バルベナジン

🧠 全体像：バルベナジンvalbenazineバルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン）はテトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）の活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）である[+]-α-ジヒドロテトラベナジンdihydrotetrabenazineジヒドロテトラベナジン（dihydrotetrabenazine）dihydrotetrabenazine（ジヒドロテトラベナジン）（[+]-α-HTBZ）のバリンvalineバリン（valine）valine（バリン）エステル型ester-type (e.g. ester-type local anesthetics)エステル型（ester-type (e.g. ester-type local anesthetics)）ester-type (e.g. ester-type local anesthetics)（エステル型）プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）であり（テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）そのもののエステルではない点に注意）、VMAT2阻害という作用点target作用点（target）target（作用点）は同じだが、遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）の治療薬として世界で初めてFDA承認されたという独自の出自を持つ（2017年）。ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）の舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）への適応はその6年後、2023年に追加されたものであり、テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazineデューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン）が「舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）から出発してTDにも広がった」薬であるのに対し、バルベナジンvalbenazineバルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン）は逆方向の適応拡大expanded indication適応拡大（expanded indication）expanded indication（適応拡大）をたどった点が試験でも狙われやすい。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）が先か、TDが先か」という適応取得の順序の違いが3剤の中でバルベナジンvalbenazineバルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン）だけ逆になっている点を押さえる。 テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazineデューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン）はハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）の舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）治療薬として開発され、遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）には後から適応が広がった（あるいは適応外使用off-label適応外使用（off-label）off-label（適応外使用）にとどまる）のに対し、バルベナジンvalbenazineバルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン）は遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）治療薬として先に承認され、ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）の舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）には2023年になってから適応が追加された唯一の1剤である。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valbenazine'>バルベナジン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を経口摂取"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valine'>バリン</span>エステルの加水分解により<br>活性体（＋）-α-HTBZに変換"]
    B --> C["（＋）-α-HTBZがVMAT2を阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic vesicle'>シナプス小胞</span>内への<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoamine'>モノアミン</span>取り込みを阻止"]
    D --> E["ドパミン・セロトニン・ノルアドレナリンが枯渇"]
    E --> F["ドパミン枯渇→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chorea'>舞踏運動</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tardive dyskinesia'>遅発性ジスキネジア</span>が抑制される"]
    E --> G["セロトニン・ノルアドレナリンも枯渇→抑うつ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='suicidal ideation'>自殺念慮</span>のリスク"]

💡 「プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）」という設計そのものが吸収・代謝の予測可能predictable予測可能（predictable）predictable（予測可能）性を上げている。 バルベナジンvalbenazineバルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン）自体は不活性に近く、バリンvalineバリン（valine）valine（バリン）エステルの加水分解を経て初めて活性体[+]-α-HTBZ（テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazineデューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン）の活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）とも共通する分子種）になる。この一段階の変換ステップが血中濃度の立ち上がりupstroke立ち上がり（upstroke）upstroke（立ち上がり）を滑らかにし、1日1回投与を可能にしている面がある。

薬物動態

適応

用法・用量

遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）：1日40mgから開始し、1週間後に1日80mgへ増量する。忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）に応じて1日40〜60mgにとどめることもある。ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）の舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）：1日40mgから開始し、2週間ごとに1日20mgずつ増量して1日80mgを目標にする²。強いCYP3A4阻害薬・強いCYP2D6阻害薬併用時、およびCYP2D6 poor metabolizerでは1日40mgを上限とする。実際の用量・増量ペースは施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：バルベナジンvalbenazineバルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン）または製剤成分への既知の過敏症²
• ⚠️ 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）（ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）患者における抑うつ・自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮））：枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）の見出しは「ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）患者における抑うつと自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）・自殺行動」で、ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）集団に限定された1本である（2023年の舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）適応の追加に伴って新設されたもので、2017年の遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）単独適応の時点では枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）は無かった）。抑うつ・自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）の出現／増悪を綿密に監視し、抑うつ・自殺企図suicide attempt自殺企図（suicide attempt）suicide attempt（自殺企図）の既往がある患者では特に慎重に扱う²
• MAO阻害薬・レセルピンreserpineレセルピン（reserpine）reserpine（レセルピン）・テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazineデューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン）などVMAT2阻害・モノアミンmonoamineモノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン）枯渇作用を持つ薬剤との併用は避ける
• QT延長を起こす薬剤との併用に注意

副作用

⚠️ ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）集団では発疹・蕁麻疹の頻度が遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）集団より際立って高い。 同じ薬でも適応症（＝基礎疾患を持つ患者集団）によって副作用プロファイルの表情が変わりうる点は、デューテトラベナジンdeutetrabenazineデューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン）とも共通する注意点である。

まとめ

• テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）の活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）[+]-α-HTBZのバリンvalineバリン（valine）valine（バリン）エステル型ester-type (e.g. ester-type local anesthetics)エステル型（ester-type (e.g. ester-type local anesthetics)）ester-type (e.g. ester-type local anesthetics)（エステル型）プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）で、加水分解を経て[+]-α-HTBZに変換されVMAT2を阻害する。テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）が複数の異性体を含む代謝物を生むのに対し、バルベナジンvalbenazineバルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン）は最初から[+]-α-HTBZ 1種類だけを供給する設計になっている。
• 遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）治療薬として世界初のFDA承認（2017年）を得た薬であり、ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）の舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）への適応（2023年）はむしろ後発——テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazineデューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン）とは適応拡大expanded indication適応拡大（expanded indication）expanded indication（適応拡大）の順序が逆。
• 1日1回投与で足り、3剤中で重篤有害事象・脱落率の面では相対的に優れるとされる。
• 強いCYP3A4阻害薬・強いCYP2D6阻害薬併用時、CYP2D6 poor metabolizerでは1日40mgに減量。
• 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）はハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）患者における抑うつ・自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）の1本で、テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazineデューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン）と同じ見出しのものがVMAT2阻害薬VMAT2 inhibitorVMAT2阻害薬（VMAT2 inhibitor）VMAT2 inhibitor（VMAT2阻害薬）クラス共通に置かれる（いずれもハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）集団に限定され、遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）の適応には及ばない）。禁忌はバルベナジンvalbenazineバルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン）では過敏症のみで、テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazineデューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン）のような肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）・MAO阻害薬併用の禁忌は持たない。
• ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）集団では発疹・蕁麻疹の頻度が目立って高い。