フルコナゾール

🧠 全体像：フルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） はトリアゾール系 triazole トリアゾール系（triazole） triazole（トリアゾール系） の中で「経口も静注も水溶性が高く、髄液へよく移行する」という（アゾール系azole antifungals アゾール系（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系） の中でも際立った）薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の特徴を持ち、それゆえカンジダ症とクリプトコッカス髄膜炎 cryptococcal meningitis クリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis） cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎） の実務の主力になっている。一方で構造上 Aspergillus の CYP51 にほとんど結合できず無効という明確な弱点があり、この「効く・効かない」の境界線 borderline; boundary 境界線（borderline; boundary） borderline; boundary（境界線） を知っているかどうかが、アゾール系azole antifungals アゾール系（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系） 全体を理解する最初の関門になる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） はAspergillusに無効」は抗真菌薬で最も問われる一文。 侵襲性アスペルギルス症invasive aspergillosis 侵襲性アスペルギルス症（invasive aspergillosis）invasive aspergillosis（侵襲性アスペルギルス症） を疑う場面でフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） を経験的治療 empiric therapy 経験的治療（empiric therapy） empiric therapy（経験的治療） に選ぶのは誤り。同じ「-conazole」でもスペクトラムはトリアゾール系 triazole トリアゾール系（triazole） triazole（トリアゾール系） の中で階段 stairs; step (stepwise) 階段（stairs; step (stepwise)） stairs; step (stepwise)（階段） 状に広がっていく。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluconazole'>フルコナゾール</span>が真菌細胞内へ拡散"] --> B["真菌CYP51<br>（lanosterol 14α-demethylase）に結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lanosterol'>ラノステロール</span>→<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ergosterol'>エルゴステロール</span>への変換が止まる"]
    C --> D["毒性のある14α-メチルステロールが蓄積"]
    D --> E["細胞膜の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluidity'>流動性</span>・機能が破綻<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fungistatic'>静真菌的</span>）"]
    B -.->|"ヒトCYP3A4等にも<br>親和性を持つ"| F["CYP阻害による薬物相互作用"]

💡 Aspergillusに効かない理由は「CYP51への結合力 avidity 結合力（avidity） avidity（結合力） の差」。 フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） は分子構造上Candida属のCYP51には強く結合できるが、AspergillusのCYP51への親和性が低く、臨床的に意味のある濃度では阻害できない。イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） 以降のトリアゾール系 triazole トリアゾール系（triazole） triazole（トリアゾール系） は分子側鎖の工夫でこの結合力 avidity 結合力（avidity） avidity（結合力） を広げた薬にあたる。

薬物動態

⭐ 腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）・高い水溶性というこの2点が、イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） 以降のアゾール系 azole antifungals アゾール系（azole antifungals） azole antifungals（アゾール系） （脂溶性・肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） 主体）との薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の分水嶺 watershed分水嶺（watershed） watershed（分水嶺）。 腎機能低下例では用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が必要になる一方、肝障害の影響は相対的に受けにくい。

適応

用法・用量

経口・静注とも同一用量で切り替え可能（高いバイオアベイラビリティ bioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ） のため）なのが実務上の利点。カンジダ血症candidemia カンジダ血症（candidemia）candidemia（カンジダ血症） では負荷用量 loading dose 負荷用量（loading dose） loading dose（負荷用量） のあと維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） へ移行するレジメンが一般的。クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitis クリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎） の維持療法では長期（数か月〜免疫状態が回復するまで）継続する。実際の用量は適応・腎機能・体重で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ CYP2C9・CYP3A4阻害薬。 ワルファリン・スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） （グリメピリドglimepirideグリメピリド（glimepiride）glimepiride（グリメピリド）・グリクラジドgliclazide グリクラジド（gliclazide）gliclazide（グリクラジド） など）の作用を増強するため、併用時は用量調整 dose adjustment用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整）・モニタリングを強化する
• ⚠️ 妊娠：高用量（400〜800 mg/日）を妊娠初期に反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） した症例で、頭蓋顔面・骨格・心奇形cardiac defects 心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形） からなる特有のパターン（頭蓋早期癒合・口蓋裂cleft palate口蓋裂（cleft palate）cleft palate（口蓋裂）・大腿骨femur 大腿骨（femur）femur（大腿骨） 湾曲・先天性心疾患congenital heart disease (CHD) 先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)）congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患） など）が症例報告で示されている²。腟カンジダ症vaginal candidiasis 腟カンジダ症（vaginal candidiasis）vaginal candidiasis（腟カンジダ症） に用いる単回150 mgについても、規制当局regulatory agency規制当局（regulatory agency）regulatory agency（規制当局）・疫学研究で議論が続いている。 ケベック州の妊娠441,949件を対象とした症例対照研究 case-control study 症例対照研究（case-control study） case-control study（症例対照研究） では、低用量（150 mg以下）でも自然流産 spontaneous abortion 自然流産（spontaneous abortion） spontaneous abortion（自然流産） の補正オッズ比 adjusted odds ratio, AOR 補正オッズ比（adjusted odds ratio, AOR） adjusted odds ratio, AOR（補正オッズ比） 2.23、高用量（150 mg超）では3.20と報告されたが、対照試験では確認されておらず、単回低用量の腟カンジダ症 vaginal candidiasis 腟カンジダ症（vaginal candidiasis） vaginal candidiasis（腟カンジダ症） 治療における扱いは今も議論されている³²
• ⚠️ 禁忌（米国添付文書）：フルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） または添加物 excipient (additive) 添加物（excipient (additive)） excipient (additive)（添加物） への過敏症、およびQT延長・不整脈を起こしうる薬との併用——シサプリド cisaprideシサプリド（cisapride） cisapride（シサプリド）、アステミゾールastemizoleアステミゾール（astemizole）astemizole（アステミゾール）、エリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）、ピモジドpimozideピモジド（pimozide）pimozide（ピモジド）、キニジンquinidineキニジン（quinidine）quinidine（キニジン）、テルフェナジンterfenadine テルフェナジン（terfenadine）terfenadine（テルフェナジン） （フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） 400 mg/日以上の反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） 時）²。国によって禁忌の列挙は異なりうるため、日本・EUの添付文書は各自確認する（本ノートでは未確認）
• ⚠️ 警告warnings警告（warnings）warnings（警告）：QT延長（低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）・重症心不全severe heart failure 重症心不全（severe heart failure）severe heart failure（重症心不全） でリスク増）、まれに死亡例を含む重篤な肝毒性（多くは重い基礎疾患のある患者。中止で通常は回復）²
• Candida tropicalisはフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） が多くの分離株 isolate 分離株（isolate） isolate（分離株） に活性を示すとされる一方、日本の血液由来株では耐性率が高い報告があり（Candida tropicalisを参照）、「通常感受性」と決めつけず感受性試験 susceptibility test 感受性試験（susceptibility test） susceptibility test（感受性試験） の結果で選ぶ
• Candida glabrataは多くの分離株 isolate 分離株（isolate） isolate（分離株） で感受性が中間的（用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） に低下）、Candida kruseiは内因性に耐性であるため、これらの菌種が疑われる場合は他剤へ切り替える²

副作用

まとめ

• トリアゾール系triazoleトリアゾール系（triazole）triazole（トリアゾール系）。CYP51阻害でエルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） 合成を止める静真菌薬 fungistatic agent静真菌薬（fungistatic agent） fungistatic agent（静真菌薬）。
• 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） が90%超と高く、水溶性が高いため髄液へよく移行する。
• Candida・Cryptococcusに強いがAspergillusには無効——アゾール系 azole antifungals アゾール系（azole antifungals） azole antifungals（アゾール系） で最も問われる対比。
• クリプトコッカス髄膜炎cryptococcal meningitis クリプトコッカス髄膜炎（cryptococcal meningitis）cryptococcal meningitis（クリプトコッカス髄膜炎） ではアンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） ＋フルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） の導入療法 induction therapy 導入療法（induction therapy） induction therapy（導入療法） 後の維持療法を担う。
• 主に未変化体で腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） されるため腎機能に応じた用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が必要。
• CYP2C9/3A4阻害薬としてワルファリン・スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） の作用を増強する。