ケトコナゾール

🧠 全体像：ケトコナゾール ketoconazole ケトコナゾール（ketoconazole） ketoconazole（ケトコナゾール） を理解する軸は「同じ薬が2つの顔を持つ」という点である。真菌のCYP51（ラノステロール14α-脱メチル化酵素lanosterol 14-alpha-demethylaseラノステロール14α-脱メチル化酵素（lanosterol 14-alpha-demethylase）lanosterol 14-alpha-demethylase（ラノステロール14α-脱メチル化酵素））を阻害してエルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） 合成を止める点は他のアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） と同じだが、ケトコナゾールketoconazole ケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール） はヒトのCYPCYP（cytochrome P450）酵素（CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）、副腎・性腺のステロイド合成酵素 steroidogenic enzymeステロイド合成酵素（steroidogenic enzyme） steroidogenic enzyme（ステロイド合成酵素））も強く阻害するという選択性の低さを併せ持つ。この「効きすぎる」性質が、①外用薬としては脂漏性皮膚炎 seborrheic dermatitis 脂漏性皮膚炎（seborrheic dermatitis） seborrheic dermatitis（脂漏性皮膚炎） の第一選択の一つという地位を保つ一方、②全身投与（経口）では重篤な肝障害・副腎不全・薬物相互作用のリスクから他のアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） にほぼ置き換えられたという、同じ薬効群の中で剤形によって評価が正反対になるという珍しい経過をたどらせた。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ケトコナゾールketoconazole ケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール） は最初に実用化された広域スペクトル broad spectrum 広域スペクトル（broad spectrum） broad spectrum（広域スペクトル） の経口アゾール系抗真菌薬 azole antifungals アゾール系抗真菌薬（azole antifungals） azole antifungals（アゾール系抗真菌薬） だったが、その地位は現在フルコナゾール fluconazoleフルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール）・イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） に完全に取って代わられている。 理由は有効性ではなく安全性——ヒトのCYP酵素への選択性が他のアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） より明らかに劣るため、同程度の抗真菌効果を得るための曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） で肝毒性・内分泌毒性endocrine toxicity 内分泌毒性（endocrine toxicity）endocrine toxicity（内分泌毒性） が前面に出てしまう。外用薬としては全身曝露 systemic exposure 全身曝露（systemic exposure） systemic exposure（全身曝露） がごく少なく保たれるため、この欠点が問題にならず生き残っている。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketoconazole'>ケトコナゾール</span>が細胞膜を通過"] --> B["真菌のCYP51（14α-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='demethylation'>脱メチル化</span>酵素）を阻害"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lanosterol'>ラノステロール</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ergosterol'>エルゴステロール</span>の変換が止まる"]
    C --> D["細胞膜の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ergosterol'>エルゴステロール</span>が欠乏し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='aberrant sterol'>異常ステロール</span>が蓄積"]
    D --> E["真菌細胞膜の透過性が破綻し増殖が止まる"]
    A --> F["ヒトの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 3A4'>CYP3A4</span>を強力に阻害"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 3A4'>CYP3A4</span>で代謝される他剤の血中濃度が上昇"]
    A --> H["副腎・性腺の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='steroidogenic enzyme'>ステロイド合成酵素</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='11-beta-hydroxylase (CYP11B1)'>11β-水酸化酵素</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='17,20-lyase'>17,20-リアーゼ</span>等）も阻害"]
    H --> I["コルチゾール・アンドロゲン産生が低下"]
    I --> J["全身投与量では副腎不全・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gynecomastia'>女性化乳房</span>などの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='endocrine side effects'>内分泌系副作用</span>が生じうる"]

💡 「真菌のCYP51だけを狙えず、ヒトのCYP酵素まで巻き込んで止めてしまう」という選択性の低さが、この薬のすべての臨床的特徴の起点になっている。 フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）・イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） が世代を経て真菌選択性を高めていったのに対し、ケトコナゾールketoconazole ケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール） はアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） の中でもヒトCYP酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） が際立って強く、この性質はクッシング症候群 Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome） Cushing syndrome（クッシング症候群） でコルチゾール合成そのものを止める目的に逆手に利用されることもある一方、通常の抗真菌治療では望まない副作用として現れる。

薬物動態

適応

用法・用量

外用：頭皮の脂漏性皮膚炎 seborrheic dermatitis 脂漏性皮膚炎（seborrheic dermatitis） seborrheic dermatitis（脂漏性皮膚炎） には抗真菌シャンプー antifungal shampoo 抗真菌シャンプー（antifungal shampoo） antifungal shampoo（抗真菌シャンプー） として週数回、顔面・体幹にはクリーム cream クリーム（cream） cream（クリーム） を1日1〜2回塗布する。改善後も間欠的な維持使用で再発を減らす。経口（クッシング症候群Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群） など限定的用途）：ステロイド合成阻害を目的とした用量は抗真菌治療量とは異なり、コルチゾール値をモニタリングしながら調整する。実際の用法・用量は適応・剤形で大きく異なるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 経口製剤：急性・慢性の肝疾患は禁忌。定期的な肝機能モニタリング（ASTAST（aspartate aminotransferase）/ALTALT（alanine aminotransferase））が必要¹
• 経口製剤：CYP3A4で代謝される薬剤（QT延長を来しうる薬剤を含む）との併用は血中濃度上昇による重篤な有害事象のリスクがあり、ドフェチリドdofetilideドフェチリド（dofetilide）dofetilide（ドフェチリド）・キニジンquinidineキニジン（quinidine）quinidine（キニジン）・ピモジドpimozideピモジド（pimozide）pimozide（ピモジド）・ルラシドンlurasidoneルラシドン（lurasidone）lurasidone（ルラシドン）・シサプリドcisaprideシサプリド（cisapride）cisapride（シサプリド）・メサドンmethadone メサドン（methadone）methadone（メサドン） などは併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） とされている¹
• 経口製剤：胃酸分泌 gastric acid secretion 胃酸分泌（gastric acid secretion） gastric acid secretion（胃酸分泌） を抑える薬剤（PPI・H2受容体拮抗薬H2 receptor antagonistH2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist）H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬））は吸収を低下させうる
• 外用製剤：上記の全身性リスクは基本的に及ばないが、刺激感が強い場合は他系統への変更を検討する

副作用

まとめ

• イミダゾール系imidazole イミダゾール系（imidazole）imidazole（イミダゾール系） 抗真菌薬。真菌CYP51阻害でエルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） 合成を止める機序は他のアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） と共通するが、ヒトのCYP3A4・副腎/性腺ステロイド合成酵素 steroidogenic enzyme ステロイド合成酵素（steroidogenic enzyme） steroidogenic enzyme（ステロイド合成酵素） も強く阻害する選択性の低さが特徴。
• 外用は全身曝露 systemic exposure 全身曝露（systemic exposure） systemic exposure（全身曝露） が少なく安全性が保たれるため、脂漏性皮膚炎seborrheic dermatitis脂漏性皮膚炎（seborrheic dermatitis）seborrheic dermatitis（脂漏性皮膚炎）・皮膚カンジダ症cutaneous candidiasis皮膚カンジダ症（cutaneous candidiasis）cutaneous candidiasis（皮膚カンジダ症）・白癬の治療で今も広く使われる。
• 経口は肝毒性・副腎不全・薬物相互作用のリスクからフルコナゾール fluconazoleフルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール）・イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） に主役を譲り、真菌感染症mycoses 真菌感染症（mycoses）mycoses（真菌感染症） 治療での使用は限定的になった。
• 同じステロイド合成阻害という性質は、クッシング症候群Cushing syndrome クッシング症候群（Cushing syndrome）Cushing syndrome（クッシング症候群） でのコルチゾール抑制という臨床的に有用な使い方にも転用される（承認状況は国・製剤により異なる）。
• 胃酸依存性の吸収という薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の特徴があり、PPI・H2受容体拮抗薬H2 receptor antagonist H2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist）H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬） との併用で経口吸収が落ちる。