ルキソリチニブ

🧠 全体像：ルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）は経口のJAK1/JAK2阻害薬で、骨髄増殖性腫瘍myeloproliferative neoplasm, MPN骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN）myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍）とGVHDという別領域に同じ設計思想design principle設計思想（design principle）design principle（設計思想）で効く。イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）が特定の融合キナーゼ（BCR::ABL1）だけを狙う「変異特異的な分子標的薬」なのに対し、ルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）はJAK-STAT経路そのものを止めるため⭐JAK2 V617F変異の有無を問わず効く。ただし骨髄線維症Myelofibrosis骨髄線維症（Myelofibrosis）Myelofibrosis（骨髄線維症）での効果は脾腫縮小と全身症状の改善にとどまり、⚠️線維化自体を治すのでも根治でもない（根治は同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）のみ）。同じ発想がステロイド抵抗性steroid-resistantステロイド抵抗性（steroid-resistant）steroid-resistant（ステロイド抵抗性）の急性・慢性移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）（GVHD）にも転用されている。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）（JAK1/2中心）は骨髄系myeloid骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系）細胞の腫瘍性増殖とGVHDの炎症を標的とし、トファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）（JAK1/3中心）は自己免疫疾患の免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）。同じJAK阻害薬でも適応が異なる。

機序

flowchart TD
    A["JAK2変異（V617Fなど）または<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokine receptor'>サイトカイン受容体</span>刺激"] --> B["JAK1/JAK2からSTAT3/STAT5へ<br>リン酸化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear translocation'>核内移行</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloid'>骨髄系</span>細胞の異常増殖・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>産生"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ruxolitinib'>ルキソリチニブ</span>がJAK1/JAK2の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>を可逆的に阻害"] --> E["STATリン酸化を遮断"]
    E --> F["脾腫縮小・全身症状改善<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Myelofibrosis'>骨髄線維症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polycythemia vera, PV'>真性多血症</span>）"]
    E -.->|"ドナーT細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigen-presenting cell (APC)'>抗原提示細胞</span>の<br>サイトカインシグナルも遮断"| G["GVHDの炎症を抑制"]

💡 GVHDでの標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）は腫瘍細胞ではない。 骨髄増殖性腫瘍myeloproliferative neoplasm, MPN骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN）myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍）ではJAK2変異クローンを標的とするが、GVHDでは活性化ドナーT細胞のサイトカインシグナルを遮断する。標的は違っても「経路を止める」機序は共通している。

薬物動態

⚠️ 強力なCYP3A4阻害薬（フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）など）との併用は減量が必要。 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）でも用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）を行う。

適応

急性GVHDacute graft-versus-host disease急性GVHD（acute graft-versus-host disease）acute graft-versus-host disease（急性GVHD）は無作為化試験REACH2無作為化試験（REACH2）REACH2（無作為化試験）¹、慢性GVHDは同様の試験REACH3試験（REACH3）REACH3（試験）²で標準治療への優越が、真性多血症polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症）も試験RESPONSE試験（RESPONSE）RESPONSE（試験）でヘマトクリットhematocrit, Hctヘマトクリット（hematocrit, Hct）hematocrit, Hct（ヘマトクリット）管理・脾腫縮小の優越が示された³。

用法・用量

骨髄線維症Myelofibrosis骨髄線維症（Myelofibrosis）Myelofibrosis（骨髄線維症）は血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）に応じ1回5〜20 mgを1日2回から開始。真性多血症polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症）・慢性GVHDは1回10 mgを1日2回、急性GVHDacute graft-versus-host disease急性GVHD（acute graft-versus-host disease）acute graft-versus-host disease（急性GVHD）は1回5 mgから開始し不十分なら10 mgまで増量する。いずれも経口で血球数・肝腎機能に応じ減量する。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）の血球減少が最大の問題。 効果と副作用が同じ経路の抑制から生じ有効域と副作用域が近く、定期的な血算モニタリングを行う
• 感染症：水痘・帯状疱疹の再活性化、結核、B型肝炎再活性化hepatitis B reactivationB型肝炎再活性化（hepatitis B reactivation）hepatitis B reactivation（B型肝炎再活性化）、日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）感染を評価する
• 非黒色腫皮膚癌non-melanoma skin cancer非黒色腫皮膚癌（non-melanoma skin cancer）non-melanoma skin cancer（非黒色腫皮膚癌）（基底細胞癌basal cell carcinoma, BCC基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌）・皮膚扁平上皮癌cutaneous squamous cell carcinoma皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma）cutaneous squamous cell carcinoma（皮膚扁平上皮癌））のリスクがあり皮膚診察を定期的に行う
• ⚠️ 急な中断で「ルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）離脱症候群withdrawal syndrome離脱症候群（withdrawal syndrome）withdrawal syndrome（離脱症候群）」（発熱・症状再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）・サイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム）様の病態）が起こりうるため漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）する
• 強いCYP3A4阻害薬併用、肝腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）では減量する

副作用

まとめ

• 経口のJAK1/JAK2阻害薬。JAK2 V617F変異の有無を問わず経路を止める設計で、変異特異的なイマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）とは思想が異なる。
• 骨髄線維症Myelofibrosis骨髄線維症（Myelofibrosis）Myelofibrosis（骨髄線維症）は脾腫・症状改善が目的で根治ではない（根治は同種移植allograft同種移植（allograft）allograft（同種移植）のみ）。真性多血症polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症）はヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）抵抗性・不耐例に用いる。
• ステロイド抵抗性steroid-resistantステロイド抵抗性（steroid-resistant）steroid-resistant（ステロイド抵抗性）急性GVHDacute graft-versus-host disease急性GVHD（acute graft-versus-host disease）acute graft-versus-host disease（急性GVHD）（REACH2）で承認。慢性GVHDは1〜2レジメンの全身療法systemic therapy全身療法（systemic therapy）systemic therapy（全身療法）不応後に承認REACH3承認（REACH3）REACH3（承認）——イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）（1レジメン以上）より早期、ベルモスジルbelumosudilベルモスジル（belumosudil）belumosudil（ベルモスジル）・アキサチリマブaxatilimabアキサチリマブ（axatilimab）axatilimab（アキサチリマブ）（いずれも2レジメン以上）より前方の治療ラインline of therapy治療ライン（line of therapy）line of therapy（治療ライン）にあたる。
• 最大の副作用は用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）血球減少。急な中断は離脱症候群withdrawal syndrome離脱症候群（withdrawal syndrome）withdrawal syndrome（離脱症候群）を招くため漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）する。JAK1/3中心のトファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）とは適応が異なる。