デューテトラベナジン

🧠 全体像：デューテトラベナジンdeutetrabenazineデューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン）はテトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）の重水heavy water重水（heavy water）heavy water（重水）素化体であり、標的VMAT2標的（VMAT2）VMAT2（標的）も効果も母化合物と本質的に同じだが、重水heavy water重水（heavy water）heavy water（重水）素-炭素結合の強さを利用してCYP2D6による代謝を遅らせるという一点だけで臨床上の使い勝手を作り直した薬である。分子構造の変更ではなく「同じ分子の一部の水素を重水heavy water重水（heavy water）heavy water（重水）素に置き換える」という化学的トリックだけで、1日3回以上必要だった投与を1日2回にまで減らせた点が、薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）として最も面白い部分になる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「重水heavy water重水（heavy water）heavy water（重水）素化＝効果を変えずに薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）だけを改良する」という発想の典型例。 化学構造の骨格自体を変えるのではなく、代謝で最初に切られるC-H結合をC-D結合に置き換えることでCYP2D6による酸化的脱メチル化demethylation脱メチル化（demethylation）demethylation（脱メチル化）を遅らせ、母化合物より安定した血中濃度と長い半減期を実現している。作用点target作用点（target）target（作用点）・受容体親和性receptor affinity受容体親和性（receptor affinity）receptor affinity（受容体親和性）は変わらないため、有効性はテトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）とほぼ同等のまま、ピーク・トラフtroughトラフ（trough）trough（トラフ）の変動と投与回数だけが改善される。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deutetrabenazine'>デューテトラベナジン</span>がVMAT2を阻害"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic vesicle'>シナプス小胞</span>内への<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoamine'>モノアミン</span>取り込みを阻止"]
    B --> C["ドパミン・セロトニン・ノルアドレナリンが枯渇"]
    C --> D["ドパミン枯渇→線条体刺激低下→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chorea'>舞踏運動</span>を抑制"]
    C --> E["セロトニン・ノルアドレナリンも枯渇→抑うつ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='suicidal ideation'>自殺念慮</span>のリスク"]
    F["分子中のメトキシ基の水素を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heavy water'>重水</span>素に置換"] --> G["CYP2D6によるO-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='demethylation'>脱メチル化</span><br>（C-D結合切断）が遅くなる"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>の半減期が延長し<br>血中濃度の変動が小さくなる"]
    H --> I["1日2回投与で足り、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peak concentration'>ピーク濃度</span>依存の副作用が減る"]

💡 VMAT2を阻害してモノアミンmonoamineモノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン）を枯渇させるという「効かせ方」はテトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）と共通で、変わったのは「どれだけ長く、どれだけ滑らかに効かせられるか」という薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）の質だけ。 試験でこの2剤の違いを問われたら、機序ではなく重水heavy water重水（heavy water）heavy water（重水）素置換によるCYP2D6代謝の遅延と、それに伴う投与回数・最大用量の違いを軸に答える。

薬物動態

適応

ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）に伴う舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）、および遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）（抗精神病薬などの長期使用で生じる不随意運動voluntary motor function (voluntary movement)随意運動（voluntary motor function (voluntary movement)）voluntary motor function (voluntary movement)（随意運動））。2017年にFDAが舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）に対して承認したのが最初の適応で、その後遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）にも適応が拡大された³。

用法・用量

経口。1日12mg（AUSatypia of undetermined significanceAUS（atypia of undetermined significance）atypia of undetermined significance（AUS）TEDO XRなら1日1回12mg、通常製剤なら1回6mgを1日2回）から開始し、週単位で1日6mgずつ増量する。通常の最大用量は1日48mgだが、強いCYP2D6阻害薬（フルオキセチンfluoxetineフルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン）・パロキセチンparoxetineパロキセチン（paroxetine）paroxetine（パロキセチン）など）を併用する場合は1日36mgを上限とする³。実際の用量・上限は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：活動性の自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）・十分に治療されていないうつ病・気分障害mood disorder気分障害（mood disorder）mood disorder（気分障害）（ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）患者において特に強調される）、肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）、MAO阻害薬・レセルピンreserpineレセルピン（reserpine）reserpine（レセルピン）・テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）・バルベナジンvalbenazineバルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン）との併用（モノアミンmonoamineモノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン）枯渇作用の重複）³
• ⚠️ 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）（ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）患者における抑うつ・自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮））：枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）の見出しそのものが「ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）患者における抑うつと自殺傾向」であり、ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）集団に限定された1本である（遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）の適応には枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）は置かれていない）。抑うつ・自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）の出現／増悪を綿密に監視し、抑うつ・自殺企図suicide attempt自殺企図（suicide attempt）suicide attempt（自殺企図）の既往がある患者では特に慎重に扱う。活動性の自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）のある患者、未治療・治療不十分なうつ病の患者への投与は禁忌であることも枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）の中に明記されている³
• QT延長を起こす薬剤との併用は慎重に

副作用

⚠️ 同じ適応症でも副作用の頻度は母集団で異なる。 ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）患者では傾眠・下痢・口渇・倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感が目立つ一方、遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）の患者集団では鼻咽頭炎nasopharyngitis鼻咽頭炎（nasopharyngitis）nasopharyngitis（鼻咽頭炎）・不眠が高頻度に挙がる——これは薬そのものというより、基礎疾患を持つ患者集団の違いを反映している面もある。

まとめ

• テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）の重水heavy water重水（heavy water）heavy water（重水）素化体。VMAT2阻害という作用点target作用点（target）target（作用点）・効果は母化合物と本質的に同じ。
• 重水heavy water重水（heavy water）heavy water（重水）素-炭素結合がCYP2D6による代謝を遅らせ、活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）の半減期を延長させる（テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）よりα-HTBZ・β-HTBZの半減期が長い）。
• 結果として1日1〜2回投与・最大48mg/日で足り、テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）（1日3回以上・最大100mg/日）より忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）に優れる。
• 適応はハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）の舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）（2017年FDA承認）と遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）の両方。
• 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）はハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）患者における抑うつ・自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）の1本で、テトラベナジンtetrabenazinテトラベナジン（tetrabenazin）tetrabenazin（テトラベナジン）・バルベナジンvalbenazineバルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン）も同じ見出しの枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）を持つ（VMAT2阻害薬VMAT2 inhibitorVMAT2阻害薬（VMAT2 inhibitor）VMAT2 inhibitor（VMAT2阻害薬）クラス共通、かついずれもハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）集団に限定された警告warnings警告（warnings）warnings（警告））。強いCYP2D6阻害薬併用時は最大用量を36mg/日に下げる。