グルカルピダーゼ

🧠 全体像：グルカルピダーゼ（米国・EUEU（European Union）ではVORAXAZE、日本ではメグルダーゼ）は、メトトレキサートの血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） を直接分解して下げる救援薬である。組換え型recombinant 組換え型（recombinant）recombinant（組換え型） の細菌酵素として、メトトレキサートのカルボキシ末端グルタミン酸残基を加水分解し、不活性な代謝物（DAMPA）へ変える。⚠️ ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）とは働く場所が正反対。 ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） は細胞内でDHFRを経由せず活性型葉酸 reduced (active) folate 活性型葉酸（reduced (active) folate） reduced (active) folate（活性型葉酸） を補充して正常細胞を「守る」のに対し、グルカルピダーゼは細胞膜を通過できず血漿中のメトトレキサートだけを分解する——両者を併用する理由も、作用部位が重ならないためである。使う場面はメトトレキサートの排泄遅延という限られた状況で（米国・EU・日本で適応の文言が少しずつ違う）、米国添付文書の試験では投与後15分以内に血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） が97%以上低下した。

薬効群の中での位置づけ

高用量メトトレキサート毒性への対応は、標的が違う複数の薬剤で構成される。

⭐ 3剤とも「抗腫瘍薬antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬） の毒性を止める」薬だが、標的の薬剤も作用の場所もそれぞれ違う。 メトトレキサート毒性にはロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） （細胞内・葉酸補充folic acid supplementation葉酸補充（folic acid supplementation）folic acid supplementation（葉酸補充））とグルカルピダーゼ（血漿中・酵素分解enzymatic degradation酵素分解（enzymatic degradation）enzymatic degradation（酵素分解））の2段構えがあり²、5-FU5-FU（5-fluorouracil）毒性にはウリジントリアセタート（血漿・代謝競合）というまったく別の解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） が対応する。⚠️ 後者は米国で承認されている適応である——VISTOGARDの米国添付文書（Revised: 10/2023）は、フルオロウラシルfluorouracil (5-FU) フルオロウラシル（fluorouracil (5-FU)）fluorouracil (5-FU)（フルオロウラシル） またはカペシタビン capecitabine カペシタビン（capecitabine） capecitabine（カペシタビン） の過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） 後（症状の有無を問わない）、あるいは投与終了後96時間以内に心臓・中枢神経系を侵す早期発症の重篤・生命を脅かす毒性などを示した成人・小児の緊急治療として承認されていると述べる¹。⚠️ 「5-FUには解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） がある」を国を言わずに覚えない。 他国の承認状況はウリジントリアセタートのノートの「国ごとの承認状況」に整理してある（このノートでは確認していない）。

機序

flowchart TD
    A["高用量メトトレキサート投与"] --> B["排泄が遅延（多くは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal impairment'>腎機能障害</span>による）"]
    B --> C["血漿メトトレキサート濃度が毒性域で遷延"]
    C --> D["グルカルピダーゼを単回静注（50 U/kg・5分）"]
    D --> E["血漿中でメトトレキサートのカルボキシ末端グルタミン酸を加水分解"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive metabolite'>不活性代謝物</span>DAMPA＋グルタミン酸へ変換"]
    F --> G["投与後15分以内に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma concentration (plasma level)'>血漿中濃度</span>が97%以上低下"]
    D -.->|"分子量が大きく細胞膜を通過できない"| H["細胞内に入ったメトトレキサートの抗腫瘍作用は打ち消さない"]

💡 「分解する」のは血漿中だけ。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は逐語で「分子サイズmolecule size 分子サイズ（molecule size）molecule size（分子サイズ） が大きいためグルカルピダーゼは細胞膜を通過せず、したがって高用量メトトレキサートの細胞内での抗腫瘍作用を打ち消さない」と述べる³。国際コンセンサスガイドラインも細胞内に入らず血液脳関門も越えないとし、組織・細胞内のメトトレキサートの分解は循環へ拡散して戻ってくるぶんに依存する、と説明している²。だから本剤を投与してもロイコボリン救援 leucovorin rescue ロイコボリン救援（leucovorin rescue） leucovorin rescue（ロイコボリン救援） は続ける。

💡 静注では髄液に届かないが、髄注intrathecal administration 髄注（intrathecal administration）intrathecal administration（髄注） の過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） では話が変わる。 同じコンセンサスガイドラインは、誤って髄腔内 intrathecal 髄腔内（intrathecal） intrathecal（髄腔内） にメトトレキサートを過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） した患者でグルカルピダーゼを髄腔内 intrathecal 髄腔内（intrathecal） intrathecal（髄腔内） に投与して奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） した報告が少数あるとし、この場面では逆にロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） の髄腔内投与 intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration） intrathecal administration（髄腔内投与） は厳に避けるとしている²。⚠️ 髄腔内投与intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与） は承認された用法ではない——米国添付文書・EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要）・日本の電子添文のいずれも投与経路 route of administration 投与経路（route of administration） route of administration（投与経路） を静脈内 intravenous 静脈内（intravenous） intravenous（静脈内） とし、本文に intrathecal／髄腔medullary cavity 髄腔（medullary cavity）medullary cavity（髄腔） の語は0件である⁴³⁵。

⚠️ ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） の効果を弱めうる。 ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） （フォリン酸folinic acid (leucovorin)フォリン酸（folinic acid (leucovorin)）folinic acid (leucovorin)（フォリン酸））はグルカルピダーゼの競合基質 competing substrate 競合基質（competing substrate） competing substrate（競合基質） で、分解されて救援効果が減弱しうるため、ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） の投与はグルカルピダーゼ投与の前後2時間以上あける——これは米国添付文書⁴・EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要）³・日本の電子添文⁵の3極に共通する規定である。

適応（3極で文言が違う）

⚠️ 「適応は排泄遅延」で止めずに、どの国の文書の話かまで見る。 3つとも「排泄遅延したメトトレキサートを下げる」点は同じだが、腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） を条件に書くか、年齢の下限があるか、救援療法salvage therapy救援療法（salvage therapy）salvage therapy（救援療法）・支持療法の実施を条件にするかが違う。

⭐ 通常の排泄が保たれている患者に使わない、という線は3極に共通する発想である。 米国は Limitations of Use として明記し⁴、日本は5.2で「本剤がメトトレキサートの効果を減弱させるおそれがある」として投与の要否を慎重に判断するよう求め、目安の血中濃度を示す⁵。EUは4.2で、投与を考えるのは血漿メトトレキサート濃度が予測排泄曲線の平均から2標準偏差 standard deviation 標準偏差（standard deviation） standard deviation（標準偏差） を超えるときとし、高用量メトトレキサートの注入開始から48〜60時間以内が至適の時間帯だとしている³。

日本の5.2の目安（急性腎障害acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害） の徴候の有無で線が変わる）⁵。

⚠️ 本剤は腎障害そのものを治さない。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、グルカルピダーゼは既に生じた腎障害を回復させるのではなく、メトトレキサートを除去してさらなる腎毒性のリスクを減らす薬であり、補液と尿のアルカリ化 urinary alkalinization 尿のアルカリ化（urinary alkalinization） urinary alkalinization（尿のアルカリ化） などの支持療法はメトトレキサート投与の開始時から続けるべきだと明記している³。日本の電子添文も本剤投与後の支持療法の継続を求める⁵。

Widemann らの100例の試験では、腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） を伴う高用量メトトレキサート療法後に投与し、チミジン併用の有無にかかわらず投与後15分以内に血漿メトトレキサート濃度が約98.7〜98.8%低下し、早期投与（メトトレキサート投与後96時間以内）と十分な初期ロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） 増量の組み合わせが重症毒性の予防に重要であった⁶。

用法・用量

50 U/kg（Units/kg）を5分かけて静脈内投与 IV dosing 静脈内投与（IV dosing） IV dosing（静脈内投与） する——用量と投与時間は3極で一致する⁴³⁵。

⚠️ 追加投与の扱いだけが分かれる。 日本の電子添文は「初回投与48時間後の血中メトトレキサート濃度が1 μmol/L以上の場合は、初回と同じ用法及び用量で追加投与することができる」と明記する⁵。米国添付文書とEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は用法の項を単回投与とし、追加投与の用量を置いていない⁴³。⚠️ 米国添付文書は14（臨床成績）に「Lack of Efficacy with a Second Dose of VORAXAZE」という見出しを立てている——投与前のメトトレキサート濃度が100 μmol/L超だった7例のうち6例が48時間後に2回目を受けたが、2回目の投与前濃度が1 μmol/L超だった4例はいずれも効果判定基準（RSCIR）を達成せず、達成した2例は2回目の投与前に既に1 μmol/L以下だった⁴。EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、初回後にリバウンドを来して2回目を受けた4例で濃度が中央値84%低下し2例が判定基準を満たしたと記す³。⭐ 「日本は追加投与を認め、米国は否定的なデータを載せている」という差は、集団（初回前の濃度）が違う話でもあるので、どの文書のどの集団かを添えて読む。

ロイコボリン救援leucovorin rescue ロイコボリン救援（leucovorin rescue）leucovorin rescue（ロイコボリン救援） との組み合わせ（3極に共通）⁴³⁵。

• ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） は、グルカルピダーゼ投与の前後2時間以上あけて投与する。
• 投与後48時間は、グルカルピダーゼ投与前のロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） 用量を維持する。48時間を超えたら、実測した血漿中メトトレキサート濃度に基づいて調整する。
• ⭐ 本剤を投与してもロイコボリン救援 leucovorin rescue ロイコボリン救援（leucovorin rescue） leucovorin rescue（ロイコボリン救援） はやめない。 細胞内のメトトレキサートは葉酸の活性化を阻害し続けるので、投与2時間後以降もロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） で細胞内の活性型葉酸 reduced (active) folate 活性型葉酸（reduced (active) folate） reduced (active) folate（活性型葉酸） を補う必要がある³。
• ⚠️ 本剤投与後にいったん下がった血中メトトレキサート濃度が再上昇rebound 再上昇（rebound）rebound（再上昇） （リバウンド）した例が報告されており、救援療法salvage therapy 救援療法（salvage therapy）salvage therapy（救援療法） を続けるかは複数回の測定値で判断する⁵。

⚠️ 投与後48時間は、メトトレキサート濃度を免疫測定法 immunoassay 免疫測定法（immunoassay） immunoassay（免疫測定法） で読まない。 代謝物DAMPAが抗メトトレキサート抗体と交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） して偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）になるため、この期間はクロマトグラフィー chromatography クロマトグラフィー（chromatography） chromatography（クロマトグラフィー） 法（HPLCHPLC, high-performance liquid chromatography）で測定する⁴³⁵。

💡 日本の電子添文だけが採血管まで規定している。 EDTA-2Na・クエン酸ナトリウムなどを含む採血管を使わないと、採血後も本剤によるメトトレキサートの加水分解が止まらず、今度は偽低値spuriously low value偽低値（spuriously low value）spuriously low value（偽低値）になりうる⁵。⚠️ 干渉の向きが逆なので混同しない——測定法の干渉は高く出る、採血管の選択を誤ると低く出る。

⚠️ 調製の規定も一致しない。 日本の電子添文は溶解液を適量の生理食塩液 saline 生理食塩液（saline） saline（生理食塩液） で希釈して使うとするが、EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は溶解後にそれ以上希釈しない（do not further dilute）と定める⁵³。手順は自国の文書に従う。

禁忌・注意

⚠️ 「禁忌は無い」は米国添付文書1通についての記述であって、この薬に禁忌が無いという意味ではない。

• ⚠️ 禁忌の有無にかかわらず、過敏反応は3極とも警戒対象である。 米国添付文書は重篤な過敏反応が1%未満の患者に起きたとし⁴、EUはアナフィラキシーと急性アレルギー反応の徴候を監視し医療的支援を直ちに使える状態にしておくよう求め³、日本は過敏症を重大な副作用（6.7%、アナフィラキシーは頻度不明）に置いている⁵。
• ⭐ 予測どおりの排泄・血漿中濃度plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)）plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） を示す患者には推奨されない。 メトトレキサートを治療域未満まで下げ、抗腫瘍効果antitumor effect 抗腫瘍効果（antitumor effect）antitumor effect（抗腫瘍効果） を損なう可能性がある⁴。
• 妊婦：EUは「明らかに必要な場合にのみ投与」、日本は「治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与」とし、日本は薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） で葉酸を分解するため母体の葉酸欠乏が神経管閉鎖障害 neural tube defect 神経管閉鎖障害（neural tube defect） neural tube defect（神経管閉鎖障害） につながりうるという理由まで書いている³⁵。

副作用

⚠️ 同じ薬でも頻度区分は文書間で揃わない。 EUの4.8は冒頭の要約で感覚異常 sensory disturbance (paresthesia) 感覚異常（sensory disturbance (paresthesia)） sensory disturbance (paresthesia)（感覚異常） 2%・顔面紅潮facial flushing 顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮） 2%と書きながら、同じ節の表1ではどちらも uncommon（1%未満）に置いており、一つの文書の中で食い違っている³。頻度を覚えるより、過敏反応と血圧低下に備えて監視するという運用のほうが移植可能である。

まとめ

• グルカルピダーゼ（米国・EUはVORAXAZE、日本はメグルダーゼ）は、血漿中のメトトレキサートを酵素的に分解する組換え型 recombinant 組換え型（recombinant） recombinant（組換え型） 細菌酵素で、メトトレキサートの排泄遅延に用いる。適応の文言は3極で違い、腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） を条件に書くのは米国、28日齢 postnatal age in days 日齢（postnatal age in days） postnatal age in days（日齢） 以上と年齢の下限を置くのはEU、ロイコボリン救援療法leucovorin rescue ロイコボリン救援療法（leucovorin rescue）leucovorin rescue（ロイコボリン救援療法） 中の解毒と書くのは日本である。
• ⚠️ ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）とは作用の場所が正反対。 ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） は細胞内で活性型葉酸 reduced (active) folate 活性型葉酸（reduced (active) folate） reduced (active) folate（活性型葉酸） を補充するのに対し、グルカルピダーゼは分子が大きく細胞膜を通過せず血漿中のメトトレキサートだけを分解する。細胞内に入ったメトトレキサートの作用は打ち消さないので、本剤の後もロイコボリン救援 leucovorin rescue ロイコボリン救援（leucovorin rescue） leucovorin rescue（ロイコボリン救援） を続ける。
• 用量は50 U/kgを5分かけて静注。⚠️ 日本の電子添文だけが、48時間後の血中濃度が1 μmol/L以上なら追加投与できると定めている。
• ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） とは投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） を前後2時間以上あける（ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） もグルカルピダーゼの基質のため）——これは3極共通。
• 投与後15分以内に血漿メトトレキサート濃度が97%以上低下する即効性 fast-acting (rapid-onset) 即効性（fast-acting (rapid-onset)） fast-acting (rapid-onset)（即効性） を持つ（米国添付文書のStudy 1、22例）。
• ⚠️ 禁忌は国ごとに違う。 米国は逐語で「なし」だが、EUは有効成分 active ingredient有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分）・添加剤への過敏症、日本は成分への重篤な過敏症の既往を禁忌に置く。「禁忌の無い薬」と覚えない。
• 投与後48時間は免疫測定法 immunoassay 免疫測定法（immunoassay） immunoassay（免疫測定法） が偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）になるためHPLCで測る。日本の電子添文はさらに、EDTA-2Na等を含む採血管を使わないと偽低値spuriously low value偽低値（spuriously low value）spuriously low value（偽低値）になりうると規定している。