ドネペジル

🧠 全体像：ドネペジル donepezil ドネペジル（donepezil） donepezil（ドネペジル） は中枢に移行する可逆的AChEAChE（acetylcholinesterase）阻害薬で、アルツハイマー病治療薬Alzheimer drug アルツハイマー病治療薬（Alzheimer drug）Alzheimer drug（アルツハイマー病治療薬） の中で唯一軽度から重度まで一貫して適応を持つ。同じ中枢性AChE阻害薬 central acetylcholinesterase inhibitor 中枢性AChE阻害薬（central acetylcholinesterase inhibitor） central acetylcholinesterase inhibitor（中枢性AChE阻害薬） のリバスチグミン rivastigmine リバスチグミン（rivastigmine） rivastigmine（リバスチグミン） との違いは、酵素への結合様式（純粋な可逆的阻害 reversible inhibition可逆的阻害（reversible inhibition） reversible inhibition（可逆的阻害） vs 偽不可逆的pseudo-irreversible 偽不可逆的（pseudo-irreversible）pseudo-irreversible（偽不可逆的） なカルバミル化 carbamylationカルバミル化（carbamylation） carbamylation（カルバミル化））と適応範囲（AD限定 vs AD＋パーキンソン病認知症 Parkinson disease dementiaパーキンソン病認知症（Parkinson disease dementia） Parkinson disease dementia（パーキンソン病認知症））にある。

薬効群の中での位置づけ

認知症治療薬anti-dementia medications 認知症治療薬（anti-dementia medications）anti-dementia medications（認知症治療薬） は「ChE阻害でACh↑」と「NMDA拮抗でグルタミン酸興奮毒性 glutamate excitotoxicity グルタミン酸興奮毒性（glutamate excitotoxicity） glutamate excitotoxicity（グルタミン酸興奮毒性） ↓」の2系統に大別され、機序が異なるため併用できる。

⭐ AD治療薬でBBBを通るのはドネペジル donepezilドネペジル（donepezil） donepezil（ドネペジル）・リバスチグミンrivastigmineリバスチグミン（rivastigmine）rivastigmine（リバスチグミン）・メマンチンmemantine メマンチン（memantine）memantine（メマンチン） の3系統だけ。 末梢性のピリドスチグミン pyridostigmine ピリドスチグミン（pyridostigmine） pyridostigmine（ピリドスチグミン） やネオスチグミン neostigmine ネオスチグミン（neostigmine） neostigmine（ネオスチグミン） は構造上BBBを通らずAD治療には使えない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='donepezil'>ドネペジル</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetylcholinesterase'>AChE</span>へ到達"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性中心</span>（エステル部位）へ<br>可逆的・非共有結合"]
    B --> C["ACh分解が阻害される"]
    C --> D["大脳皮質・海馬の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>で<br>ACh濃度が上昇"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholinergic neurotransmission'>コリン作動性神経伝達</span>が増強され<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive function'>認知機能</span>が部分的に改善"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurodegeneration'>神経変性</span>そのものは進行"] -.->|"対症療法であり<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='disease-modifying effect'>疾患修飾効果</span>はない"| E

💡 ドネペジルdonepezil ドネペジル（donepezil）donepezil（ドネペジル） はAChEに選択的でBuChEをほとんど阻害しない。 カルバミル化carbamylation カルバミル化（carbamylation）carbamylation（カルバミル化） を起こさない純粋な可逆的阻害 reversible inhibition 可逆的阻害（reversible inhibition） reversible inhibition（可逆的阻害） のため、作用の持続は血中濃度（＝半減期）にそのまま連動する。リバスチグミンrivastigmine リバスチグミン（rivastigmine）rivastigmine（リバスチグミン） が偽不可逆的 pseudo-irreversible 偽不可逆的（pseudo-irreversible） pseudo-irreversible（偽不可逆的） にカルバミル化 carbamylation カルバミル化（carbamylation） carbamylation（カルバミル化） して血中濃度以上に効果が長引くのとは対照的。

薬物動態

⭐ 半減期が非常に長いため定常状態到達に3週間前後かかる。 増量の間隔を1〜2週間空ける漸増スケジュールはこの薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） を反映している。

適応

用法・用量

経口、1日1回。3 mgから開始し、1〜2週間の間隔を空けて5 mgへ増量、重度例ではさらに10 mgまで増量する（海外には23 mg高用量剤形もある）。腎機能低下での調整は通常不要だが、重度肝障害では慎重投与とする。実際の用量は病期・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤の成分又はピペリジン誘導体に対する過敏症の既往歴のみ¹
• 慎重投与（禁忌ではない）：徐脈性不整脈Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia）Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） （洞不全症候群sick sinus syndrome (SSS)洞不全症候群（sick sinus syndrome (SSS)）sick sinus syndrome (SSS)（洞不全症候群）・房室ブロック）（迷走神経刺激vagal stimulation (vagal maneuver) 迷走神経刺激（vagal stimulation (vagal maneuver)）vagal stimulation (vagal maneuver)（迷走神経刺激） 様作用による徐脈・失神リスク）、活動性の消化性潰瘍（NSAIDsNSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）併用時は消化管出血リスクが上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） される）。⚠️ どちらも日本の電子添文・米国の添付文書のいずれでも禁忌欄には無く、警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・注意の側にある¹²
• 喘息・COPDCOPD（chronic obstructive pulmonary disease）では気道分泌増加 increased airway secretions気道分泌増加（increased airway secretions） increased airway secretions（気道分泌増加）・気管支収縮bronchoconstriction 気管支収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気管支収縮） の懸念があり注意
• 麻酔時のスキサメトニウム succinylcholine スキサメトニウム（succinylcholine） succinylcholine（スキサメトニウム） 型筋弛緩薬 muscle relaxant 筋弛緩薬（muscle relaxant） muscle relaxant（筋弛緩薬） の作用を増強しうる（コリンエステラーゼ阻害の相加作用 additive相加作用（additive） additive（相加作用））

副作用

まとめ

• 中枢移行性central nervous system penetration 中枢移行性（central nervous system penetration）central nervous system penetration（中枢移行性） の可逆的AChE阻害薬。AChE選択的でBuChEはほとんど阻害しない。
• 軽度〜重度までAD全病期に適応を持つ唯一のChE阻害薬。
• 半減期約70〜80時間と非常に長く、1日1回投与・週単位の緩徐な漸増が特徴。
• 中等度〜重度ではNMDA拮抗薬メマンチン memantine メマンチン（memantine） memantine（メマンチン） と機序が異なるため併用できる。
• 迷走神経刺激vagal stimulation (vagal maneuver) 迷走神経刺激（vagal stimulation (vagal maneuver)）vagal stimulation (vagal maneuver)（迷走神経刺激） 様作用により徐脈・失神をきたしうるため、洞不全症候群sick sinus syndrome (SSS)洞不全症候群（sick sinus syndrome (SSS)）sick sinus syndrome (SSS)（洞不全症候群）・房室ブロックでは慎重に投与する。⚠️ 禁忌は成分・ピペリジン誘導体への過敏症だけで、徐脈性不整脈Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia）Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） は禁忌ではない¹。
• リバスチグミンrivastigmine リバスチグミン（rivastigmine）rivastigmine（リバスチグミン） との違いは選択性（AChE単独 vs AChE＋BuChE）と結合様式（可逆的 vs 偽不可逆的pseudo-irreversible偽不可逆的（pseudo-irreversible）pseudo-irreversible（偽不可逆的））。