ソラフェニブ

🧠 全体像：ソラフェニブ sorafenib ソラフェニブ（sorafenib） sorafenib（ソラフェニブ） は、細胞内のセリン・スレオニンキナーゼ serine/threonine kinaseセリン・スレオニンキナーゼ（serine/threonine kinase） serine/threonine kinase（セリン・スレオニンキナーゼ）RAF（CRAF/BRAF）と細胞表面の受容体型チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK)受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ）VEGFR2/3・PDGFRPDGFR（platelet-derived growth factor receptor）-β・KIT・FLT3・RETを同時に阻害する経口マルチキナーゼ阻害薬 multikinase inhibitor マルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor） multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬） である。受容体だけを狙う純粋な受容体型阻害薬（スニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）など）と違い、細胞表面と細胞内の両方に網を掛ける。核心は肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） における位置づけの変遷——SHARP試験で全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） として初めてHCCHCC（hepatocellular carcinoma）の延命効果を示し10年以上標準であったが、現在は免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） 併用に座を譲り、その代替へ後退 retraction 後退（retraction） retraction（後退） した。

薬効群の中での位置づけ

⭐ レゴラフェニブregorafenib レゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ） はソラフェニブ sorafenib ソラフェニブ（sorafenib） sorafenib（ソラフェニブ） にフッ素 fluorine フッ素（fluorine） fluorine（フッ素） 原子を1個加えた誘導体である。 母骨格を保ったまま標的の幅を広げた薬で、GISTGIST（gastrointestinal stromal tumor）・大腸癌・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） の後方ライン later-line therapy 後方ライン（later-line therapy） later-line therapy（後方ライン） で使う。

機序

flowchart TD
    A["RAS→RAF→MEK→ERK経路（細胞内）"] --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sorafenib'>ソラフェニブ</span>がRAFのキナーゼ活性を阻害"]
    B["VEGFR2/3・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet-derived growth factor receptor'>PDGFR</span>-β・KIT・FLT3・RETなど<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor tyrosine kinase (RTK)'>受容体型チロシンキナーゼ</span>（細胞表面）"] --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sorafenib'>ソラフェニブ</span>が受容体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>を阻害"]
    C --> E["腫瘍細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proliferative signal'>増殖シグナル</span>を遮断"]
    D --> F["血管新生・間質支持・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hematopoietic System'>造血系</span>シグナルを抑制"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor growth'>腫瘍増殖</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor angiogenesis'>腫瘍血管新生</span>の抑制が同時に起こる"]
    F --> G

💡 受容体の外側だけを塞いでも下流に活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） があれば増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） は流れ続ける。外側と内側を同時に塞ぐことで、単一標的の受容体型阻害薬より広い耐性回避を狙う設計である。

薬物動態

⚠️ レゴラフェニブregorafenib レゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ） は低脂肪食low-fat meal 低脂肪食（low-fat meal）low-fat meal（低脂肪食） 後投与だが、ソラフェニブsorafenib ソラフェニブ（sorafenib）sorafenib（ソラフェニブ） は空腹時投与——同じ母骨格でも服用条件が逆で紛らわしい。

適応

⚠️ 「HCCの一次治療標準」はもう正しくない。 延命効果は本物だが、位置づけは免疫療法併用の登場で書き換わった。

用法・用量

⭐ 400 mg（200 mg錠2錠）を1日2回、空腹時に連日投与する。レゴラフェニブregorafenib レゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ） の間欠投与 intermittent administration 間欠投与（intermittent administration） intermittent administration（間欠投与） と異なり休薬期間hormone-free interval (drug-free interval) 休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)）hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間） を設けない継続投与が基本で、手足皮膚反応hand-foot skin reaction 手足皮膚反応（hand-foot skin reaction）hand-foot skin reaction（手足皮膚反応） や高血圧の程度に応じ1日1回400 mgや隔日投与 alternate-day dosing 隔日投与（alternate-day dosing） alternate-day dosing（隔日投与） へ減量する。

禁忌・注意

• ⚠️ 重篤な肝毒性：致死的な肝不全の報告があり、ASTAST（aspartate aminotransferase）・ALTALT（alanine aminotransferase）・ビリルビンを定期的に確認する
• 高血圧：投与前から血圧を管理し、高血圧症の新規発症・増悪に注意する
• ⚠️ 出血・消化管穿孔・創傷治癒遅延：待期手術 elective surgery 待期手術（elective surgery） elective surgery（待期手術） の前後は休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） する
• QT延長：心疾患の既往がある患者では慎重投与とし、電解質異常を補正する
• 可逆性後白質脳症症候群posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)可逆性後白質脳症症候群（posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)）posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)（可逆性後白質脳症症候群）：まれだが頭痛・痙攣・視覚障害visual disturbance 視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害） があれば疑う
• 妊娠：動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） で催奇形性が示唆され、避妊を指導する

副作用

まとめ

• RAF（CRAF/BRAF）と受容体型チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ） （VEGFR2/3・PDGFR-β・KIT・FLT3・RET）を同時に叩く経口マルチキナーゼ阻害薬 multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor） multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）。純粋な受容体型阻害薬と違い細胞内外の両方を狙う。レゴラフェニブregorafenib レゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ） はこれにフッ素 fluorine フッ素（fluorine） fluorine（フッ素） を1個加えた誘導体である。
• HCCではSHARP試験で初めて延命効果を示し10年以上標準治療だったが、免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） 併用の登場（IMbrave150試験）で一次治療の座を譲り、現在はその代替（レンバチニブlenvatinib レンバチニブ（lenvatinib）lenvatinib（レンバチニブ） と並ぶ）である。
• 腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） はTARGET試験、甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） （放射性ヨウ素抵抗性radioiodine-refractory 放射性ヨウ素抵抗性（radioiodine-refractory）radioiodine-refractory（放射性ヨウ素抵抗性） の分化型）はDECISION試験が承認の根拠で、いずれも他治療 other treatments 他治療（other treatments） other treatments（他治療） との使い分けの中に位置づけ直された。
• CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）・UGT1A9で代謝され、レゴラフェニブregorafenib レゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ） と逆に空腹時投与が原則。手足皮膚反応hand-foot skin reaction手足皮膚反応（hand-foot skin reaction）hand-foot skin reaction（手足皮膚反応）・高血圧・肝毒性モニタリングが実地で重要。