抗がん薬I(代謝拮抗薬)

🧠 全体像：代謝拮抗薬 Antimetabolites 代謝拮抗薬（Antimetabolites） Antimetabolites（代謝拮抗薬） は「DNADNA（deoxyribonucleic acid）/RNARNA（ribonucleic acid）の材料づくりをどこで邪魔するか」で覚える： ①葉酸代謝folate metabolism 葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝） を止める（葉酸代謝阻害薬antifolate葉酸代謝阻害薬（antifolate）antifolate（葉酸代謝阻害薬））・②ピリミジンを邪魔する・③プリンを邪魔する・④リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductase リボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） を止める。

⭐ほぼ全部がS期特異的。副作用は共通して骨髄抑制・粘膜障害mucosal injury粘膜障害（mucosal injury）mucosal injury（粘膜障害）・消化器症状をまず押さえる。

💡②のピリミジン側には、材料を断つのではなくDNAに取り込まれて低メチル化 hypomethylation 低メチル化（hypomethylation） hypomethylation（低メチル化） を起こす薬（アザシチジンAzacitidineアザシチジン（Azacitidine）Azacitidine（アザシチジン）・デシタビンdecitabineデシタビン（decitabine）decitabine（デシタビン））も含めて整理すると、骨髄系腫瘍myeloid neoplasm 骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm）myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍） の薬まで一続きになる。

葉酸代謝阻害薬

THFTHF（tetrahydrofolate）依存のdTMP・プリン合成purine synthesis プリン合成（purine synthesis）purine synthesis（プリン合成） を止める → DNA材料↓

• メトトレキサート — DHFR阻害→THF↓→プリン/ピリミジン合成pyrimidine synthesis ピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成） ↓｜適応：高用量で白血病/リンパ腫、低用量（週1回）でRA/乾癬

  • ⚠️骨髄抑制・肝毒性・口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）・肺障害・催奇形性
  • 💡高用量MTXMTX（methotrexate）の救済：フォリン酸folinic acid (leucovorin) フォリン酸（folinic acid (leucovorin)）folinic acid (leucovorin)（フォリン酸） （ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン））救援投与 rescue therapy救援投与（rescue therapy） rescue therapy（救援投与）。高用量メトトレキサート（HDMTX）は「500 mg/m²を超える用量を2〜36時間かけて点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） し、大量輸液などの支持療法とロイコボリン救援 leucovorin rescue ロイコボリン救援（leucovorin rescue） leucovorin rescue（ロイコボリン救援） を要するもの」を指すのが通例である¹
  • ⚠️異所性妊娠ectopic pregnancy異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）の薬物療法を「高用量」の枠に入れない。 単回投与法は50 mg/m²の筋注1回で、HDMTXの目安の10分の1以下である。ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） を併用するのは1 mg/kgを第1・3・5・7日に反復する多回投与法のほうで²、その場合も各メトトレキサート投与の24時間後にあたる第2・4・6・8日に0.1 mg/kgを交互 alternating 交互（alternating） alternating（交互） に打つ少量にとどまり、メトトレキサート自体も最大4回までである³⁴
  • 💡腎機能低下で排泄が遅延し重篤な毒性域に達した場合の解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） としてグルカルピダーゼ（組換えカルボキシペプチダーゼ carboxypeptidase カルボキシペプチダーゼ（carboxypeptidase） carboxypeptidase（カルボキシペプチダーゼ） G2）があり、血中MTXを急速に加水分解して不活化する。投与開始から48〜60時間以内の使用が至適とされる¹
  • ⚠️プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPIプロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬）・NSAIDNSAID（nonsteroidal anti-inflammatory drug）は腎尿細管の有機アニオントランスポーター organic anion transporters 有機アニオントランスポーター（organic anion transporters） organic anion transporters（有機アニオントランスポーター） （OAT3等）を競合的 competitive 競合的（competitive） competitive（競合的） に阻害し、高用量MTXの排泄を遅延させ毒性を増強しうる⁵

• ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド） — チミジル酸合成酵素thymidylate synthase チミジル酸合成酵素（thymidylate synthase）thymidylate synthase（チミジル酸合成酵素） など葉酸依存酵素を阻害｜適応：非扁平上皮NSCLC・悪性胸膜中皮腫malignant pleural mesothelioma悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma）malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫）

  • 💡毒性軽減に葉酸＋ビタミンB12補充を行う（悪性胸膜中皮腫malignant pleural mesothelioma 悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma）malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫） の第II相試験 phase II trial 第II相試験（phase II trial） phase II trial（第II相試験） 64例で、補充群43例は非補充群21例よりGrade 3/4の血液毒性 hematologic toxicity 血液毒性（hematologic toxicity） hematologic toxicity（血液毒性） が少なく、治療継続サイクル数の中央値は6対2、生存期間中央値は13.0か月対8.0か月だったと報告されている⁶）
    • ⚠️ この比較は無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） されていない。 試験途中のプロトコル変更で補充が導入されたため、補充群と非補充群は時期の違う患者群であり、生存期間の差をそのまま補充の効果量として読まない
  • ⭐ 補充は「一緒に飲む」のではなく、投与の前から始めて後まで続ける。 米国の添付文書は用法の節に補充レジメンを置いており、内訳は次のとおり⁷。

• ⚠️ ビタミンB12は経口で代用しない（添付文書が逐語で禁じている）。デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） は葉酸・B12の補充とは別項目で、同じ節の別の小見出しに置かれている⁷。
• ⚠️ 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） の薬なので、NSAIDの併用に制限がかかる。 クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 45〜79 mL/分の患者では、イブプロフェンibuprofen イブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン） を投与前2日・当日・投与後2日は避けるよう求められている⁷。メトトレキサートのNSAID相互作用（上記）と同じ「腎からの排泄が遅れる」という筋である。

⚠️⚠️ 「週1回」を「毎日」と取り違える投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） の誤りは、枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） に載っている死亡事故である。 米国の経口メトトレキサート錠の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は、表題からして 胚・胎児毒性embryo-fetal toxicity胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性）／過敏反応／重篤な有害反応 adverse effect有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応）／投与過誤medication error 投与過誤（medication error）medication error（投与過誤） のリスク の4本立てである。 そのうち「投与過誤medication error 投与過誤（medication error）medication error（投与過誤） のリスク」の項は逐語で 「誤って1日1回投与された結果、死亡に至った例がある（Methotrexate tablets when inadvertently administered once daily have resulted in death）」⁸。 用法の節も冒頭に「投与過誤medication error 投与過誤（medication error）medication error（投与過誤） が死亡につながっているので、患者と介護者 caregiver 介護者（caregiver） caregiver（介護者） に指示どおりの用量を服用するよう指導すること」と置いている。

適応	経口の用法（米国の錠剤 tablet 錠剤（tablet） tablet（錠剤） 添付文書）
急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL 急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病） の維持療法	20 mg/m² を週1回
関節リウマチ	開始 7.5 mg を週1回（反応をみて調節）
多関節型若年性特発性関節炎polyarticular juvenile idiopathic arthritis多関節型若年性特発性関節炎（polyarticular juvenile idiopathic arthritis）polyarticular juvenile idiopathic arthritis（多関節型若年性特発性関節炎）	開始 10 mg/m² を週1回
菌状息肉症mycosis fungoides, MF 菌状息肉症（mycosis fungoides, MF）mycosis fungoides, MF（菌状息肉症） （併用化学療法combination chemotherapy併用化学療法（combination chemotherapy）combination chemotherapy（併用化学療法））	10 mg/m² を週2回
再発・難治性非ホジキンリンパ腫 non-Hodgkin lymphoma, NHL 非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL） non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫） （メトロノミック併用）	2.5 mg を週2〜4回

⚠️ 「経口メトトレキサートは必ず週1回」と丸暗記しない——上の表の下2行のように週2回以上の適応もある⁸。 危険なのは「週1回の処方を毎日飲む」ことであって、週1回以外の用法が存在しないことではない。

⚠️ 剤形で枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） の中身が違う。 注射剤の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） の表題は 胚・胎児毒性embryo-fetal toxicity胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性）／過敏反応／ベンジルアルコールbenzyl alcohol ベンジルアルコール（benzyl alcohol）benzyl alcohol（ベンジルアルコール） 毒性／その他の重篤な有害反応 adverse effect有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） で、 投与過誤medication error 投与過誤（medication error）medication error（投与過誤） の項が無い代わりにベンジルアルコールbenzyl alcohol ベンジルアルコール（benzyl alcohol）benzyl alcohol（ベンジルアルコール） 含有製剤の項が入る——新生児・低出生体重児low birth weight infant 低出生体重児（low birth weight infant）low birth weight infant（低出生体重児） と髄腔内投与 intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration） intrathecal administration（髄腔内投与） には無保存剤製剤のみを用い、 高用量レジメンにもベンジルアルコール benzyl alcohol ベンジルアルコール（benzyl alcohol） benzyl alcohol（ベンジルアルコール） 含有製剤を原則として使わない⁹。

ピリミジン代謝拮抗薬

5-FU5-FU（5-fluorouracil）系：dTMPを作れなくする

• 5-フルオロウラシルfluorouracil5-フルオロウラシル（fluorouracil）fluorouracil（5-フルオロウラシル）（5-FU） — チミジル酸合成酵素阻害thymidylate synthase inhibition チミジル酸合成酵素阻害（thymidylate synthase inhibition）thymidylate synthase inhibition（チミジル酸合成酵素阻害） →dTMP↓｜適応：大腸癌・乳癌・胃癌などGI癌、外用で日光角化症actinic keratosis, AK日光角化症（actinic keratosis, AK）actinic keratosis, AK（日光角化症）/基底細胞癌basal cell carcinoma, BCC基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC）basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌）
  • ⚠️骨髄抑制・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）・下痢・手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）
  • ⚠️心毒性と高アンモニア血症性脳症 hyperammonemic encephalopathy高アンモニア血症性脳症（hyperammonemic encephalopathy） hyperammonemic encephalopathy（高アンモニア血症性脳症）も注射用製剤の米国添付文書の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） に挙がる。心毒性（狭心症・心筋梗塞/虚血・不整脈・心不全）は急速静注よりも持続点滴 continuous infusion持続点滴（continuous infusion） continuous infusion（持続点滴）、および冠動脈疾患の存在が危険因子とされ、発現時は休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） する。肝疾患などの原因がなくても高アンモニア血症性脳症 hyperammonemic encephalopathy 高アンモニア血症性脳症（hyperammonemic encephalopathy） hyperammonemic encephalopathy（高アンモニア血症性脳症） をきたしうる¹⁰
  • ⚠️過量投与overdose 過量投与（overdose）overdose（過量投与） の解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） はウリジントリアセタートであってロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）ではない（ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） はむしろ5-FUの効果を増強する側）。米国添付文書の10 OVERDOSAGE は点滴intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 終了後96時間以内の投与を指示している¹⁰。⚠️ これは米国の規定である——EUEU（European Union）加盟国（スペイン）で販売中の注射用フルオロウラシル fluorouracil (5-FU) フルオロウラシル（fluorouracil (5-FU)） fluorouracil (5-FU)（フルオロウラシル） のSmPCの4.9は、投与中止・支持療法・4週間以上の血液学的モニタリングを述べるだけでウリジントリアセタートに触れていない¹¹
  • ⚠️DPYD欠損とフルオロピリミジン fluoropyrimidine フルオロピリミジン（fluoropyrimidine） fluoropyrimidine（フルオロピリミジン） 毒性（5-FUとカペシタビン capecitabine カペシタビン（capecitabine） capecitabine（カペシタビン） に共通する、いま最も動いている規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 事項）：DPD完全欠損者は5-FU/カペシタビンcapecitabine カペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン） の分解が進まず致死的な骨髄抑制・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）・神経毒性を起こしうる。EUではEMAが2020年4月30日付で投与前のDPD表現型（血中ウラシル uracil ウラシル（uracil） uracil（ウラシル） 濃度）または遺伝子型の検査を推奨し、完全欠損者への投与を禁忌とした（ハンガリーもEU加盟国としてこの枠組みの対象）。部分欠損partial deficiency 部分欠損（partial deficiency）partial deficiency（部分欠損） では通常より低い用量で開始することを考慮しうる。⚠️ この推奨は全身投与の話で、日光角化症actinic keratosis, AK日光角化症（actinic keratosis, AK）actinic keratosis, AK（日光角化症）や疣贅に塗る外用フルオロウラシル fluorouracil (5-FU) フルオロウラシル（fluorouracil (5-FU)） fluorouracil (5-FU)（フルオロウラシル） 製剤には適用されない（経皮的にごく低濃度しか吸収されないため）。関連薬のうちフルシトシン flucytosine フルシトシン（flucytosine） flucytosine（フルシトシン） だけは、重症真菌感染症 mycoses 真菌感染症（mycoses） mycoses（真菌感染症） の治療を遅らせるべきでないという理由で投与前の検査を要しない¹²。米国では注射用フルオロウラシル fluorouracil (5-FU) フルオロウラシル（fluorouracil (5-FU)） fluorouracil (5-FU)（フルオロウラシル） の添付文書が2025年10月の改訂で枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） を新設し、カペシタビンcapecitabine カペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン） （ゼローダ）の現行添付文書も同じ枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） を掲げて、どちらも逐語で「緊急に治療を要する場合を除き、投与前にDPYD遺伝子の変異を検査する」「完全欠損となる特定のホモ接合体 homozygoteホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体）・複合ヘテロ接合体compound heterozygote 複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）compound heterozygote（複合ヘテロ接合体） では投与を避ける」と定めている（ただし同じ項が、DPYD検出用のFDAFDA（Food and Drug Administration）承認検査は現時点で存在しないとも述べている）¹⁰¹³。⚠️ 「禁忌」と「避ける」は同じではない——米国の注射用フルオロウラシル fluorouracil (5-FU) フルオロウラシル（fluorouracil (5-FU)） fluorouracil (5-FU)（フルオロウラシル） 添付文書の 4 CONTRAINDICATIONS は逐語で「None.」で、DPD完全欠損は禁忌欄ではなく枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） と5.1に置かれている¹⁰。一方、EU加盟国（スペイン）で販売中の注射用フルオロウラシル fluorouracil (5-FU) フルオロウラシル（fluorouracil (5-FU)） fluorouracil (5-FU)（フルオロウラシル） のSmPCは 4.3 の禁忌欄そのものに「DPD完全欠損が分かっている患者」を挙げる¹¹。CPICガイドラインは、遺伝子型が判明している場合の活性スコアに応じた用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） を扱う¹⁴（活性スコアごとの減量幅と、薬理遺伝学pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学） 全体の枠組みはCore49：薬理遺伝学 pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics） pharmacogenetics（薬理遺伝学）・ゲノム薬理学 pharmacology薬理学（pharmacology） pharmacology（薬理学）が正本）。
• カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン） — 経口プロドラッグoral prodrug 経口プロドラッグ（oral prodrug）oral prodrug（経口プロドラッグ） →腫瘍内で5-FUへ変換｜適応：大腸癌・乳癌・胃癌
  • 💡「経口5-FU」として覚える
  • ⚠️DPYD欠損の枠組みは5-FUと同じ（上記）。ゼローダの現行添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は逐語で「Test patients for genetic variants of DPYD prior to initiating XELODA unless immediate treatment is necessary」であり、もう1本の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） がビタミンK拮抗薬vitamin K antagonist (VKA) ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)）vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬） 併用時の出血である¹³
  • ⚠️過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） 時はウリジントリアセタートを96時間以内に投与する¹³

DNAに入り込む/ポリメラーゼを止める

• シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） — DNAに取り込まれ、DNA ポリメラーゼ阻害｜適応：AMLの寛解導入/地固めconsolidation (therapy)地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め）
  • ⚠️骨髄抑制・小脳毒性cerebellar toxicity小脳毒性（cerebellar toxicity）cerebellar toxicity（小脳毒性）・結膜炎（高用量療法では神経毒性が用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） に生じ、報告では最大60%に何らかの神経症状、約30%に小脳症状 cerebellar signs小脳症状（cerebellar signs） cerebellar signs（小脳症状）、不可逆的な運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）が最大16.7%に報告されているとされる¹⁵。腎機能低下は独立した危険因子）
• ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） — DNA取り込み＋リボヌクレオチド還元酵素 ribonucleotide reductase リボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase） ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） 阻害｜適応：膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・肺癌・膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）・乳癌・卵巣癌
  • 💡「ピリミジン類似体pyrimidine analogue ピリミジン類似体（pyrimidine analogue）pyrimidine analogue（ピリミジン類似体） だがRNRも止める」二刀流
  • ⚠️まれに溶血性尿毒症症候群hemolytic uremic syndrome, HUS溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS）hemolytic uremic syndrome, HUS（溶血性尿毒症症候群）（HUSHUS, hemolytic uremic syndrome）・毛細血管漏出症候群capillary leak syndrome毛細血管漏出症候群（capillary leak syndrome）capillary leak syndrome（毛細血管漏出症候群）を起こしうる（粗発生率crude incidence 粗発生率（crude incidence）crude incidence（粗発生率） は0.015%程度とする報告がある）¹⁶

メチル化を外す（脱メチル化demethylation 脱メチル化（demethylation）demethylation（脱メチル化） 薬）

• アザシチジンAzacitidineアザシチジン（Azacitidine）Azacitidine（アザシチジン）・デシタビンdecitabineデシタビン（decitabine）decitabine（デシタビン） — シチジン類似体cytidine analogue シチジン類似体（cytidine analogue）cytidine analogue（シチジン類似体） としてDNA（アザシチジンAzacitidine アザシチジン（Azacitidine）Azacitidine（アザシチジン） はRNAにも）に取り込まれ、DNAメチルトランスフェラーゼを不可逆的に捕捉→低メチル化 hypomethylation低メチル化（hypomethylation） hypomethylation（低メチル化）｜適応：骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）・高齢/不適格ineligible 不適格（ineligible）ineligible（不適格） 例のAML
  • 💡ほかの代謝拮抗薬 Antimetabolites 代謝拮抗薬（Antimetabolites） Antimetabolites（代謝拮抗薬） が「材料を断つ」のに対し、こちらは遺伝子発現の制御（エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス））を標的にする点が違う。効果の判定には数サイクルを要する

相棒の分解を止めて効かせる

• トリフルリジンtrifluridineトリフルリジン（trifluridine）trifluridine（トリフルリジン）／チピラシル（FTD/TPI） — トリフルリジンtrifluridine トリフルリジン（trifluridine）trifluridine（トリフルリジン） がDNAに取り込まれて機能を壊し、チピラシルはチミジンホスホリラーゼ thymidine phosphorylase チミジンホスホリラーゼ（thymidine phosphorylase） thymidine phosphorylase（チミジンホスホリラーゼ） を阻害してトリフルリジン trifluridine トリフルリジン（trifluridine） trifluridine（トリフルリジン） の分解を防ぐ（自身に抗腫瘍活性は無い）｜適応：標準治療後の転移性大腸癌 colorectal cancer転移性大腸癌（colorectal cancer） colorectal cancer（転移性大腸癌）・胃癌
  • 💡「効かせたい薬＋その代謝を止める薬」という組み合わせで、5-FUのDPDとは逆向きの発想（DPDは毒性の話、チミジンホスホリラーゼthymidine phosphorylase チミジンホスホリラーゼ（thymidine phosphorylase）thymidine phosphorylase（チミジンホスホリラーゼ） は効果を保つための話）

プリン代謝拮抗薬

チオプリン系

• 6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）（6-MP） — HGPRTHGPRT（hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase）で活性化→de novoプリン合成阻害 purine synthesis inhibitionプリン合成阻害（purine synthesis inhibition） purine synthesis inhibition（プリン合成阻害）｜適応：ALL維持療法・IBDIBD（inflammatory bowel disease）/自己免疫
  • ⚠️骨髄抑制・肝毒性
  • 💡キサンチンオキシダーゼxanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） （XO）で代謝：アロプリノール allopurinolアロプリノール（allopurinol） allopurinol（アロプリノール）/フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） 併用で毒性↑
  • 💡TPMT活性低下でも骨髄毒性 bone marrow toxicity 骨髄毒性（bone marrow toxicity） bone marrow toxicity（骨髄毒性） ↑（東アジア系集団ではNUDT15低機能代謝者が約100人に1人と、欧州系集団のTPMT低機能代謝者の約0.19%より高頻度で、アジア系の重篤なチオプリン誘発性骨髄抑制の大半はNUDT15で説明される。⚠️ この頻度はCPIC 2025年版で「約50人に1人」から改められた¹⁷。遺伝子ごとの表現型と減量の一覧はCore49：薬理遺伝学 pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics） pharmacogenetics（薬理遺伝学）・ゲノム薬理学 pharmacology薬理学（pharmacology） pharmacology（薬理学）にまとめてある）
• 6-チオグアニン6-thioguanin6-チオグアニン（6-thioguanin）6-thioguanin（6-チオグアニン）（6-TG） — プリン類似体purine analog プリン類似体（purine analog）purine analog（プリン類似体） →DNA/RNAに取り込まれる＋プリン合成阻害 purine synthesis inhibitionプリン合成阻害（purine synthesis inhibition） purine synthesis inhibition（プリン合成阻害）｜適応：AMLAML（acute myeloid leukemia）

フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）/クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 系

• フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン） — プリン類似体purine analog プリン類似体（purine analog）purine analog（プリン類似体） →DNA合成阻害＋RNR阻害｜適応：CLL・低悪性度リンパ腫low-grade lymphoma低悪性度リンパ腫（low-grade lymphoma）low-grade lymphoma（低悪性度リンパ腫）
• クラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） — ADA抵抗性プリン類似体 purine analog プリン類似体（purine analog） purine analog（プリン類似体） →リンパ球内蓄積 accumulation within lymphocytes リンパ球内蓄積（accumulation within lymphocytes） accumulation within lymphocytes（リンパ球内蓄積） →DNA合成/修復阻害｜適応：有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）・再発寛解型relapsing-remitting再発寛解型（relapsing-remitting）relapsing-remitting（再発寛解型）MS
  • 💡リンパ球枯渇 lymphocyte depletion リンパ球枯渇（lymphocyte depletion） lymphocyte depletion（リンパ球枯渇） が強い
• ペントスタチン — アデノシンデアミナーゼadenosine deaminase (ADA) アデノシンデアミナーゼ（adenosine deaminase (ADA)）adenosine deaminase (ADA)（アデノシンデアミナーゼ） （ADA）阻害→dATP蓄積→リンパ球傷害｜適応：有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）
  • 💡クラドリビン cladribine クラドリビン（cladribine） cladribine（クラドリビン） が「ADAに壊されない基質」なのに対し、ペントスタチンは「ADAそのものを止める」。同じ有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） の柱でも作用点 target 作用点（target） target（作用点） は逆側にある

リボヌクレオチド還元酵素阻害薬

• ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） — リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductase リボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） 阻害→dNTP↓→DNA合成↓｜適応：骨髄増殖性疾患 myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease） myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）、鎌状赤血球症
  • 💡鎌状赤血球症ではHbF↑で発作を減らす
  • ⚠️骨髄抑制

⭐ 高頻度ポイント：メトトレキサート＝DHFR阻害・ロイコボリン救援leucovorin rescueロイコボリン救援（leucovorin rescue）leucovorin rescue（ロイコボリン救援）。⚠️経口錠の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は「週1回の薬を毎日飲むと死ぬ」、ペメトレキセドpemetrexed ペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド） ＝NSCLCNSCLC（non-small cell lung cancer）/中皮腫Mesothelioma中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）・葉酸は7日前から最終投与21日後まで毎日経口、B12は1週間前に1 mg筋注して以後3サイクルごと（経口で代用しない）。5-FU/カペシタビンcapecitabine カペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン） ＝チミジル酸合成酵素阻害 thymidylate synthase inhibitionチミジル酸合成酵素阻害（thymidylate synthase inhibition） thymidylate synthase inhibition（チミジル酸合成酵素阻害）、カペシタビンcapecitabine カペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン） ＝経口5-FU、投与前のDPYD/DPD検査は EU・米国の両方が求めるが形が違う（EUはEMAが2020年に推奨し完全欠損は禁忌、米国は2025年10月の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） で「緊急に治療を要する場合を除き」投与前に検査し完全欠損では投与を避ける。いずれも全身投与の話で、外用のフルオロウラシル fluorouracil (5-FU) フルオロウラシル（fluorouracil (5-FU)） fluorouracil (5-FU)（フルオロウラシル） 製剤は対象外）、過量投与overdose 過量投与（overdose）overdose（過量投与） の解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） はウリジントリアセタートでロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） ではない（米国添付文書の規定。EU加盟国のSmPCの4.9は支持療法にとどまる）。シタラビンcytarabine シタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン） ＝AML・DNA ポリメラーゼ阻害。ゲムシタビンgemcitabine ゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） ＝DNA取り込み＋RNR阻害。6-MP＝HGPRT活性化・XO/TPMTに注意。クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） ＝有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）。ヒドロキシ尿素hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） ＝RNR阻害・HbFHbF（fetal hemoglobin）↑。

📋 まとめ表