリンエステル valine ester バリンエステル（valine ester） valine ester（バリンエステル） 型プロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）であり（テトラベナジンtetrabenazine テトラベナジン（tetrabenazine）tetrabenazine（テトラベナジン） そのもののエステルではない点に注意）、VMAT2VMAT2（vesicular monoamine transporter 2）阻害という作用点 target 作用点（target） target（作用点） は同じだが、遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） の治療薬として世界で初めてFDAFDA（Food and Drug Administration）承認されたという独自の出自を持つ（2017年）。ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） の舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） への適応はその6年後、2023年に追加されたものであり、テトラベナジンtetrabenazineテトラベナジン（tetrabenazine）tetrabenazine（テトラベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazine デューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン） が「舞踏運動chorea 舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動） から出発してTDにも広がった」薬であるのに対し、バルベナジンvalbenazine バルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン） は逆方向の適応拡大 expanded indication適応拡大（expanded indication） expanded indication（適応拡大）をたどった点が試験でも狙われやすい。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「舞踏運動chorea 舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動） が先か、TDが先か」という適応取得の順序の違いが3剤の中でバルベナジン valbenazine バルベナジン（valbenazine） valbenazine（バルベナジン） だけ逆になっている点を押さえる。 テトラベナジンtetrabenazineテトラベナジン（tetrabenazine）tetrabenazine（テトラベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazine デューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン） はハンチントン病 Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease） Huntington disease（ハンチントン病） の舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） 治療薬として開発され、遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） には後から適応が広がった（あるいは適応外使用 off-label 適応外使用（off-label） off-label（適応外使用） にとどまる）のに対し、バルベナジンvalbenazine バルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン） は遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） 治療薬として先に承認され、ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） の舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） には2023年になってから適応が追加された唯一の1剤である。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valbenazine'>バルベナジン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を経口摂取"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valine ester'>バリンエステル</span>の加水分解により<br>活性体（＋）-α-HTBZに変換"]
    B --> C["（＋）-α-HTBZが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vesicular monoamine transporter 2'>VMAT2</span>を阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic vesicle'>シナプス小胞</span>内への<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoamine'>モノアミン</span>取り込みを阻止"]
    D --> E["ドパミン・セロトニン・ノルアドレナリンが枯渇"]
    E --> F["ドパミン枯渇→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chorea'>舞踏運動</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tardive dyskinesia'>遅発性ジスキネジア</span>が抑制される"]
    E --> G["セロトニン・ノルアドレナリンも枯渇→抑うつ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='suicidal ideation'>自殺念慮</span>のリスク"]

💡 「プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）」という設計そのものが吸収・代謝の予測可能 predictable 予測可能（predictable） predictable（予測可能） 性を上げている。 バルベナジンvalbenazine バルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン） 自体は不活性に近く、バリンエステルvaline ester バリンエステル（valine ester）valine ester（バリンエステル） の加水分解を経て初めて活性体[+]-α-HTBZ（テトラベナジンtetrabenazineテトラベナジン（tetrabenazine）tetrabenazine（テトラベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazine デューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン） の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） とも共通する分子種）になる。この一段階の変換ステップが血中濃度の立ち上がり upstroke 立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり） を滑らかにし、1日1回投与を可能にしている面がある。

薬物動態

適応

⚠️ この表は米国の適応である。日本（ジスバル、2022年6月発売）の「効能又は効果」は遅発性ジスキネジア tardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia） tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） の1項目だけで、ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） に伴う舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） は含まれない³。

用法・用量

遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）：1日40mgから開始し、1週間後に1日80mgへ増量する。忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） に応じて1日40〜60mgにとどめることもある。ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） の舞踏運動 chorea舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動）：1日40mgから開始し、2週間ごとに1日20mgずつ増量して1日80mgを目標にする²。強いCYP3A4阻害薬・強いCYP2D6阻害薬併用時、およびCYP2D6 poor metabolizerでは1日40mgを上限とする。実際の用量・増量ペースは施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：バルベナジン valbenazine バルベナジン（valbenazine） valbenazine（バルベナジン） または製剤成分への既知の過敏症²。⚠️ 日本の電子添文はこれに加えて「先天性QT延長症候群congenital long QT syndrome先天性QT延長症候群（congenital long QT syndrome）congenital long QT syndrome（先天性QT延長症候群）又はTorsade de pointesTorsade de pointes（torsades de pointes）の既往のある患者」を禁忌に挙げる（QT間隔QT interval QT間隔（QT interval）QT interval（QT間隔） の過度な延長・心室頻拍ventricular tachycardia, VT 心室頻拍（ventricular tachycardia, VT）ventricular tachycardia, VT（心室頻拍） を起こすおそれがあるため）。米国添付文書には無い区分なので、日本で使う際はこちらが効く³
• ⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） （ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） 患者における抑うつ・自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮））：枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） の見出しは「ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） 患者における抑うつと自殺念慮 suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮）・自殺行動」で、ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） 集団に限定された1本である（2023年の舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） 適応の追加に伴って新設されたもので、2017年の遅発性ジスキネジア tardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia） tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） 単独適応の時点では枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は無かった）。抑うつ・自殺念慮suicidal ideation 自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮） の出現／増悪を綿密に監視し、抑うつ・自殺企図suicide attempt 自殺企図（suicide attempt）suicide attempt（自殺企図） の既往がある患者では特に慎重に扱う²
• MAOMAO（monoamine oxidase）阻害薬・レセルピンreserpineレセルピン（reserpine）reserpine（レセルピン）・テトラベナジンtetrabenazineテトラベナジン（tetrabenazine）tetrabenazine（テトラベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazineデューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン）などVMAT2阻害・モノアミンmonoamine モノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン） 枯渇作用を持つ薬剤との併用は避ける
• QT延長を起こす薬剤との併用に注意

副作用

⚠️ ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） 集団では発疹・蕁麻疹の頻度が遅発性ジスキネジア tardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia） tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） 集団より際立って高い。 同じ薬でも適応症（＝基礎疾患を持つ患者集団）によって副作用プロファイルの表情が変わりうる点は、デューテトラベナジンdeutetrabenazine デューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン） とも共通する注意点である。

まとめ

• テトラベナジンtetrabenazine テトラベナジン（tetrabenazine）tetrabenazine（テトラベナジン） の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） [+]-α-HTBZのバリンエステル valine ester バリンエステル（valine ester） valine ester（バリンエステル） 型プロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） で、加水分解を経て[+]-α-HTBZに変換されVMAT2を阻害する。テトラベナジンtetrabenazine テトラベナジン（tetrabenazine）tetrabenazine（テトラベナジン） が複数の異性体 isomer 異性体（isomer） isomer（異性体） を含む代謝物を生むのに対し、バルベナジンvalbenazine バルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン） は最初から[+]-α-HTBZ 1種類だけを供給する設計になっている。
• 遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） 治療薬として世界初のFDA承認（2017年）を得た薬であり、ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） の舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） への適応（2023年）はむしろ後発——テトラベナジン tetrabenazineテトラベナジン（tetrabenazine） tetrabenazine（テトラベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazine デューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン） とは適応拡大 expanded indication 適応拡大（expanded indication） expanded indication（適応拡大） の順序が逆。
• 1日1回投与で足り、3剤中で重篤有害事象 serious adverse event重篤有害事象（serious adverse event） serious adverse event（重篤有害事象）・脱落率dropout (discontinuation) rate 脱落率（dropout (discontinuation) rate）dropout (discontinuation) rate（脱落率） の面では相対的に優れるとされる。
• 強いCYP3A4阻害薬・強いCYP2D6阻害薬併用時、CYP2D6 poor metabolizerでは1日40mgに減量。
• 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） はハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） 患者における抑うつ・自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）の1本で、テトラベナジンtetrabenazineテトラベナジン（tetrabenazine）tetrabenazine（テトラベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazineデューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン）と同じ見出しのものがVMAT2阻害薬クラス共通に置かれる（いずれもハンチントン病 Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease） Huntington disease（ハンチントン病） 集団に限定され、遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） の適応には及ばない）。禁忌は米国添付文書では過敏症のみで、テトラベナジンtetrabenazineテトラベナジン（tetrabenazine）tetrabenazine（テトラベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazine デューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン） のような肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）・自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）・MAO阻害薬併用の禁忌は持たない（日本の電子添文はこれに先天性QT延長症候群 congenital long QT syndrome先天性QT延長症候群（congenital long QT syndrome） congenital long QT syndrome（先天性QT延長症候群）・Torsade de pointesの既往を加える）。
• ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） 集団では発疹・蕁麻疹の頻度が目立って高い。