フルシトシン

🧠 全体像：フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） は抗真菌薬5系統の中で唯一核酸合成nucleic acid synthesis 核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成） そのものを止める薬で、真菌のcytosine deaminaseによって初めて5-フルオロウラシル fluorouracil 5-フルオロウラシル（fluorouracil） fluorouracil（5-フルオロウラシル） （5-FU5-FU, 5-fluorouracil）に変換されるという「プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） としての選択毒性 selective toxicity選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性）」を持つ。しかし単剤では真菌が容易にこの酵素を失って耐性化するため、実臨床でフルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） 単独で使われることはほぼなく、アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） との併用が事実上の唯一の使い方になる。骨髄抑制という重大な副作用は腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） される未変化体の蓄積で悪化するため、アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） が引き起こす腎障害がフルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） の毒性をさらに増幅するという薬物相互作用の連鎖を理解しておくことが実務上重要。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 抗真菌薬5系統の中でフルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） だけが「単剤禁止」に近い扱いを受ける。 これは機序そのものの弱さではなく、単一遺伝子（cytosine deaminaseまたはUPRT）の変異だけで耐性が成立してしまうという耐性獲得 acquired resistance 耐性獲得（acquired resistance） acquired resistance（耐性獲得） のしやすさに起因する。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flucytosine'>フルシトシン</span>が真菌細胞内へ取り込まれる<br>（cytosine permease経由）"] --> B["真菌のcytosine deaminaseが<br>5-フルオロシトシン→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluorouracil'>5-フルオロウラシル</span>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-fluorouracil'>5-FU</span>)に変換"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-fluorouracil'>5-FU</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>に取り込まれる"] --> D["異常な蛋白合成"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-fluorouracil'>5-FU</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate synthase'>チミジル酸合成酵素</span>を阻害"] --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>合成が停止"]
    G["ヒト細胞はcytosine deaminase活性が<br>極めて低い"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='selective toxicity'>選択毒性</span>の根拠"| B
    H["単一酵素の変異で<br>deaminase活性を失う"] -.->|"単剤では急速に耐性化"| B

💡 選択毒性selective toxicity 選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性） の正体は「ヒトにはこの変換酵素がほとんどない」という一点に尽きる。 ヒト細胞はcytosine deaminase活性がごく低いため、フルシトシンflucytosine フルシトシン（flucytosine）flucytosine（フルシトシン） を5-FUへほとんど変換できず、抗腫瘍薬antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬） としての5-FUのような全身毒性を起こしにくい。ただし腸内細菌がフルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） を5-FUへ変換することがあり、これが骨髄抑制の一因になるという説もある。

薬物動態

⭐ 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） 型薬物の典型。 アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） による腎障害が進むとフルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） の排泄が遅れて血中濃度が上昇し、骨髄抑制のリスクがさらに高まるという悪循環が生じる。持続的にピーク血中濃度が100 μg/mLを超えると毒性頻度が増すとされ、これがTDMの目安になる¹。血中濃度モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） と腎機能の頻回評価が欠かせない。

適応

主な適応はクリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitisクリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎）の導入療法 induction therapy導入療法（induction therapy） induction therapy（導入療法）で、アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） との2剤併用が標準（WHOWHO（World Health Organization） 2022年版ガイドラインでもリポソーマルアンフォテリシンB liposomal amphotericin B リポソーマルアンフォテリシンB（liposomal amphotericin B） liposomal amphotericin B（リポソーマルアンフォテリシンB） 単回投与＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） 14日間＋フルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） という構成が推奨されており、この単回高用量レジメンはAMBITION試験で従来の7日間レジメンに対し10週死亡率で非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） が示されている）²³。侵襲性カンジダ症invasive candidiasis 侵襲性カンジダ症（invasive candidiasis）invasive candidiasis（侵襲性カンジダ症） でも重症例でアンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） との併用が選択肢になることがある。

用法・用量

クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitis クリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎） の導入療法 induction therapy 導入療法（induction therapy） induction therapy（導入療法） では通常2週間、アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） と併用する。腎機能に応じた用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が必須で、可能であれば血中濃度をモニタリングしながら投与量を決める。実際の用量は適応・腎機能・体重で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 単剤投与monotherapy 単剤投与（monotherapy）monotherapy（単剤投与） は行わない。 単剤での長期曝露中に耐性が出現するため常にアンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB）など他の抗真菌薬と併用する¹
• ⚠️ 腎機能低下例では蓄積し骨髄抑制が増悪する。 骨髄抑制は不可逆的で免疫抑制患者では死亡につながりうるため、アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） 併用時は特に腎機能・血算をこまめに確認する¹
• 骨髄抑制のリスク因子（既存の血球減少、放射線・化学療法歴、HIVHIV（human immunodeficiency virus）感染など）がある場合は特に慎重にモニタリングする

副作用

まとめ

• ピリミジン類似体pyrimidine analogueピリミジン類似体（pyrimidine analogue）pyrimidine analogue（ピリミジン類似体）。真菌内でcytosine deaminaseにより5-FUへ変換され核酸合成 nucleic acid synthesis 核酸合成（nucleic acid synthesis） nucleic acid synthesis（核酸合成） を止める。
• ヒトはこの変換酵素をほとんど持たないため選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） が成り立つ。
• 単剤では単一酵素変異で急速に耐性化するため、常にアンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） との併用が基本。
• クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitis クリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎） の導入療法 induction therapy 導入療法（induction therapy） induction therapy（導入療法） はアンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） ＋フルシトシン flucytosineフルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン）が標準。
• ほぼ未変化体で腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） されるため、腎機能低下（しばしばアンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） 自身が引き起こす）で蓄積し骨髄抑制が悪化する。
• 髄液への移行が良好で、中枢神経感染に使える数少ない抗真菌薬の一つ。