抗真菌薬

🧠 全体像：抗真菌薬は「真菌のどこを壊すか」で覚える。 ①細胞膜エルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） を作らせない（アゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系）・テルビナフィンterbinafineテルビナフィン（terbinafine）terbinafine（テルビナフィン））・②エルゴステロールergosterol エルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール） に穴を開ける（ポリエン系Polyenesポリエン系（Polyenes）Polyenes（ポリエン系））・③細胞壁β-グルカン glucan グルカン（glucan） glucan（グルカン） を作らせない（エキノキャンディン系Echinocandinsエキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系））・④DNADNA（deoxyribonucleic acid）/RNARNA（ribonucleic acid）合成を止める（フルシトシンflucytosineフルシトシン（flucytosine）flucytosine（フルシトシン））・⑤微小管を壊して角質での増殖を止める（グリセオフルビンGriseofulvinグリセオフルビン（Griseofulvin）Griseofulvin（グリセオフルビン））。

⭐語尾：「-conazole」＝アゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） （エルゴステロールergosterol エルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール） 合成↓）、「-fungin」＝エキノキャンディン系 Echinocandins エキノキャンディン系（Echinocandins） Echinocandins（エキノキャンディン系） （細胞壁↓）。重症真菌症はアンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB）、Aspergillusはボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）、侵襲性カンジダ症invasive candidiasis 侵襲性カンジダ症（invasive candidiasis）invasive candidiasis（侵襲性カンジダ症） はエキノキャンディン系Echinocandinsエキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系）をまず思い出す。

⚠️ この分野の事故は「どの製剤か」で起きる。 アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） の通常型とリポソーム製剤 liposomal formulation リポソーム製剤（liposomal formulation） liposomal formulation（リポソーム製剤） は mg単位で置き換えてはならない別物であり、通常型には投与量の取り違えに関する枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） がある。

アゾール系：エルゴステロール合成を止める

真菌のCYP450（ラノステロール14α-脱メチル化酵素lanosterol 14-alpha-demethylaseラノステロール14α-脱メチル化酵素（lanosterol 14-alpha-demethylase）lanosterol 14-alpha-demethylase（ラノステロール14α-脱メチル化酵素））阻害 → エルゴステロールergosterol エルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール） ↓ → 細胞膜が弱くなる

イミダゾール系imidazole イミダゾール系（imidazole）imidazole（イミダゾール系） ：主に外用

• クロトリマゾールclotrimazoleクロトリマゾール（clotrimazole）clotrimazole（クロトリマゾール） — 外用：皮膚カンジダ症 cutaneous candidiasis皮膚カンジダ症（cutaneous candidiasis） cutaneous candidiasis（皮膚カンジダ症）・白癬など
• ミコナゾールmiconazoleミコナゾール（miconazole）miconazole（ミコナゾール） — 外用・口腔内。💡 口腔用ゲルでもワルファリンの作用を強めうるので、外用だからといって相互作用を無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） しない
• イソコナゾールisoconazoleイソコナゾール（isoconazole）isoconazole（イソコナゾール） — 外用：皮膚真菌症 Dermatomycoses皮膚真菌症（Dermatomycoses） Dermatomycoses（皮膚真菌症）
• ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール） — 💡 全身投与は肝毒性と副腎抑制 adrenal suppression 副腎抑制（adrenal suppression） adrenal suppression（副腎抑制） のため大きく制限され、現在の主戦場は外用（シャンプー・クリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム））である。歴史的に「強いCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）阻害薬の代表」として薬物相互作用の教科書に残る

トリアゾール系triazole トリアゾール系（triazole）triazole（トリアゾール系） ：全身性/深在性真菌症deep mycosis深在性真菌症（deep mycosis）deep mycosis（深在性真菌症）

• フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） — カンジダ症、クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitisクリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎）など｜💡 カンジダに強いがAspergillusには弱い
  • ⚠️ QT延長のリスク区分はアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） の中で単独で一段高い——CredibleMedsの分類ではフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） だけがList 1（トルサード・ド・ポワントtorsades de pointes トルサード・ド・ポワント（torsades de pointes）torsades de pointes（トルサード・ド・ポワント） の既知のリスク）で、ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）・イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）・ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）・ポサコナゾールposaconazole ポサコナゾール（posaconazole）posaconazole（ポサコナゾール） はList 3（条件付きのリスク）である→Core64：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：QT延長
• イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） — Aspergillus、Histoplasma、爪白癬tinea unguium爪白癬（tinea unguium）tinea unguium（爪白癬）など
  • ⚠️⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） が2本ある。 ①心不全：心室機能 ventricular performance 心室機能（ventricular performance） ventricular performance（心室機能） 障害（うっ血性心不全congestive heart failure (CHF) うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全） またはその既往）のある患者の爪白癬tinea unguium 爪白癬（tinea unguium）tinea unguium（爪白癬） には投与しない。投与中に心不全の徴候が出たら中止する。イヌと健常人への静注で陰性変力作用negative inotropic effect陰性変力作用（negative inotropic effect）negative inotropic effect（陰性変力作用）が観察されている。②薬物相互作用：多数のCYP3A4基質が併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） で、それらの血中濃度上昇がQT延長と心室性頻拍（トルサード・ド・ポワントtorsades de pointes トルサード・ド・ポワント（torsades de pointes）torsades de pointes（トルサード・ド・ポワント） を含む）を招きうる¹
  • 💡 QT延長は本剤そのものの直接作用 direct action 直接作用（direct action） direct action（直接作用） としてではなく、「併用薬の濃度を上げる」経路で枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） に書かれている点が試験で狙われる
• ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール） — 💡 侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症）の第一選択
  • ⚠️ 薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態） が非線形 non-linear 非線形（non-linear） non-linear（非線形） である（代謝が飽和するため）。経口200 mgを12時間ごとから300 mgを12時間ごとへ上げると、曝露は1.5倍ではなく平均約2.5倍になる²。用量を少し上げただけで中毒域 toxic range 中毒域（toxic range） toxic range（中毒域） に入りうるので、血中濃度モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） （TDM）が実務の前提になる
  • ⚠️ 視覚異常visual disturbance視覚異常（visual disturbance）visual disturbance（視覚異常）（視神経炎optic neuritis視神経炎（optic neuritis）optic neuritis（視神経炎）・乳頭浮腫papilledema 乳頭浮腫（papilledema）papilledema（乳頭浮腫） を含む）。28日を超えて投与するときは視機能を監視する²
  • ⚠️ 光線過敏photosensitivity 光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏） と皮膚悪性腫瘍 cutaneous malignancy (skin cancer)皮膚悪性腫瘍（cutaneous malignancy (skin cancer)） cutaneous malignancy (skin cancer)（皮膚悪性腫瘍）。 長期投与で光線過敏 photosensitivity 光線過敏（photosensitivity） photosensitivity（光線過敏） 性皮膚反応を有する患者に皮膚扁平上皮癌cutaneous squamous cell carcinoma 皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma）cutaneous squamous cell carcinoma（皮膚扁平上皮癌） （Bowen病Bowen disease Bowen病（Bowen disease）Bowen disease（Bowen病） を含む）と悪性黒色腫が報告されており、前癌病変precancerous lesion前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変）・扁平上皮癌・悪性黒色腫に一致する皮膚病変が生じたら投与を中止する。投与中は直射日光を避け、防護衣と高SPFの日焼け止め sunscreen 日焼け止め（sunscreen） sunscreen（日焼け止め） を用いる²
  • ⚠️ 肝障害。⚠️ CYP2C19低代謝者 poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝者） の頻度は東アジア人で約13〜15%、欧米・アフリカ系集団で約2〜5%と集団差が大きい³
• ポサコナゾールposaconazoleポサコナゾール（posaconazole）posaconazole（ポサコナゾール） — Aspergillus/カンジダ、免疫不全で予防｜💡 侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） は他剤不耐用・無効な例に限定されない治療適応 therapeutic indications治療適応（therapeutic indications） therapeutic indications（治療適応）。ムーコル症mucormycosis ムーコル症（mucormycosis）mucormycosis（ムーコル症） は各国添付文書上の承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） ではなくガイドライン推奨に基づく位置づけ⁴⁵
• イサブコナゾニウムisavuconazoniumイサブコナゾニウム（isavuconazonium）isavuconazonium（イサブコナゾニウム） — プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） → イサブコナゾールisavuconazole イサブコナゾール（isavuconazole）isavuconazole（イサブコナゾール） ｜Aspergillus + Mucor｜💡 他のアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） と逆にQT短縮が特徴

アゾール系Azoles アゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系） 共通注意

• ⚠️ 肝毒性・CYPCYP（cytochrome P450）阻害による相互作用
• ⚠️ 阻害するCYP分子種も阻害の型も薬剤ごとに異なる。 イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）・ポサコナゾールposaconazole ポサコナゾール（posaconazole）posaconazole（ポサコナゾール） は主にCYP3A4を強く阻害し、ポサコナゾールposaconazole ポサコナゾール（posaconazole）posaconazole（ポサコナゾール） はタクロリムス tacrolimusタクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス）・シクロスポリンAciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA） の血中濃度を上げ、シロリムスsirolimus シロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス） とは併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） である¹⁴
• ⚠️ 「アゾール系Azoles アゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系） は競合阻害 competitive inhibition競合阻害（competitive inhibition） competitive inhibition（競合阻害）」と薬効群でまとめない。 ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）・フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）・ポサコナゾールposaconazole ポサコナゾール（posaconazole）posaconazole（ポサコナゾール） は競合的 competitive競合的（competitive） competitive（競合的）、イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） は代謝物による競合的 competitive 競合的（competitive） competitive（競合的） だが、ボリコナゾールvoriconazole ボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール） だけは機構依存性（不可逆的）に分類される。規制当局regulatory agency 規制当局（regulatory agency）regulatory agency（規制当局） がCYP3Aの「強い指標阻害薬」として挙げるのはクラリスロマイシン clarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin） clarithromycin（クラリスロマイシン） とイトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）である→Core24：酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） 薬
• ⚠️ 妊娠中は注意（特に全身投与）
• ⚠️ 農業用アゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） 殺菌剤への環境曝露に由来すると考えられるアゾール azole アゾール（azole） azole（アゾール） 耐性Aspergillus fumigatusが報告されている（中国雲南省の温室環境分離株 isolate 分離株（isolate） isolate（分離株） では耐性頻度が約80%との報告）⁶

スクアレンエポキシダーゼ阻害：エルゴステロール合成のもっと上流を止める

• テルビナフィンterbinafineテルビナフィン（terbinafine）terbinafine（テルビナフィン） — スクアレンエポキシダーゼsqualene epoxidase スクアレンエポキシダーゼ（squalene epoxidase）squalene epoxidase（スクアレンエポキシダーゼ） 阻害→エルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） ↓＋スクアレン squalene スクアレン（squalene） squalene（スクアレン） 蓄積｜適応：皮膚糸状菌症dermatophytosis 皮膚糸状菌症（dermatophytosis）dermatophytosis（皮膚糸状菌症） （白癬）・爪白癬tinea unguium爪白癬（tinea unguium）tinea unguium（爪白癬）
  • 💡 殺真菌的fungicidal 殺真菌的（fungicidal）fungicidal（殺真菌的） に働きやすい。エルゴステロールergosterol エルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール） が減るだけでなくスクアレン squalene スクアレン（squalene） squalene（スクアレン） が溜まって膜を壊すという二重の効き方が、静真菌的fungistatic 静真菌的（fungistatic）fungistatic（静真菌的） なアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） との違いになる
  • ⚠️ 肝障害・味覚障害taste disturbance味覚障害（taste disturbance）taste disturbance（味覚障害）

ポリエン系：エルゴステロールに結合して膜に穴を開ける

エルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） に結合 → 膜孔形成pore formation膜孔形成（pore formation）pore formation（膜孔形成） → 内容物漏出。強力だが毒性も強い

• アンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） — エルゴステロールergosterol エルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール） 結合→膜孔形成 pore formation膜孔形成（pore formation） pore formation（膜孔形成）｜適応：重症全身性真菌症、クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitisクリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎）、リーシュマニア症leishmaniasisリーシュマニア症（leishmaniasis）leishmaniasis（リーシュマニア症）など
  • ⚠️ 腎毒性・低K/低Mg血症・発熱/悪寒
  • 💡 「ampho-terrible」＝強いが毒性が強い
  • ⚠️⚠️ 通常型（デオキシコール酸塩deoxycholateデオキシコール酸塩（deoxycholate）deoxycholate（デオキシコール酸塩））の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は用量そのものについて書かれている。 ①進行性で生命を脅かす真菌症にのみ用い、好中球数が正常な患者の口腔カンジダ症 oral candidiasis口腔カンジダ症（oral candidiasis） oral candidiasis（口腔カンジダ症）・腟カンジダ症vaginal candidiasis腟カンジダ症（vaginal candidiasis）vaginal candidiasis（腟カンジダ症）・食道カンジダ症esophageal candidiasis 食道カンジダ症（esophageal candidiasis）esophageal candidiasis（食道カンジダ症） のような非侵襲性 indolent 非侵襲性（indolent） indolent（非侵襲性） の病型には用いない。②1.5 mg/kgを超える用量を投与してはならない。③不注意inattention 不注意（inattention）inattention（不注意） な過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） を防ぐよう注意する——致死的な心停止・心肺停止cardiopulmonary arrest 心肺停止（cardiopulmonary arrest）cardiopulmonary arrest（心肺停止） を起こしうる。④投与前に製品名と用量を確認する（とくに1.5 mg/kgを超えるとき）⁷
  • ⚠️⚠️ 通常型とリポソーム製剤 liposomal formulation リポソーム製剤（liposomal formulation） liposomal formulation（リポソーム製剤） は mg 単位で置き換えられない。 リポソーム製剤liposomal formulation リポソーム製剤（liposomal formulation）liposomal formulation（リポソーム製剤） の添付文書は「他のアンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） 製剤とmg対mgで互換・代替できない。製剤ごとに薬力学 pharmacodynamics薬力学（pharmacodynamics） pharmacodynamics（薬力学）・薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）・用量設定が同等ではない」と明記している⁸。⚠️ 通常型の上限1.5 mg/kgを念頭にリポソーム製剤 liposomal formulation リポソーム製剤（liposomal formulation） liposomal formulation（リポソーム製剤） の用量（3〜5 mg/kg/日などが普通）を「過量」と誤認する、あるいは逆にリポソーム製剤 liposomal formulation リポソーム製剤（liposomal formulation） liposomal formulation（リポソーム製剤） の感覚で通常型を投与する——どちらも致命的になりうる
  • 💡 リポソーム製剤liposomal formulation リポソーム製剤（liposomal formulation）liposomal formulation（リポソーム製剤） は通常型に比べ腎毒性・輸注関連反応infusion-related reaction 輸注関連反応（infusion-related reaction）infusion-related reaction（輸注関連反応） が有意に少ない。 コクランレビューCochrane review コクランレビュー（Cochrane review）Cochrane review（コクランレビュー） （腎機能の主要解析は10試験2172例）では血清クレアチニン serum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine） serum creatinine（血清クレアチニン） 上昇のリスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） 0.49（95%信頼区間0.40〜0.59）、発熱・悪寒・悪心・嘔吐などの輸注関連反応 infusion-related reaction 輸注関連反応（infusion-related reaction） infusion-related reaction（輸注関連反応） もいずれもリポソーム製剤 liposomal formulation リポソーム製剤（liposomal formulation） liposomal formulation（リポソーム製剤） 群で有意に少なかった⁹
• ナイスタチンnystatinナイスタチン（nystatin）nystatin（ナイスタチン） — エルゴステロールergosterol エルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール） 結合→膜孔形成 pore formation膜孔形成（pore formation） pore formation（膜孔形成）｜適応：口腔/皮膚/腸管カンジダ症intestinal candidiasis腸管カンジダ症（intestinal candidiasis）intestinal candidiasis（腸管カンジダ症）
  • 💡 吸収されにくいので局所カンジダ症に使う

エキノキャンディン系：「-fungin」＝細胞壁β-グルカンを止める

β-(1,3)-D-グルカン合成酵素 glucan synthase グルカン合成酵素（glucan synthase） glucan synthase（グルカン合成酵素） 阻害 → 真菌細胞壁fungal cell wall 真菌細胞壁（fungal cell wall）fungal cell wall（真菌細胞壁） が作れない。ヒトには細胞壁がないので選択性が高い

• カスポファンギンcaspofunginカスポファンギン（caspofungin）caspofungin（カスポファンギン）
• ミカファンギンmicafunginミカファンギン（micafungin）micafungin（ミカファンギン）
• アニデュラファンギンanidulafunginアニデュラファンギン（anidulafungin）anidulafungin（アニデュラファンギン）
• レザフンギンrezafunginレザフンギン（rezafungin）rezafungin（レザフンギン） — 💡 半減期が長く週1回投与ができる新しい世代
• 適応：侵襲性カンジダ症invasive candidiasis侵襲性カンジダ症（invasive candidiasis）invasive candidiasis（侵襲性カンジダ症）、Aspergillusの救済/併用、発熱性好中球減少症febrile neutropenia, FN 発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN）febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症） の経験的治療 empiric therapy 経験的治療（empiric therapy） empiric therapy（経験的治療） など
• ⚠️ 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・輸注反応infusion reaction輸注反応（infusion reaction）infusion reaction（輸注反応）
• 💡 カンジダには殺真菌的 fungicidal殺真菌的（fungicidal） fungicidal（殺真菌的）、Aspergillusには静真菌的 fungistatic 静真菌的（fungistatic） fungistatic（静真菌的） 寄り
• ⚠️ クリプトコッカスCryptococcus クリプトコッカス（Cryptococcus）Cryptococcus（クリプトコッカス） には無効。 理由は標的酵素の感受性低下ではない——C. neoformansの(1,3)β-グルカン合成酵素 glucan synthase グルカン合成酵素（glucan synthase） glucan synthase（グルカン合成酵素） はin vitroでカスポファンギン caspofungin カスポファンギン（caspofungin） caspofungin（カスポファンギン） に強く阻害される（見かけのKi値0.17 μM）にもかかわらず、細胞レベルCellular 細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル） のMICMIC（minimum inhibitory concentration）は16 μg/mLと高度耐性であり、標的酵素とは別の機序による臨床耐性と考えられる¹⁰

フルシトシン：真菌の中で5-FUになる

• フルシトシンflucytosineフルシトシン（flucytosine）flucytosine（フルシトシン） — 真菌内で5-フルオロウラシルfluorouracil 5-フルオロウラシル（fluorouracil）fluorouracil（5-フルオロウラシル） に変換→DNA/RNA合成阻害｜適応：重症真菌症、特にクリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitis クリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎） でアンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） と併用
  • ⚠️⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） ：腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） のある患者では細心の注意をもって用い、全患者で血液・腎・肝の状態を綿密に監視することが不可欠である¹¹
  • 💡 この警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） は2つの事実が結びついた結果である——経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） 後の90%超が未変化体のまま尿中に排泄されるので腎機能が落ちると蓄積し、蓄積すると骨髄抑制が起きる。血中濃度が持続的に100 μg/mLを超えると毒性の頻度が増すとされ、TDMと腎機能に応じた減量が前提になる¹¹
  • ⚠️ 骨髄抑制は不可逆的なことがあり、免疫抑制患者では死亡につながりうる¹¹→Core60：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：骨髄障害 bone marrow damage骨髄障害（bone marrow damage） bone marrow damage（骨髄障害）
  • ⚠️ 単独では使わない。 単剤での長期曝露中に耐性が出現することが示されており、添付文書は全身性カンジダ症・クリプトコッカス症cryptococcosis クリプトコッカス症（cryptococcosis）cryptococcosis（クリプトコッカス症） でアンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） との併用を必須としている¹¹

グリセオフルビン：角質に取り込まれる古典薬

• グリセオフルビンGriseofulvinグリセオフルビン（Griseofulvin）Griseofulvin（グリセオフルビン） — 真菌の微小管に結合して紡錘糸形成を妨げ、細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） を止める。経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） 後に角化しつつある角層 stratum corneum角層（stratum corneum） stratum corneum（角層）・毛・爪へ取り込まれ、新しく作られる角質を感染から守る
  • 💡 「生えてくる部分を守る」薬なので、感染した角質が入れ替わるまで投与し続ける必要がある——頭部白癬 tinea capitis 頭部白癬（tinea capitis） tinea capitis（頭部白癬） で4〜6週、爪では数か月という長い治療期間はここから来る
  • ⚠️ 禁忌はポルフィリン症 porphyriaポルフィリン症（porphyria） porphyria（ポルフィリン症）・肝細胞性肝不全・本剤への過敏症の既往、そして妊娠である。妊娠第1三半期first trimester of pregnancy 妊娠第1三半期（first trimester of pregnancy）first trimester of pregnancy（妊娠第1三半期） に服用した患者から結合双胎conjoined twins 結合双胎（conjoined twins）conjoined twins（結合双胎） が2例報告されている¹²
  • ⚠️ ワルファリン型抗凝固薬の作用を弱め、経口避妊薬の効果を下げる（月経異常menstrual irregularity月経異常（menstrual irregularity）menstrual irregularity（月経異常）・予期しない妊娠の報告がある）¹²。⚠️ 催奇形性のある薬が避妊薬を効かなくするという組み合わせなので、この2点は必ずセットで覚える
  • ⚠️ 適応は皮膚糸状菌 dermatophytes 皮膚糸状菌（dermatophytes） dermatophytes（皮膚糸状菌） による白癬に限られる。 カンジダ症・ヒストプラズマ症histoplasmosisヒストプラズマ症（histoplasmosis）histoplasmosis（ヒストプラズマ症）・クリプトコッカス症cryptococcosisクリプトコッカス症（cryptococcosis）cryptococcosis（クリプトコッカス症）・癜風pityriasis versicolor (tinea versicolor) 癜風（pityriasis versicolor (tinea versicolor)）pityriasis versicolor (tinea versicolor)（癜風） などは適応外と添付文書が明記している¹²
  • 💡 現在の白癬治療ではテルビナフィン terbinafine テルビナフィン（terbinafine） terbinafine（テルビナフィン） やトリアゾール系 triazole トリアゾール系（triazole） triazole（トリアゾール系） に置き換わっており、歴史的に重要な薬という位置づけで読む

⭐ 高頻度ポイント：アゾール系Azoles アゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系） 「-conazole」＝14α-脱メチル化 demethylation 脱メチル化（demethylation） demethylation（脱メチル化） 酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） →エルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） 合成↓、CYP相互作用/肝毒性。ボリコナゾールvoriconazole ボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール） ＝侵襲性アスペルギルス症 invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis） invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） の第一選択・非線形動態non-linear pharmacokinetics非線形動態（non-linear pharmacokinetics）non-linear pharmacokinetics（非線形動態）・視覚異常visual disturbance視覚異常（visual disturbance）visual disturbance（視覚異常）・光線過敏photosensitivity 光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏） から皮膚癌 skin cancer皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌）、イサブコナゾールisavuconazole イサブコナゾール（isavuconazole）isavuconazole（イサブコナゾール） ＝Aspergillus + Mucor、イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） ＝心不全とCYP3A4併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）。テルビナフィンterbinafine テルビナフィン（terbinafine）terbinafine（テルビナフィン） ＝スクアレンエポキシダーゼ squalene epoxidase スクアレンエポキシダーゼ（squalene epoxidase） squalene epoxidase（スクアレンエポキシダーゼ） 阻害・白癬/爪白癬tinea unguium爪白癬（tinea unguium）tinea unguium（爪白癬）。アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） ＝エルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） に穴・重症真菌症・腎毒性/低K低Mg・通常型は1.5 mg/kgを超えない・製剤間で互換性なし。ナイスタチンnystatin ナイスタチン（nystatin）nystatin（ナイスタチン） ＝局所カンジダ症。エキノキャンディン系Echinocandins エキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系） 「-fungin」＝β-グルカン合成酵素 glucan synthase グルカン合成酵素（glucan synthase） glucan synthase（グルカン合成酵素） 阻害・侵襲性カンジダ症invasive candidiasis侵襲性カンジダ症（invasive candidiasis）invasive candidiasis（侵襲性カンジダ症）。フルシトシンflucytosine フルシトシン（flucytosine）flucytosine（フルシトシン） ＝5-FU5-FU（5-fluorouracil）化・クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitis クリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎） でAmB併用・骨髄抑制。グリセオフルビンGriseofulvin グリセオフルビン（Griseofulvin）Griseofulvin（グリセオフルビン） ＝角質に取り込まれる・妊娠は禁忌。

📋 まとめ表