手足症候群

🧠 全体像：「手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）」という一つの呼び名の下に、機序も分布も対処も別物の2つの病態が隠れている。カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）など細胞傷害性抗癌薬cytotoxic anticancer drug細胞傷害性抗癌薬（cytotoxic anticancer drug）cytotoxic anticancer drug（細胞傷害性抗癌薬）による古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）は、汗腺に濃縮された薬剤が手掌・足底全体をびまん性に傷害する現象であり、ソラフェニブsorafenibソラフェニブ（sorafenib）sorafenib（ソラフェニブ）などマルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）による手足皮膚反応hand-foot skin reaction手足皮膚反応（hand-foot skin reaction）hand-foot skin reaction（手足皮膚反応）は、血管新生阻害angiogenesis inhibition血管新生阻害（angiogenesis inhibition）angiogenesis inhibition（血管新生阻害）で創傷治癒力が落ちた皮膚が日常の摩擦・荷重に耐えられなくなる現象である。重症度はCTCAECommon Terminology Criteria for Adverse EventsCTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）のgrade1〜3で評価し（grade4は存在しない）、症状そのものが救急疾患なのではなく、重症薬疹severe cutaneous adverse reaction (SCAR)重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹）との取り違えとgrade3の放置が実務上の落とし穴になる。

定義と2つの病型

手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）は手掌・足底に生じる皮膚障害の総称で、CTCAECommon Terminology Criteria for Adverse EventsCTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）では単一の用語（手掌足底発赤知覚不全症候群palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome手掌足底発赤知覚不全症候群（palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome）palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome（手掌足底発赤知覚不全症候群））としてgrade付けされる。しかし臨床像・発症機序pathogenesis (mechanism of onset)発症機序（pathogenesis (mechanism of onset)）pathogenesis (mechanism of onset)（発症機序）・対処は明確に異なる2つの病型に分かれ、この区別が実地での判断を左右する。

⭐ 分布と発症までの時間を見れば型はほぼ判別できる。 荷重部weight-bearing area荷重部（weight-bearing area）weight-bearing area（荷重部）に限局し疼痛が先行して6週以内に急に出た皮疹はマルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）型、びまん性で知覚不全が先行し累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）的に緩徐に増悪する皮疹は古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）を示唆する。

病態生理

2つの型は出発点がまったく異なる。古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）は「薬剤がどこに濃縮されるか」で決まり、マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）型は「どこが機械的ストレスを受けるか」で決まる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxic anticancer drug'>細胞傷害性抗癌薬</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='capecitabine'>カペシタビン</span>・5-FU・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytarabine'>シタラビン</span>等）"] --> B["薬剤が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='eccrine sweat gland'>エクリン汗腺</span>に濃縮され<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='stratum corneum'>角層</span>を通じて表皮へ拡散"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='keratinocyte'>角化細胞</span>・血管内皮への直接的な細胞傷害"]
    C --> D["手掌・足底全体にびまん性の<br>紅斑・浮腫・知覚不全"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multikinase inhibitor'>マルチキナーゼ阻害薬</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sorafenib'>ソラフェニブ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sunitinib'>スニチニブ</span>等）"] --> F["VEGFR阻害により<br>血管新生・創傷治癒能が低下"]
    F --> G["荷重・摩擦による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='routine'>日常的</span>な微小損傷が<br>修復されず蓄積"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='weight-bearing area'>荷重部</span>・摩擦部に限局した<br>有痛性の角化性局面"]

💡 なぜ分布が正反対になるのか。 古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）は薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）（どこに薬剤が濃縮されるか）で分布が決まるため手掌・足底に均等に及ぶ。マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）型は標的分子の生理機能（どこが機械的ストレスを受けるか）で決まるため、体重がかかる踵や靴で圧迫される部位に限局する。同じ「手足の皮膚障害」でも説明の出発点が異なる。

⚠️ 見逃してはいけない病態

⚠️ 手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）それ自体は生命を脅かす救急疾患ではない。 危険なのは症状の重さではなく、次の2点である。

• 重症薬疹severe cutaneous adverse reaction (SCAR)重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹）との取り違え：薬疹drug eruption薬疹（drug eruption）drug eruption（薬疹）（SJS・TENを含む）は粘膜疹・水疱・広範な表皮剥離epidermal detachment表皮剥離（epidermal detachment）epidermal detachment（表皮剥離）を伴う。これらを伴うなら手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）ではない。 「いつもの手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）」と誤認して被疑薬culprit (suspected) drug被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬）を継続すれば、重症薬疹severe cutaneous adverse reaction (SCAR)重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹）の進行を許すことになる。
• 急性移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）（GVHD）の皮膚病変との混同：同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）後の患者では、手掌・足底の紅斑が急性皮膚GVHDの初発部位になりうる。体幹・耳介への拡大や下痢・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）を伴えばGVHDを疑う。
• grade3の放置：疼痛で歩行・身の回りのADLが障害された状態を「化学療法の副作用だから」と様子見にすると、亀裂fissure亀裂（fissure）fissure（亀裂）・水疱からの二次感染secondary infection二次感染（secondary infection）secondary infection（二次感染）（蜂窩織炎）や荷重部weight-bearing area荷重部（weight-bearing area）weight-bearing area（荷重部）の潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化）を招き、機能障害が固定しうる。

鑑別と評価の進め方

flowchart TD
    A["手掌・足底の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dermopathy'>皮膚症</span>状"] --> B{"粘膜疹・水疱・広範な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epidermal detachment'>表皮剥離</span>があるか"}
    B -->|"あり"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hand-foot syndrome'>手足症候群</span>ではない<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='severe cutaneous adverse reaction (SCAR)'>重症薬疹</span>を疑い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='culprit (suspected) drug'>被疑薬</span>を直ちに中止"]
    B -->|"なし"| D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hematopoietic stem cell transplantation, HSCT'>造血幹細胞移植</span>後で<br>体幹・耳介にも皮疹が拡大するか"}
    D -->|"あり"| E["急性皮膚GVHDを疑う"]
    D -->|"なし"| F{"分布は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='weight-bearing area'>荷重部</span>・摩擦部に限局するか"}
    F -->|"限局する"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multikinase inhibitor'>マルチキナーゼ阻害薬</span>型の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hand-foot skin reaction'>手足皮膚反応</span>と判断"]
    F -->|"びまん性"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic form'>古典型</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hand-foot syndrome'>手足症候群</span>と判断"]
    G --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Common Terminology Criteria for Adverse Events'>CTCAE</span> gradeを判定し対応を決める"]
    H --> I

上記いずれにも当てはまらないときは、多形紅斑erythema multiforme, EM多形紅斑（erythema multiforme, EM）erythema multiforme, EM（多形紅斑）（標的様紅斑、四肢伸側優位）、発作性の灼熱痛burning pain灼熱痛（burning pain）burning pain（灼熱痛）と紅斑を来す肢端紅痛症erythromelalgia肢端紅痛症（erythromelalgia）erythromelalgia（肢端紅痛症）、境界明瞭でアレルゲン曝露歴を伴う手湿疹hand eczema手湿疹（hand eczema）hand eczema（手湿疹）も鑑別に挙げる。いずれも薬剤との時間的関連や分布パターンで手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）と区別できる。

重症度評価と対応の考え方

重症度はCTCAECommon Terminology Criteria for Adverse EventsCTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）のgrade1〜3で評価する。grade4・5は設定されていない——手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）は本質的にADLへの影響で重さを測る所見であり、単独で臓器不全や死亡には直結しないためである¹。

⚠️ 具体的な減量幅・休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）日数は薬剤ごとに添付文書で規定が異なる。上表は考え方の枠組みであり、個々の薬剤の用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）基準を代替しない。

支持療法の中心は保湿と物理的刺激の回避である。尿素配合クリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム）は治療開始前からの予防的使用が広く行われてきたが、カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）による古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）を対象にした無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT)無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験）では、通常ケアへの上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）効果は示されなかった（発生率incidence発生率（incidence）incidence（発生率）・重症度・用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）を要した割合のいずれも有意差なし）²。マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）型では、投与開始前に既存の胼胝callus胼胝（callus）callus（胼胝）・角化病変を削るケアや、圧のかかる靴の見直しが再発予防として実地で行われる。局所ステロイドは疼痛・炎症の対症的軽減に用いられるが、有効性を裏付ける質の高いエビデンスは限られる。

⚠️ ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6)ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン）（ビタミンB6）の予防効果はランダム化比較試験randomized controlled trialランダム化比較試験（randomized controlled trial）randomized controlled trial（ランダム化比較試験）で否定されている。 かつて経験的に広く使われていたが、進行・再発乳癌に対するカペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）療法を対象にした多施設ランダム化randomizationランダム化（randomization）randomization（ランダム化）第II相試験phase II trial第II相試験（phase II trial）phase II trial（第II相試験）で、ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6)ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン）併用群と対照群のgrade2以上発生率incidence発生率（incidence）incidence（発生率）に有意差はなかった（28.8% 対 31.3%）³。確立した予防薬は無い——「予防にビタミンB6」は現在では推奨されない。

マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）型の頻度は薬剤・対象集団study population対象集団（study population）study population（対象集団）で幅があるが、レゴラフェニブregorafenibレゴラフェニブ（regorafenib）regorafenib（レゴラフェニブ）の第III相試験phase III trial第III相試験（phase III trial）phase III trial（第III相試験）ではgrade3以上が投与群の17%に生じ、薬剤関連のgrade3以上有害事象で最多だった⁴。原疾患治療を止めるかどうかは、症状の重症度とその治療ラインline of therapy治療ライン（line of therapy）line of therapy（治療ライン）での代替薬の有無を天秤にかける判断になる——grade2までは休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量で治療を継続できることが多いが、grade3を繰り返す場合は薬剤変更も検討する。なお多くのマルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）はQT延長も監視対象であり、手足皮膚反応hand-foot skin reaction手足皮膚反応（hand-foot skin reaction）hand-foot skin reaction（手足皮膚反応）と並行して定期評価する。

まとめ

• 「手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）」は古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）（細胞傷害性抗癌薬cytotoxic anticancer drug細胞傷害性抗癌薬（cytotoxic anticancer drug）cytotoxic anticancer drug（細胞傷害性抗癌薬）、びまん性・知覚不全先行・緩徐な増悪）とマルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）型（手足皮膚反応hand-foot skin reaction手足皮膚反応（hand-foot skin reaction）hand-foot skin reaction（手足皮膚反応）、荷重部weight-bearing area荷重部（weight-bearing area）weight-bearing area（荷重部）限局・疼痛先行・6週以内の早い発症）に分けて考える。
• 古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）は薬剤のエクリン汗腺eccrine sweat glandエクリン汗腺（eccrine sweat gland）eccrine sweat gland（エクリン汗腺）への濃縮による直接傷害、マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬）型はVEGFR阻害による創傷治癒能低下と機械的ストレスの組み合わせで生じる。
• この所見自体は救急疾患ではないが、粘膜疹・水疱・表皮剥離epidermal detachment表皮剥離（epidermal detachment）epidermal detachment（表皮剥離）を伴う重症薬疹severe cutaneous adverse reaction (SCAR)重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹）や急性皮膚GVHDとの取り違え、grade3の放置による機能障害・二次感染secondary infection二次感染（secondary infection）secondary infection（二次感染）が実務上の危険である。
• 重症度はCTCAECommon Terminology Criteria for Adverse EventsCTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE） grade1〜3で評価する（grade4は無い）。grade2以上は休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）、grade3は休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）後の減量が対応の骨格になる。
• ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6)ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン）による予防効果、カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）に対する尿素クリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム）の上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）効果は、いずれもランダム化比較試験randomized controlled trialランダム化比較試験（randomized controlled trial）randomized controlled trial（ランダム化比較試験）で否定的な結果が出ている。確立した予防薬は無く、保湿・摩擦回避と用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）が対処の中心である。