クリプトコッカス症

🧠 全体像：Cryptococcus neoformansは、Pneumocystis jiroveciiと並ぶ「健常者ならまず発症しない日和見病原体」であり、その発症自体が細胞性免疫の高度な障害——とりわけAIDS——を映す鏡になる。莢膜を持つ酵母という一風変わった形態が病原性の中心で、莢膜のせいでIndia ink染色で菌体周囲が暈輪 halo 暈輪（halo） halo（暈輪） 状に抜けて見えるという診断上の特徴と、莢膜のせいで中枢神経系に親和性が高いという臨床上の特徴が、同じ莢膜という1つの構造から生まれる。

病原体

• 全身性真菌症の日和見病原体。莢膜を持つ酵母で、不均等出芽unequal budding 不均等出芽（unequal budding）unequal budding（不均等出芽） をする。
• 二形性ではなく常に酵母形 yeast form酵母形（yeast form） yeast form（酵母形）をとる点がHistoplasma・Blastomyces等の二形性真菌と異なる。
• 莢膜は反復性の多糖莢膜抗原からなり、複数の血清型が存在し地理的分布が異なる。
• 病原因子virulence factor 病原因子（virulence factor）virulence factor（病原因子） ：莢膜（貪食からの回避、中枢神経系への親和性）、メラニン（酸化的ストレスからの防御）。
• ⚠️ Cryptococcus neoformansとCryptococcus gattiiは宿主が異なる。 C. neoformansは細胞性免疫の高度な障害（特にAIDS）を前提とする日和見病原体だが、C. gattiiは免疫正常者にも発症し、環境リザーバーもハトの糞便ではなくユーカリなどの樹木である。C. gattiiは中枢神経系・肺に塊状病変 mass lesion 塊状病変（mass lesion） mass lesion（塊状病変） （クリプトコーマcryptococcomaクリプトコーマ（cryptococcoma）cryptococcoma（クリプトコーマ））を形成しやすく、脳の到達可能な3 cm超の病変などでは外科的切除を検討する。C. gattiiの中枢神経系感染（HIV非関連）では導入療法 induction therapy 導入療法（induction therapy） induction therapy（導入療法） を4〜6週間に延ばすことも考慮され、治療は長期化しうる¹。「クリプトコッカス症cryptococcosis クリプトコッカス症（cryptococcosis）cryptococcosis（クリプトコッカス症） ＝免疫不全者の病気」という単純化はC. gattiiには当てはまらない。

感染経路と病態生理

• ハト・キジバトの糞便に汚染された土壌に存在し、クリプトコッカスCryptococcus クリプトコッカス（Cryptococcus）Cryptococcus（クリプトコッカス） を含むエアロゾルaerosol エアロゾル（aerosol）aerosol（エアロゾル） の吸入により感染する。
• 発症の主要な危険因子は細胞性免疫の障害、特にAIDS/HIV感染患者（CD4数<100/µLで髄膜炎リスクが顕著に上昇）。臓器移植後の免疫抑制、長期高用量ステロイドもリスク因子となる。

flowchart TD
  A["ハト糞便<span class='jp-term jp-term-diagram' title='geophilic'>汚染土壌</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aerosol inhalation'>エアロゾル吸入</span>"] --> B["肺への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary infection'>一次感染</span>"]
  B --> C{"宿主の細胞性免疫"}
  C -->|"正常"| D["無症状のまま自然治癒・潜伏"]
  C -->|"高度に障害<br>（AIDS・移植後等）"| E["急性肺感染<br>咳・呼吸困難"]
  E --> F["血行性に中枢神経系へ播種"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cryptococcal meningitis'>クリプトコッカス髄膜炎</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fungal meningitis'>真菌性髄膜炎</span>の最多原因）"]

臨床像：クリプトコッカス症

• 急性肺感染：咳、呼吸困難などの肺感染症状。免疫正常者では無症状にとどまることが多い。
• クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitisクリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎）：肺から中枢神経系への播種によって起こる、真菌性髄膜炎fungal meningitis 真菌性髄膜炎（fungal meningitis）fungal meningitis（真菌性髄膜炎） の原因として最多の病型。
  • 亜急性の頭痛、発熱、認知変化が主体で、細菌性髄膜炎bacterial meningitis 細菌性髄膜炎（bacterial meningitis）bacterial meningitis（細菌性髄膜炎） と異なり項部硬直nuchal rigidity (neck stiffness) 項部硬直（nuchal rigidity (neck stiffness)）nuchal rigidity (neck stiffness)（項部硬直） を欠くことが多い。
  • 画像上、灰白質にシャボン玉様病変soap-bubble lesionシャボン玉様病変（soap-bubble lesion）soap-bubble lesion（シャボン玉様病変）や真菌を充満した嚢胞が見られることがある。
• クリプトコーマcryptococcomaクリプトコーマ（cryptococcoma）cryptococcoma（クリプトコーマ）：単発〜少数の塊状病変 mass lesion 塊状病変（mass lesion） mass lesion（塊状病変） として現れる型。⚠️ 集簇clustering (aggregation) 集簇（clustering (aggregation)）clustering (aggregation)（集簇） する多数の小嚢胞であるシャボン玉様病変 soap-bubble lesion シャボン玉様病変（soap-bubble lesion） soap-bubble lesion（シャボン玉様病変） とは形態も対応も異なる。
  • しばしば頭蓋内圧の著明な上昇を伴い、これ自体が視力障害・予後不良の原因となる。

⚠️ クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitis クリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎） は項部硬直 nuchal rigidity (neck stiffness) 項部硬直（nuchal rigidity (neck stiffness)） nuchal rigidity (neck stiffness)（項部硬直） を欠くことが多く、亜急性の経過をたどるため細菌性髄膜炎bacterial meningitis細菌性髄膜炎（bacterial meningitis）bacterial meningitis（細菌性髄膜炎）より診断が遅れやすい。 免疫不全患者の亜急性頭痛・認知変化では、細菌性髄膜炎bacterial meningitis 細菌性髄膜炎（bacterial meningitis）bacterial meningitis（細菌性髄膜炎） の急性像を基準に除外しないこと。

診断

治療

治療は導入・地固めconsolidation (therapy)地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め）・維持の3相からなる。

• 導入療法induction therapy 導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法） ：
  • 古典的レジメン：アンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） + フルシトシンflucytosineフルシトシン（flucytosine）flucytosine（フルシトシン）を2週間投与
  • WHO 2022年版ガイドライン（HIV関連例）の第一選択：AMBITION-cm試験の結果を受け、リポソーマルアンフォテリシンBliposomal amphotericin B リポソーマルアンフォテリシンB（liposomal amphotericin B）liposomal amphotericin B（リポソーマルアンフォテリシンB） 単回高用量（10 mg/kg）＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） 14日間（100 mg/kg/日を4分割）＋フルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） （1200 mg/日）を、毒性が少なく現場実装しやすい標準治療として推奨している²。リポソーム製剤liposomal formulation リポソーム製剤（liposomal formulation）liposomal formulation（リポソーム製剤） が入手できない場合は、アンフォテリシンBデオキシコール酸塩amphotericin B deoxycholate アンフォテリシンBデオキシコール酸塩（amphotericin B deoxycholate）amphotericin B deoxycholate（アンフォテリシンBデオキシコール酸塩） ＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） 7日間、続けてフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） 7日間という代替レジメンを用いる。
• 地固め療法consolidation therapy 地固め療法（consolidation therapy）consolidation therapy（地固め療法） ：フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）800 mg/日を8週間投与する²。
• 維持療法：フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）200 mg/日を、CD4数200/µL超かつARTによるウイルス抑制が得られるまで継続する（WHO 2022年版の基準）²。⚠️ 米国のNIH/CDC/HIVMAガイドラインは異なる閾値を用いる。 抗真菌薬治療開始から少なくとも1年間の投与継続に加え、無症状であり、CD4数≥100/µLかつARTによりHIV RNAが抑制されていることを維持療法中止の基準（BII）とし、CD4数が100/µL未満に低下すれば再開する。WHO基準（CD4数>200/µL）より最低投与期間の要件が明示的で、CD4の閾値も低い³。ECMM/ISHAM/ASMの国際ガイドラインも、12か月の治療後にウイルス血症がなくCD4数>100/µLなら中止を考慮するとしている¹。どちらの基準で判断するかは施設のプロトコルに従う。
• 頭蓋内圧管理：症候性の頭蓋内圧亢進には反復腰椎穿刺 serial lumbar punctures 反復腰椎穿刺（serial lumbar punctures） serial lumbar punctures（反復腰椎穿刺） による髄液排除が治療の柱となる。1回の穿刺で髄液圧を20 cmH₂O未満（初圧opening pressure 初圧（opening pressure）opening pressure（初圧） が極めて高い場合は初圧 opening pressure 初圧（opening pressure） opening pressure（初圧） の半分）まで下げることを目標とし、症状が続く間は反復する。改善しなければ一時的または恒久的な髄液シャント術 CSF shunt surgery 髄液シャント術（CSF shunt surgery） CSF shunt surgery（髄液シャント術） を検討する²。
• HIV非関連（臓器移植後など）：導入は最低2週間、リポソーマルアンフォテリシンBliposomal amphotericin B リポソーマルアンフォテリシンB（liposomal amphotericin B）liposomal amphotericin B（リポソーマルアンフォテリシンB） ＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） を用い、地固めconsolidation (therapy) 地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め） はフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） 400〜800 mg/日を8週間、維持はフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） 200 mg/日を12か月、または免疫機能 immune function 免疫機能（immune function） immune function（免疫機能） が回復するまで続ける¹。WHO推奨の単回高用量リポソーマル liposomal リポソーマル（liposomal） liposomal（リポソーマル） 製剤を含む導入レジメンは非HIV例では検討されていない。免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） は急に減らすとIRISを誘発しうるため段階的に減量し、アゾールazole アゾール（azole）azole（アゾール） 併用時はカルシニューリン阻害薬 calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI） calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） 等の血中濃度を監視する。
• ART開始のタイミング：免疫再構築症候群immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) 免疫再構築症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)）immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)（免疫再構築症候群） （IRIS）による急激な増悪を避けるため、抗真菌薬治療を開始した時点から4〜6週間はARTの開始を遅らせる（アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） を含む導入レジメンなら4週間、フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） ＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） による導入なら髄液の真菌クリアランスが遅いため4〜6週間）²。起点は導入療法 induction therapy 導入療法（induction therapy） induction therapy（導入療法） の「終了」ではなく「開始」である——導入は1〜2週で終わるので、ここを取り違えると実質1〜2週間よけいにARTを遅らせることになる。

⚠️ 補助的な副腎皮質ステロイドの投与はルーチンには推奨されない。 導入療法induction therapy 導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法） 中のステロイド併用は転帰を改善せず有害事象を増やすことが臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で示されており、頭蓋内圧の管理としても第一に用いるべきではない——第一選択はあくまで反復腰椎穿刺 serial lumbar punctures 反復腰椎穿刺（serial lumbar punctures） serial lumbar punctures（反復腰椎穿刺） である²。

⭐ CrAgスクリーニング： CD4数100/µL未満のHIV感染者はART開始・再開前に血清クリプトコッカス抗原 cryptococcal antigen クリプトコッカス抗原（cryptococcal antigen） cryptococcal antigen（クリプトコッカス抗原） （CrAg）スクリーニングを行い、陽性者にはフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） 800〜1200 mg/日を2週間先制投与 preemptive administration 先制投与（preemptive administration） preemptive administration（先制投与） したうえで地固め consolidation (therapy)地固め（consolidation (therapy)） consolidation (therapy)（地固め）・維持療法へ移行する（CD4数200/µL未満でもスクリーニングを考慮してよい）⁴。

⭐ クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitis クリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎） もニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）も、CD4陽性Tリンパ球CD4-positive T lymphocyte CD4陽性Tリンパ球（CD4-positive T lymphocyte）CD4-positive T lymphocyte（CD4陽性Tリンパ球） が高度に低下した患者に特異的に出現する日和見感染であり、いずれも「AIDS指標疾患AIDS-defining illnessAIDS指標疾患（AIDS-defining illness）AIDS-defining illness（AIDS指標疾患）」——CD4数と結び付けて覚える。

まとめ

• Cryptococcus neoformansは莢膜を持つ酵母（常に酵母形 yeast form酵母形（yeast form） yeast form（酵母形））で、ハト糞便汚染土壌 geophilic 汚染土壌（geophilic） geophilic（汚染土壌） からのエアロゾル吸入 aerosol inhalation エアロゾル吸入（aerosol inhalation） aerosol inhalation（エアロゾル吸入） により感染する全身性真菌症の日和見病原体。
• 発症の主要な危険因子は細胞性免疫の高度な障害（AIDS/HIV感染が代表）で、肺から中枢神経系へ播種すると真菌性髄膜炎 fungal meningitis 真菌性髄膜炎（fungal meningitis） fungal meningitis（真菌性髄膜炎） の最多原因であるクリプトコッカス髄膜炎 cryptococcal meningitis クリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis） cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎） を起こす。
• 診断はIndia ink染色・クリプトコッカス抗原検査cryptococcal antigen test クリプトコッカス抗原検査（cryptococcal antigen test）cryptococcal antigen test（クリプトコッカス抗原検査） が中心で、髄液開放圧CSF opening pressure 髄液開放圧（CSF opening pressure）CSF opening pressure（髄液開放圧） の測定が頭蓋内圧管理の判断に不可欠。CD4数100/µL未満のHIV感染者ではART開始前の血清CrAgスクリーニングが推奨される。
• 治療は導入（古典的にはアンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） ＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） 2週間、WHO 2022年推奨ではリポソーマル liposomal リポソーマル（liposomal） liposomal（リポソーマル） 製剤単回高用量＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） 14日間＋フルコナゾール fluconazoleフルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール））→地固め consolidation (therapy) 地固め（consolidation (therapy)） consolidation (therapy)（地固め） （フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） 800 mg/日8週間）→維持（フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） 200 mg/日をCD4数200/µL超・ウイルス抑制まで）の3相からなる。頭蓋内圧管理は反復腰椎穿刺 serial lumbar punctures 反復腰椎穿刺（serial lumbar punctures） serial lumbar punctures（反復腰椎穿刺） が柱で、ステロイドはルーチンには推奨されない。
• HIV関連例ではIRISを避けるため、ART開始を抗真菌薬治療の開始時点から4〜6週間遅らせる（終了時点からではない）。
• Cryptococcus gattiiはC. neoformansと異なり免疫正常者にも発症し、環境リザーバーもユーカリ等の樹木である点に注意する。
• HIV感染症・AIDSHIV infection and AIDSHIV感染症・AIDS（HIV infection and AIDS）HIV infection and AIDS（HIV感染症・AIDS）の進行度を映す代表的な日和見感染であり、CD4数と病期の管理が発症予防・治療タイミングの鍵となる。