ソラフェニブ

🧠 全体像：ソラフェニブsorafenibソラフェニブ（sorafenib）sorafenib（ソラフェニブ）は、細胞内のセリン・スレオニンキナーゼserine/threonine kinaseセリン・スレオニンキナーゼ（serine/threonine kinase）serine/threonine kinase（セリン・スレオニンキナーゼ）RAF（CRAF/BRAF）と細胞表面の受容体型チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ）VEGFR2/3・PDGFR-β・KIT・FLT3・RETを同時に阻害する経口マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）である。受容体だけを狙う純粋な受容体型阻害薬（スニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）など）と違い、細胞表面と細胞内の両方に網を掛ける。核心は肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）における位置づけの変遷——SHARP試験で全身療法systemic therapy全身療法（systemic therapy）systemic therapy（全身療法）として初めてHCCの延命効果を示し10年以上標準であったが、現在は免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI)免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬）併用に座を譲り、その代替へ後退retraction後退（retraction）retraction（後退）した。

薬効群の中での位置づけ

⭐ レゴラフェニブregorafenibレゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ）はソラフェニブsorafenibソラフェニブ（sorafenib）sorafenib（ソラフェニブ）にフッ素fluorineフッ素（fluorine）fluorine（フッ素）原子を1個加えた誘導体である。 母骨格を保ったまま標的の幅を広げた薬で、GIST・大腸癌・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）の後方ラインlater-line therapy後方ライン（later-line therapy）later-line therapy（後方ライン）で使う。

機序

flowchart TD
    A["RAS→RAF→MEK→ERK経路（細胞内）"] --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sorafenib'>ソラフェニブ</span>がRAFのキナーゼ活性を阻害"]
    B["VEGFR2/3・PDGFR-β・KIT・FLT3・RETなど<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor tyrosine kinase (RTK)'>受容体型チロシンキナーゼ</span>（細胞表面）"] --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sorafenib'>ソラフェニブ</span>が受容体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>を阻害"]
    C --> E["腫瘍細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proliferative signal'>増殖シグナル</span>を遮断"]
    D --> F["血管新生・間質支持・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hematopoietic System'>造血系</span>シグナルを抑制"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor growth'>腫瘍増殖</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor angiogenesis'>腫瘍血管新生</span>の抑制が同時に起こる"]
    F --> G

💡 受容体の外側だけを塞いでも下流に活性化変異activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異）があれば増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）は流れ続ける。外側と内側を同時に塞ぐことで、単一標的の受容体型阻害薬より広い耐性回避を狙う設計である。

薬物動態

⚠️ レゴラフェニブregorafenibレゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ）は低脂肪食low-fat meal低脂肪食（low-fat meal）low-fat meal（低脂肪食）後投与だが、ソラフェニブsorafenibソラフェニブ（sorafenib）sorafenib（ソラフェニブ）は空腹時投与——同じ母骨格でも服用条件が逆で紛らわしい。

適応

⚠️ 「HCCの一次治療標準」はもう正しくない。 延命効果は本物だが、位置づけは免疫療法併用の登場で書き換わった。

用法・用量

⭐ 400 mg（200 mg錠2錠）を1日2回、空腹時に連日投与する。レゴラフェニブregorafenibレゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ）の間欠投与intermittent administration間欠投与（intermittent administration）intermittent administration（間欠投与）と異なり休薬期間hormone-free interval (drug-free interval)休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)）hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間）を設けない継続投与が基本で、手足皮膚反応hand-foot skin reaction手足皮膚反応（hand-foot skin reaction）hand-foot skin reaction（手足皮膚反応）や高血圧の程度に応じ1日1回400 mgや隔日投与alternate-day dosing隔日投与（alternate-day dosing）alternate-day dosing（隔日投与）へ減量する。

禁忌・注意

• ⚠️ 重篤な肝毒性：致死的な肝不全の報告があり、AST・ALT・ビリルビンを定期的に確認する
• 高血圧：投与前から血圧を管理し、高血圧症の新規発症・増悪に注意する
• ⚠️ 出血・消化管穿孔・創傷治癒遅延：待期手術elective surgery待期手術（elective surgery）elective surgery（待期手術）の前後は休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）する
• QT延長：心疾患の既往がある患者では慎重投与とし、電解質異常を補正する
• 可逆性後白質脳症症候群posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)可逆性後白質脳症症候群（posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)）posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)（可逆性後白質脳症症候群）：まれだが頭痛・痙攣・視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）があれば疑う
• 妊娠：動物実験animal testing動物実験（animal testing）animal testing（動物実験）で催奇形性が示唆され、避妊を指導する

副作用

まとめ

• RAF（CRAF/BRAF）と受容体型チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ）（VEGFR2/3・PDGFR-β・KIT・FLT3・RET）を同時に叩く経口マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）。純粋な受容体型阻害薬と違い細胞内外の両方を狙う。レゴラフェニブregorafenibレゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ）はこれにフッ素fluorineフッ素（fluorine）fluorine（フッ素）を1個加えた誘導体である。
• HCCではSHARP試験で初めて延命効果を示し10年以上標準治療だったが、免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI)免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬）併用の登場（IMbrave150試験）で一次治療の座を譲り、現在はその代替（レンバチニブlenvatinibレンバチニブ（lenvatinib）lenvatinib（レンバチニブ）と並ぶ）である。
• 腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）はTARGET試験、甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）（放射性ヨウ素抵抗性radioiodine-refractory放射性ヨウ素抵抗性（radioiodine-refractory）radioiodine-refractory（放射性ヨウ素抵抗性）の分化型）はDECISIinternational sensitivity indexISI（international sensitivity index）international sensitivity index（ISI）ON試験が承認の根拠で、いずれも他治療other treatments他治療（other treatments）other treatments（他治療）との使い分けの中に位置づけ直された。
• CYP3A4・UGT1A9で代謝され、レゴラフェニブregorafenibレゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ）と逆に空腹時投与が原則。手足皮膚反応hand-foot skin reaction手足皮膚反応（hand-foot skin reaction）hand-foot skin reaction（手足皮膚反応）・高血圧・肝毒性モニタリングが実地で重要。