Cryptococcus gattii

🧠 全体像：Cryptococcus gattiiはCryptococcus neoformansと形態・診断・治療の骨格を共有する近縁種だが、決定的に違うのは宿主である。C. neoformansが細胞性免疫の高度な障害（特にAIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome））を前提とするのに対し、C. gattiiは免疫正常者にも発症する——環境リザーバーもハトの糞便ではなくユーカリなどの樹木で、伝統的Traditional 伝統的（Traditional）Traditional（伝統的） に熱帯・亜熱帯に多いとされてきたが、1999年以降のバンクーバー島を起点とする太平洋岸北西部 western 西部（western） western（西部） （カナダ・米国オレゴン/ワシントン州）のアウトブレイク outbreakアウトブレイク（outbreak） outbreak（アウトブレイク）で温帯地域にも生息域が広がっていることが明らかになった。

培養形態と免疫状態による病型の違い

形態・染色性・培養上の性質はCryptococcus neoformansと共通する——莢膜を持つ酵母で常に酵母形 yeast form 酵母形（yeast form） yeast form（酵母形） をとり（二形性ではない）、ウレアーゼ陽性、鳥の種子寒天 Cryptococcus 種子寒天（Cryptococcus） Cryptococcus（種子寒天） 培地でメラニンを産生する。古典的な血清型分類ではC. neoformansが血清型A・D、C. gattiiが血清型B・Cに相当し、遺伝学的な差異から別種として扱われる。株の区別には分子型が用いられ、太平洋岸北西部 western 西部（western） western（西部） のアウトブレイク outbreak アウトブレイク（outbreak） outbreak（アウトブレイク） ではVGIIaが優勢でVGIIb・VGIも見られた¹。

⚠️ 分子型の違いは予後の違いとして観察されている。 ブリティッシュコロンビア州の届け出例では、確定例confirmed 確定例（confirmed）confirmed（確定例） の分子型がVGIIa 107例（86.3%）・VGIIb 9例・VGI 8例で、臨床像には遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） による有意差がなかった。確定例confirmed 確定例（confirmed）confirmed（確定例） のうち死亡した15例の分子型はVGIIa 10例（66.7%）・VGIIb 4例（26.7%）・VGI 1例（6.7%）で、絶対数ではVGIIaが最多だが、他の2型を合わせたものと比べるとVGIIbによる感染が死亡と関連していた（p=0.002）。州内で優勢だったVGIIa株は他の株より重い病像や死亡をもたらすようには見えなかった¹。

💡 「死亡例に多い型」と「死亡しやすい型」は別の問いである。 VGIIaは分離株 isolate 分離株（isolate） isolate（分離株） の8割超を占めるので、死亡例でも最多になるのは当然である。頻度で割ったときに残る差がVGIIbにあった——ただし症例数が少なく、死亡が年齢と遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） のどちらに独立して関連するかは著者らも判定できないとしている¹。「アウトブレイクoutbreak アウトブレイク（outbreak）outbreak（アウトブレイク） 株だから毒性が強い」と短絡しない。

⭐ 同じ属でも宿主が違えば疫学が変わる好例。 C. neoformansはAIDS流行と結びついた「免疫不全の指標菌」として広まったが、C. gattiiは免疫正常のホストにも肺・中枢神経系の感染を起こしうる——「クリプトコッカス症cryptococcosis クリプトコッカス症（cryptococcosis）cryptococcosis（クリプトコッカス症） ＝免疫不全者の病気」という単純化がこの菌には当てはまらない。

病原性の仕組みと感染経路

• 環境リザーバーはユーカリなどの樹木の樹皮・周辺の土壌——ハトの糞便に汚染された土壌を主な環境とするCryptococcus neoformansと対照的。
• 感染経路は同様にエアロゾルaerosol エアロゾル（aerosol）aerosol（エアロゾル） の吸入で、ヒト-ヒト感染はない。
• 免疫正常者にも肺・中枢神経系の感染を起こす点が最大の疫学的特徴。免疫不全者でも発症しうるが、C. neoformansほど発症がAIDSに偏らない。オーストラリア北部準州の22年コホート45例では、HIVHIV（human immunodeficiency virus）検査を受けた38例がいずれも陰性だった²
• 伝統的Traditional 伝統的（Traditional）Traditional（伝統的） には熱帯・亜熱帯（オーストラリア、パプアニューギニアなど）の風土病 endemic disease 風土病（endemic disease） endemic disease（風土病） とされてきたが、1999年以降、カナダのバンクーバー島を起点に太平洋岸北西部 western 西部（western） western（西部） （オレゴン州・ワシントン州）でアウトブレイク outbreak アウトブレイク（outbreak） outbreak（アウトブレイク） が確認され、温帯地域にも生息域が拡大していることが分かっている。ブリティッシュコロンビア州は世界で最も多くのC. gattii感染者を報告している地域で、1999〜2007年の届け出は218例、平均年間発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は100万人あたり5.8だった¹

起こす疾患

臨床像はCryptococcus neoformansによるクリプトコッカス症cryptococcosisクリプトコッカス症（cryptococcosis）cryptococcosis（クリプトコッカス症）と同様、肺クリプトコッカス症pulmonary cryptococcosis 肺クリプトコッカス症（pulmonary cryptococcosis）pulmonary cryptococcosis（肺クリプトコッカス症） から中枢神経系への播種（髄膜炎・髄膜脳炎meningoencephalitis髄膜脳炎（meningoencephalitis）meningoencephalitis（髄膜脳炎））まで幅がある。

⚠️ C. gattiiは中枢神経系や肺に塊状病変mass lesion 塊状病変（mass lesion）mass lesion（塊状病変） （クリプトコーマcryptococcomaクリプトコーマ（cryptococcoma）cryptococcoma（クリプトコーマ））を形成しやすく、腫瘤効果mass effect 腫瘤効果（mass effect）mass effect（腫瘤効果） による神経症状や気道閉塞をきたして外科的減圧 surgical decompression外科的減圧（surgical decompression） surgical decompression（外科的減圧）・切除が必要になることがC. neoformansより多い。 免疫正常者での発症であるためHIVスクリーニングに頼れず、診断が遅れやすい点にも注意する。

⭐ 「肺の塊」として現れるのが基本形である。 ブリティッシュコロンビア州の届け出例では受診者の76.6%が呼吸器症状を、75.4%が肺クリプトコーマ pulmonary cryptococcoma肺クリプトコーマ（pulmonary cryptococcoma） pulmonary cryptococcoma（肺クリプトコーマ）を呈した¹。オーストラリアのコホートでは肺と中枢神経系の多発病変が45例中20例（44%）にみられ、12か月以内の死亡は9例（20%）だった²。免疫正常者に生じた肺の腫瘤影を悪性腫瘍と決めつけないことが、この菌の最も実践的な教訓になる。

診断

診断手順はCryptococcus neoformansと同じ——腰椎穿刺 lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture） lumbar puncture（腰椎穿刺） による開放圧 opening pressure 開放圧（opening pressure） opening pressure（開放圧） （初圧opening pressure初圧（opening pressure）opening pressure（初圧））の測定、墨汁染色India ink stain墨汁染色（India ink stain）India ink stain（墨汁染色）、莢膜抗原検査（CrAgCrAg（cryptococcal antigen）。C. gattii特異的な株では偽陰性の報告もあり注意）、シクロヘキシミドcycloheximide シクロヘキシミド（cycloheximide）cycloheximide（シクロヘキシミド） 無添加のサブロー培地 Sabouraud agar サブロー培地（Sabouraud agar） Sabouraud agar（サブロー培地） での培養。免疫正常者で原因不明の肺結節 pulmonary nodule 肺結節（pulmonary nodule） pulmonary nodule（肺結節） や中枢神経系症状をみた場合、HIV陰性であることを理由にクリプトコッカス症 cryptococcosis クリプトコッカス症（cryptococcosis） cryptococcosis（クリプトコッカス症） を除外してはならない。

⚠️ クリプトコーマcryptococcomaクリプトコーマ（cryptococcoma）cryptococcoma（クリプトコーマ）・水頭症については画像による診断と経過観察をC. neoformansより手厚く行う必要がある。 米国感染症学会の2010年版指針はこれを明示し、そのうえで管理原則 Management principles 管理原則（Management principles） Management principles（管理原則） 自体はC. neoformansと同じだとしている³。「別の菌だから別の診療をする」のではなく、同じ枠組みのなかで画像のフォローを密にするという読み方が正しい。

治療と予防

⚠️ 薬剤のレジメンはC. neoformansと同じである。 米国感染症学会の2010年版指針は、中枢神経系および播種性のC. gattii感染について導入・地固めconsolidation (therapy)地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め）・抑制療法suppressive therapy 抑制療法（suppressive therapy）suppressive therapy（抑制療法） をC. neoformansと同じとし（A-II）、肺クリプトコッカス症pulmonary cryptococcosis 肺クリプトコッカス症（pulmonary cryptococcosis）pulmonary cryptococcosis（肺クリプトコッカス症） も同じ扱いとしている³。つまり骨格はアンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） ＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） の導入療法 induction therapy導入療法（induction therapy） induction therapy（導入療法）、続くフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） の地固め consolidation (therapy)地固め（consolidation (therapy)） consolidation (therapy)（地固め）・維持療法で、菌種によって薬を変えるわけではない。違いが出るのは病変の形（クリプトコーマcryptococcomaクリプトコーマ（cryptococcoma）cryptococcoma（クリプトコーマ））への対処と、そこから生じる治療期間・外科介入である。

• 手術を検討する条件：肺では①重要臓器の圧迫、②4週間の治療でクリプトコーマ cryptococcoma クリプトコーマ（cryptococcoma） cryptococcoma（クリプトコーマ） が縮小しない、③全身状態不良のいずれか（B-III）。中枢神経系では径3 cm以上で到達可能な腫瘤効果 mass effect 腫瘤効果（mass effect） mass effect（腫瘤効果） を伴う病変に開頭 craniotomy 開頭（craniotomy） craniotomy（開頭） または定位手術 stereotactic surgery 定位手術（stereotactic surgery） stereotactic surgery（定位手術） による減量・摘出（B-II）³
• 治療は長期に及ぶ。 オーストラリア北部準州の22年コホートでは抗真菌薬の投与期間の中央値が425日（四分位範囲interquartile range, IQR 四分位範囲（interquartile range, IQR）interquartile range, IQR（四分位範囲） 166〜715日）だった²。
• 同コホートでは肺クリプトコーマ pulmonary cryptococcoma 肺クリプトコーマ（pulmonary cryptococcoma） pulmonary cryptococcoma（肺クリプトコーマ） 25例のうち10例が肺部分切除または肺葉切除 lobectomy 肺葉切除（lobectomy） lobectomy（肺葉切除） を受け（手術例の最大径中央値6 cm、非手術例2.8 cm）、手術例10例中9例（90%）が治癒したのに対し非手術例は10/15例（67%）だった²。⚠️ ただし手術例の7例に気胸・出血・膿胸empyema 膿胸（empyema）empyema（膿胸） などの合併症が生じ1例が術後に死亡しており、非手術群には手術リスク surgical risk 手術リスク（surgical risk） surgical risk（手術リスク） が高い虚弱な患者が寄せられていたため両群は直接比較できない——著者自身がこの研究の証拠の水準は低いと明記している²
• 頭蓋内圧管理の重要性はC. neoformansと変わらない。

⚠️ エキノキャンディン系Echinocandins エキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系） は無効。 β-1,3-グルカンbeta-1,3-glucan β-1,3-グルカン（beta-1,3-glucan）beta-1,3-glucan（β-1,3-グルカン） 合成を阻害するエキノキャンディン echinocandin エキノキャンディン（echinocandin） echinocandin（エキノキャンディン） （カスポファンギンcaspofunginカスポファンギン（caspofungin）caspofungin（カスポファンギン）・ミカファンギンmicafunginミカファンギン（micafungin）micafungin（ミカファンギン）・アニデュラファンギンanidulafunginアニデュラファンギン（anidulafungin）anidulafungin（アニデュラファンギン））はCryptococcus属には種を問わず効かない——Cryptococcus neoformansと共通する重要な対比点。💡 ただし「標的のグルカン glucan グルカン（glucan） glucan（グルカン） が少ないから」ではない。近縁のC. neoformansから取り出したβ-1,3-グルカン合成酵素 beta-1,3-glucan synthase β-1,3-グルカン合成酵素（beta-1,3-glucan synthase） beta-1,3-glucan synthase（β-1,3-グルカン合成酵素） は試験管内 in vitro 試験管内（in vitro） in vitro（試験管内） でカスポファンギン caspofungin カスポファンギン（caspofungin） caspofungin（カスポファンギン） に非常によく阻害される（見かけのKi 0.17 µM）のに、生きた菌体のMICMIC（minimum inhibitory concentration）は16 µg/mLと高く、耐性は標的酵素以外の機序によると結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） されている⁴。

まとめ

• 形態・染色・培養上の性質はCryptococcus neoformansと共通（莢膜を持つ酵母、常に酵母形 yeast form酵母形（yeast form） yeast form（酵母形）、ウレアーゼ陽性、メラニン産生）。血清型B・Cに相当する近縁種。
• 最大の違いは宿主——C. neoformansと異なり免疫正常者にも発症する。オーストラリアのコホートではHIV検査を受けた38例が全員陰性だった²。
• 環境リザーバーはユーカリなどの樹木。伝統的Traditional 伝統的（Traditional）Traditional（伝統的） に熱帯・亜熱帯の病原体だが、1999年以降の太平洋岸北西部 western 西部（western） western（西部） アウトブレイク outbreakアウトブレイク（outbreak） outbreak（アウトブレイク）で温帯地域にも生息域が拡大。ブリティッシュコロンビア州の1999〜2007年の届け出は218例、年間発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） 100万人あたり5.8で、受診者の75.4%が肺クリプトコーマ pulmonary cryptococcoma 肺クリプトコーマ（pulmonary cryptococcoma） pulmonary cryptococcoma（肺クリプトコーマ） を呈した¹。
• 中枢神経系・肺に塊状病変mass lesion 塊状病変（mass lesion）mass lesion（塊状病変） （クリプトコーマcryptococcomaクリプトコーマ（cryptococcoma）cryptococcoma（クリプトコーマ））を形成しやすく、外科的介入を要することがC. neoformansより多い。
• 薬剤のレジメンはC. neoformansと同じ（導入：アンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） ＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） →地固め consolidation (therapy) 地固め（consolidation (therapy)） consolidation (therapy)（地固め） ：フルコナゾール fluconazoleフルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール））で、指針が違いとして挙げるのは画像でのフォローを手厚くすること、クリプトコーマcryptococcoma クリプトコーマ（cryptococcoma）cryptococcoma（クリプトコーマ） への外科的介入、治療期間の長さである³。エキノキャンディン系Echinocandins エキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系） が無効な点も共通する。