ドネペジル

🧠 全体像：ドネペジル donepezil ドネペジル（donepezil） donepezil（ドネペジル） は中枢に移行する可逆的AChE阻害薬で、アルツハイマー病治療薬Alzheimer drug アルツハイマー病治療薬（Alzheimer drug）Alzheimer drug（アルツハイマー病治療薬） の中で唯一軽度から重度まで一貫して適応を持つ。同じ中枢性AChE阻害薬 central acetylcholinesterase inhibitor 中枢性AChE阻害薬（central acetylcholinesterase inhibitor） central acetylcholinesterase inhibitor（中枢性AChE阻害薬） のリバスチグミン rivastigmine リバスチグミン（rivastigmine） rivastigmine（リバスチグミン） との違いは、酵素への結合様式（純粋な可逆的阻害 reversible inhibition可逆的阻害（reversible inhibition） reversible inhibition（可逆的阻害） vs 偽不可逆的pseudo-irreversible 偽不可逆的（pseudo-irreversible）pseudo-irreversible（偽不可逆的） なカルバミル化 carbamylationカルバミル化（carbamylation） carbamylation（カルバミル化））と適応範囲（AD限定 vs AD＋パーキンソン病認知症 Parkinson disease dementiaパーキンソン病認知症（Parkinson disease dementia） Parkinson disease dementia（パーキンソン病認知症））にある。

薬効群の中での位置づけ

認知症治療薬anti-dementia medications 認知症治療薬（anti-dementia medications）anti-dementia medications（認知症治療薬） は「ChE阻害でACh↑」と「NMDA拮抗でグルタミン酸興奮毒性 glutamate excitotoxicity グルタミン酸興奮毒性（glutamate excitotoxicity） glutamate excitotoxicity（グルタミン酸興奮毒性） ↓」の2系統に大別され、機序が異なるため併用できる。

⭐ AD治療薬でBBBを通るのはドネペジル donepezilドネペジル（donepezil） donepezil（ドネペジル）・リバスチグミンrivastigmineリバスチグミン（rivastigmine）rivastigmine（リバスチグミン）・メマンチンmemantine メマンチン（memantine）memantine（メマンチン） の3系統だけ。 末梢性のピリドスチグミン pyridostigmine ピリドスチグミン（pyridostigmine） pyridostigmine（ピリドスチグミン） やネオスチグミン neostigmine ネオスチグミン（neostigmine） neostigmine（ネオスチグミン） は構造上BBBを通らずAD治療には使えない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='donepezil'>ドネペジル</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>のAChEへ到達"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性中心</span>（エステル部位）へ<br>可逆的・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-covalent bond'>非共有結合</span>"]
    B --> C["ACh分解が阻害される"]
    C --> D["大脳皮質・海馬の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>で<br>ACh濃度が上昇"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholinergic neurotransmission'>コリン作動性神経伝達</span>が増強され<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive function'>認知機能</span>が部分的に改善"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurodegeneration'>神経変性</span>そのものは進行"] -.->|"対症療法であり<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='disease-modifying effect'>疾患修飾効果</span>はない"| E

💡 ドネペジルdonepezil ドネペジル（donepezil）donepezil（ドネペジル） はAChEに選択的でBuChEをほとんど阻害しない。 カルバミル化carbamylation カルバミル化（carbamylation）carbamylation（カルバミル化） を起こさない純粋な可逆的阻害 reversible inhibition 可逆的阻害（reversible inhibition） reversible inhibition（可逆的阻害） のため、作用の持続は血中濃度（＝半減期）にそのまま連動する。リバスチグミンrivastigmine リバスチグミン（rivastigmine）rivastigmine（リバスチグミン） が偽不可逆的 pseudo-irreversible 偽不可逆的（pseudo-irreversible） pseudo-irreversible（偽不可逆的） にカルバミル化 carbamylation カルバミル化（carbamylation） carbamylation（カルバミル化） して血中濃度以上に効果が長引くのとは対照的。

薬物動態

⭐ 半減期が非常に長いため定常状態到達に3週間前後かかる。 増量の間隔を1〜2週間空ける漸増スケジュールはこの薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） を反映している。

適応

用法・用量

経口、1日1回。3 mgから開始し、1〜2週間の間隔を空けて5 mgへ増量、重度例ではさらに10 mgまで増量する（海外には23 mg高用量剤形もある）。腎機能低下での調整は通常不要だが、重度肝障害では慎重投与とする。実際の用量は病期・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤の成分又はピペリジン誘導体に対する過敏症の既往歴のみ¹
• 慎重投与（禁忌ではない）：徐脈性不整脈Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia）Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） （洞不全症候群sick sinus syndrome (SSS)洞不全症候群（sick sinus syndrome (SSS)）sick sinus syndrome (SSS)（洞不全症候群）・房室ブロック）（迷走神経刺激vagal stimulation (vagal maneuver) 迷走神経刺激（vagal stimulation (vagal maneuver)）vagal stimulation (vagal maneuver)（迷走神経刺激） 様作用による徐脈・失神リスク）、活動性の消化性潰瘍（NSAIDs併用時は消化管出血リスクが上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） される）。⚠️ どちらも日本の電子添文・米国の添付文書のいずれでも禁忌欄には無く、警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・注意の側にある¹²
• 喘息・COPDでは気道分泌増加 increased airway secretions気道分泌増加（increased airway secretions） increased airway secretions（気道分泌増加）・気管支収縮bronchoconstriction 気管支収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気管支収縮） の懸念があり注意
• 麻酔時のスキサメトニウム succinylcholine スキサメトニウム（succinylcholine） succinylcholine（スキサメトニウム） 型筋弛緩薬 muscle relaxant 筋弛緩薬（muscle relaxant） muscle relaxant（筋弛緩薬） の作用を増強しうる（コリンエステラーゼ阻害の相加作用 additive相加作用（additive） additive（相加作用））

副作用

まとめ

• 中枢移行性central nervous system penetration 中枢移行性（central nervous system penetration）central nervous system penetration（中枢移行性） の可逆的AChE阻害薬。AChE選択的でBuChEはほとんど阻害しない。
• 軽度〜重度までAD全病期に適応を持つ唯一のChE阻害薬。
• 半減期約70〜80時間と非常に長く、1日1回投与・週単位の緩徐な漸増が特徴。
• 中等度〜重度ではNMDA拮抗薬メマンチン memantine メマンチン（memantine） memantine（メマンチン） と機序が異なるため併用できる。
• 迷走神経刺激vagal stimulation (vagal maneuver) 迷走神経刺激（vagal stimulation (vagal maneuver)）vagal stimulation (vagal maneuver)（迷走神経刺激） 様作用により徐脈・失神をきたしうるため、洞不全症候群sick sinus syndrome (SSS)洞不全症候群（sick sinus syndrome (SSS)）sick sinus syndrome (SSS)（洞不全症候群）・房室ブロックでは慎重に投与する。⚠️ 禁忌は成分・ピペリジン誘導体への過敏症だけで、徐脈性不整脈Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia）Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） は禁忌ではない¹。
• リバスチグミンrivastigmine リバスチグミン（rivastigmine）rivastigmine（リバスチグミン） との違いは選択性（AChE単独 vs AChE＋BuChE）と結合様式（可逆的 vs 偽不可逆的pseudo-irreversible偽不可逆的（pseudo-irreversible）pseudo-irreversible（偽不可逆的））。