ルキソリチニブ

🧠 全体像：ルキソリチニブ ruxolitinib ルキソリチニブ（ruxolitinib） ruxolitinib（ルキソリチニブ） は経口のJAK1JAK1（Janus kinase 1）/JAK2JAK2（Janus kinase 2 gene）阻害薬で、骨髄増殖性腫瘍myeloproliferative neoplasm, MPN 骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN）myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍） とGVHDGVHD（graft-versus-host disease (GVHD)）という別領域に同じ設計思想 design principle設計思想（design principle） design principle（設計思想）で効く。イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）が特定の融合キナーゼ（BCR::ABL1）だけを狙う「変異特異的な分子標的薬」なのに対し、ルキソリチニブruxolitinib ルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ） はJAKJAK（Janus kinase）-STAT経路そのものを止めるため⭐JAK2 V617F変異の有無を問わず効く。ただし骨髄線維症 Myelofibrosis 骨髄線維症（Myelofibrosis） Myelofibrosis（骨髄線維症） での効果は脾腫縮小と全身症状の改善にとどまり、⚠️線維化自体を治すのでも根治でもない（根治は同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） のみ）。同じ発想がステロイド抵抗性 steroid-resistant ステロイド抵抗性（steroid-resistant） steroid-resistant（ステロイド抵抗性） の急性・慢性移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）（GVHD）にも転用されている。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ルキソリチニブruxolitinib ルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ） （JAK1/2中心）は骨髄系 myeloid 骨髄系（myeloid） myeloid（骨髄系） 細胞の腫瘍性増殖 neoplastic proliferation 腫瘍性増殖（neoplastic proliferation） neoplastic proliferation（腫瘍性増殖） とGVHDの炎症を標的とし、トファシチニブtofacitinib トファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ） （JAK1/3中心）は自己免疫疾患の免疫抑制薬 immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬）。同じJAK阻害薬でも適応が異なる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 2 gene'>JAK2</span>変異（V617Fなど）または<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokine receptor'>サイトカイン受容体</span>刺激"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 1'>JAK1</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 2 gene'>JAK2</span>から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)'>STAT3</span>/STAT5へ<br>リン酸化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear translocation'>核内移行</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloid'>骨髄系</span>細胞の異常増殖・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>産生"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ruxolitinib'>ルキソリチニブ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 1'>JAK1</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 2 gene'>JAK2</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>を可逆的に阻害"] --> E["STATリン酸化を遮断"]
    E --> F["脾腫縮小・全身症状改善<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Myelofibrosis'>骨髄線維症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polycythemia vera, PV'>真性多血症</span>）"]
    E -.->|"ドナーT細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigen-presenting cell (APC)'>抗原提示細胞</span>の<br>サイトカインシグナルも遮断"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='graft-versus-host disease (GVHD)'>GVHD</span>の炎症を抑制"]

💡 GVHDでの標的細胞 target cell 標的細胞（target cell） target cell（標的細胞） は腫瘍細胞ではない。 骨髄増殖性腫瘍myeloproliferative neoplasm, MPN 骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN）myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍） ではJAK2変異クローンを標的とするが、GVHDでは活性化ドナーT細胞のサイトカインシグナルを遮断する。標的は違っても「経路を止める」機序は共通している。

薬物動態

⚠️ 強力なCYP3A4阻害薬（フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）など）との併用は減量が必要。 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） でも用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） を行う。

適応

急性GVHDacute graft-versus-host disease 急性GVHD（acute graft-versus-host disease）acute graft-versus-host disease（急性GVHD） は無作為化試験（REACH2）¹、慢性GVHDは同様の試験（REACH3）²で標準治療への優越が、真性多血症polycythemia vera, PV 真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症） も試験（RESPONSE）でヘマトクリット hematocrit, Hct ヘマトクリット（hematocrit, Hct） hematocrit, Hct（ヘマトクリット） 管理・脾腫縮小の優越が示された³。

用法・用量

骨髄線維症Myelofibrosis 骨髄線維症（Myelofibrosis）Myelofibrosis（骨髄線維症） は血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） に応じ1回5〜20 mgを1日2回から開始。真性多血症polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症）・慢性GVHDは1回10 mgを1日2回、急性GVHDacute graft-versus-host disease 急性GVHD（acute graft-versus-host disease）acute graft-versus-host disease（急性GVHD） は1回5 mgから開始し不十分なら10 mgまで増量する。いずれも経口で血球数・肝腎機能に応じ減量する。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） の血球減少が最大の問題。 効果と副作用が同じ経路の抑制から生じ有効域と副作用域が近く、定期的な血算モニタリングを行う
• 感染症：水痘・帯状疱疹の再活性化、結核、B型肝炎再活性化hepatitis B reactivationB型肝炎再活性化（hepatitis B reactivation）hepatitis B reactivation（B型肝炎再活性化）、日和見感染を評価する
• 非黒色腫皮膚癌non-melanoma skin cancer非黒色腫皮膚癌（non-melanoma skin cancer）non-melanoma skin cancer（非黒色腫皮膚癌）（基底細胞癌basal cell carcinoma, BCC基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌）・皮膚扁平上皮癌cutaneous squamous cell carcinoma皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma）cutaneous squamous cell carcinoma（皮膚扁平上皮癌））のリスクがあり皮膚診察を定期的に行う
• ⚠️ 急な中断で「ルキソリチニブruxolitinib ルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ） 離脱症候群 withdrawal syndrome離脱症候群（withdrawal syndrome） withdrawal syndrome（離脱症候群）」（発熱・症状再燃 relapse再燃（relapse） relapse（再燃）・サイトカインストームcytokine storm サイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム） 様の病態）が起こりうるため漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する
• 強いCYP3A4阻害薬併用、肝腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） では減量する

副作用

まとめ

• 経口のJAK1/JAK2阻害薬。JAK2 V617F変異の有無を問わず経路を止める設計で、変異特異的なイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） とは思想が異なる。
• 骨髄線維症Myelofibrosis 骨髄線維症（Myelofibrosis）Myelofibrosis（骨髄線維症） は脾腫・症状改善が目的で根治ではない（根治は同種移植 allograft 同種移植（allograft） allograft（同種移植） のみ）。真性多血症polycythemia vera, PV 真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症） はヒドロキシ尿素 hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea） hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） 抵抗性・不耐例に用いる。
• ステロイド抵抗性steroid-resistant ステロイド抵抗性（steroid-resistant）steroid-resistant（ステロイド抵抗性） 急性GVHD acute graft-versus-host disease 急性GVHD（acute graft-versus-host disease） acute graft-versus-host disease（急性GVHD） （REACH2）で承認。慢性GVHDは1〜2レジメンの全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） 不応後に承認（REACH3）——イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）（1レジメン以上）より早期、ベルモスジルbelumosudilベルモスジル（belumosudil）belumosudil（ベルモスジル）・アキサチリマブaxatilimabアキサチリマブ（axatilimab）axatilimab（アキサチリマブ）（いずれも2レジメン以上）より前方の治療ライン line of therapy 治療ライン（line of therapy） line of therapy（治療ライン） にあたる。
• 最大の副作用は用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） 血球減少。急な中断は離脱症候群 withdrawal syndrome 離脱症候群（withdrawal syndrome） withdrawal syndrome（離脱症候群） を招くため漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する。JAK1/3中心のトファシチニブ tofacitinib トファシチニブ（tofacitinib） tofacitinib（トファシチニブ） とは適応が異なる。