薬理学 · Core49

薬理遺伝学・薬理ゲノム学：定義と例

Core49: Pharmacogenetics, pharmacogenomics - definition, examples

前提：病態: Core16：薬物代謝(生体内変換)の相
前提：正常: 遺伝的変異ファーマコゲノミクスとニュートリゲノミクス
応用トピック: 血液凝固に作用する薬I：抗血小板薬・線溶薬・止血薬抗レトロウイルス薬薬剤性有害反応：スティーブンス・ジョンソン症候群薬剤性有害反応：骨髄障害

🧠 全体像：薬理遺伝学pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）は「薬物代謝drug metabolism薬物代謝（drug metabolism）drug metabolism（薬物代謝）」に影響する遺伝的変異 genetic variation遺伝的変異（genetic variation） genetic variation（遺伝的変異）に注目する語、薬理ゲノム学pharmacogenomics 薬理ゲノム学（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノム学）は「薬物効果drug effects 薬物効果（drug effects）drug effects（薬物効果）と有害作用 adverse effects有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用）」まで含めてより広く扱う語である。実務上は両者がほぼ同義に使われる。どちらにせよ狙いは1つで、同じ用量を投与しても患者ごとに効き方と害の出方が違う理由を、遺伝子多型genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）で説明して処方に反映することにある。⚠️ ただし「遺伝子を調べれば決まる」わけではない。アレルの頻度は祖先集団によって大きく違い、同じ薬でも責任アレルが集団ごとに別のことがあり、検査が陰性でも副作用は起こりうる。

定義と両者の関係

用語	主に指す範囲
薬理遺伝学pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）	主に薬物代謝drug metabolism薬物代謝（drug metabolism）drug metabolism（薬物代謝）に関わる遺伝的変異 genetic variation遺伝的変異（genetic variation） genetic variation（遺伝的変異）。単一遺伝子の効果に焦点を当てる使い方が多い
薬理ゲノム学pharmacogenomics薬理ゲノム学（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノム学）	薬物効果drug effects 薬物効果（drug effects）drug effects（薬物効果）と有害作用 adverse effects有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用）を規定する遺伝的変異 genetic variation 遺伝的変異（genetic variation） genetic variation（遺伝的変異）まで含む、より広い用語。ゲノム全体の解析を指す使い方が多い

用語

主に指す範囲

薬理遺伝学pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）

主に薬物代謝drug metabolism薬物代謝（drug metabolism）drug metabolism（薬物代謝）に関わる遺伝的変異 genetic variation遺伝的変異（genetic variation） genetic variation（遺伝的変異）。単一遺伝子の効果に焦点を当てる使い方が多い

薬理ゲノム学pharmacogenomics薬理ゲノム学（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノム学）

薬物効果drug effects 薬物効果（drug effects）drug effects（薬物効果）と有害作用 adverse effects有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用）を規定する遺伝的変異 genetic variation 遺伝的変異（genetic variation） genetic variation（遺伝的変異）まで含む、より広い用語。ゲノム全体の解析を指す使い方が多い

💡 両者の境界は資料によって揺れる。 薬理遺伝学pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）を単一遺伝子の効果に限定し薬理ゲノム学 pharmacogenomics 薬理ゲノム学（pharmacogenomics） pharmacogenomics（薬理ゲノム学）をゲノム全体の解析と位置づける教科書がある一方、CPICなど臨床実装の主要な枠組みは両語を厳密に使い分けていない。試験では「薬理遺伝学pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）＝代謝、薬理ゲノム学pharmacogenomics 薬理ゲノム学（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノム学）＝より広い」で答えられるが、文献ではほぼ同義で使われていると思ってよい。

何を説明しようとしているのか

ヒトの遺伝子多型 genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型）を手がかりに、次の4つを説明し、あらかじめ予測することが目的である。

薬物反応性drug responses 薬物反応性（drug responses）drug responses（薬物反応性）の個人差 individual variation個人差（individual variation） individual variation（個人差）
副作用リスクside-effect risk 副作用リスク（side-effect risk）side-effect risk（副作用リスク）の個人差 individual variation個人差（individual variation） individual variation（個人差）
必要用量dose requirements 必要用量（dose requirements）dose requirements（必要用量）の個人差 individual variation個人差（individual variation） individual variation（個人差）
一部の患者で起こる治療失敗 treatment failure治療失敗（treatment failure） treatment failure（治療失敗）

flowchart TD
    A["遺伝子型<br>例：CYP2C19 *2/*2、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human leukocyte antigen'>HLA</span>-B*57:01 陽性"] --> B["表現型へ翻訳<br>例：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='poor metabolizer'>低代謝者</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-risk HPV'>高リスク型</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pharmacokinetic'>薬物動態</span>が変わる<br>活性化されない・分解されない"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pharmacodynamics'>薬力学</span>・免疫反応が変わる<br>特定の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human leukocyte antigen'>HLA</span>が薬物を提示する"]
    C --> E["効かない／効きすぎる"]
    D --> F["重篤な過敏反応が起きやすい"]
    E --> G["処方行動を変える<br>薬剤を替える・用量を下げる"]
    F --> G
    G --> H["⚠️ 陰性でも安全の保証にはならない<br>⚠️ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='allele frequency'>アレル頻度</span>は祖先集団で大きく違う"]

代表例：クロピドグレルとCYP2C19

クロピドグレルclopidogrelクロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル）はプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）で、効くためには肝で代謝的に活性化される必要がある。
その活性化の主要経路を担う酵素をコードするのが CYP2C19 である。
機能喪失型loss-of-function type 機能喪失型（loss-of-function type）loss-of-function type（機能喪失型）アレル（*2 *3 など）をもつと活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物）の生成が減り、血小板反応性が高いまま残るため、抗血小板作用antiplatelet effect 抗血小板作用（antiplatelet effect）antiplatelet effect（抗血小板作用）が弱くなる。
その結果、CYP2C19機能低下アレル loss-of-function allele 機能低下アレル（loss-of-function allele） loss-of-function allele（機能低下アレル）をもつ患者は通常代謝者 normal metabolizers 通常代謝者（normal metabolizers） normal metabolizers（通常代謝者）と比べて心血管・脳血管イベントcerebrovascular event 脳血管イベント（cerebrovascular event）cerebrovascular event（脳血管イベント）のリスクが高い¹。

⚠️ 推奨の強さは「どの適応か」で変わる。 CPICの2022年版は、中間代謝intermediary metabolism 中間代謝（intermediary metabolism）intermediary metabolism（中間代謝）者への推奨強度を前版より引き上げたが、格付けは適応ごとに別である¹。

CYP2C19の表現型	推奨される行動	急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS）acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群）・PCIPCI（percutaneous coronary intervention）	それ以外の心血管適応
正常・急速・超急速代謝者	標準用量（75 mg/日）のクロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル）でよい	Strong	正常代謝者のみ Strong（急速・超急速は推奨なし）
中間代謝intermediary metabolism 中間代謝（intermediary metabolism）intermediary metabolism（中間代謝）者	可能なら標準用量（75 mg）を避け、禁忌がなければプラスグレルprasugrelプラスグレル（prasugrel）prasugrel（プラスグレル）またはチカグレロルticagrelorチカグレロル（ticagrelor）ticagrelor（チカグレロル）を標準用量で使う	Strong	推奨なし
低代謝者poor metabolizer低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者）	可能ならクロピドグレルclopidogrel クロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル）自体を避け、禁忌がなければプラスグレル prasugrel プラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル）またはチカグレロル ticagrelor チカグレロル（ticagrelor） ticagrelor（チカグレロル）を標準用量で使う	Strong	Moderate

⚠️ 規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制）側と学会指針では射程が違う。 米国のクロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル）添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）が対象にしているのは、機能喪失型loss-of-function type 機能喪失型（loss-of-function type）loss-of-function type（機能喪失型）アレルを2つもつ低代謝者 poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝者）だけである（見出しも逐語で「TWO LOSS-OF-FUNCTION ALLELES」）。中間代謝intermediary metabolism 中間代謝（intermediary metabolism）intermediary metabolism（中間代謝）者まで対象を広げているのはCPICの側であって、添付文書ではない²。

CYP2C19以外の遺伝要因はどう扱うか

講義で例に挙がる ABCB1（P糖タンパク質P-glycoprotein, P-gp P糖タンパク質（P-glycoprotein, P-gp）P-glycoprotein, P-gp（P糖タンパク質）をコードする）の3435 TT遺伝子型は、野生型と比べて心血管イベント率が高いとする報告がある。
⚠️ ただしCPICはこれらを指針の対象にしていない。 2022年版は、ABCB1・B4GALT2・CES1・CYP2B6・CYP2C9・P2RY12・PON1といった他の遺伝子の変異を扱った研究があることを認めたうえで、「一貫して再現されておらず、CYP2C19がクロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル）反応性の最も検証された遺伝的決定因子 Determinants 決定因子（Determinants） Determinants（決定因子）である」として、指針の対象をCYP2C19に限定している¹。
💡 「関連が報告されている」と「処方を変える根拠になる」は別段階である。 薬理ゲノム学pharmacogenomics 薬理ゲノム学（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノム学）の文献を読むときは、この2つを分けて読む。

臨床実装されている遺伝子・薬の組

CPIC（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium、臨床薬理遺伝学 pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics） pharmacogenetics（薬理遺伝学）実装コンソーシアム）などの実装ガイドラインによって臨床導入されている代表的な組を、集団差とともに示す。

遺伝子	薬物	推奨の要点	集団差・根拠
HLA-B*57:01	アバカビルabacavirアバカビル（abacavir）abacavir（アバカビル）	投与前に全例をスクリーニングし、陽性者には投与しない（米国添付文書では陽性者が禁忌）³	国際共同試験PREDICT-1（19か国1,956人、84%が白人）での保有率5.6%。スクリーニングで免疫学的に確認された過敏反応は0%（対照2.7%）、陰性的中率negative predictive value, NPV 陰性的中率（negative predictive value, NPV）negative predictive value, NPV（陰性的中率） 100%・陽性的中率positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value）positive predictive value（陽性的中率） 47.9%⁴。⚠️ 陰性でも過敏反応は起こりうると添付文書が明記している³
HLA-B*15:02	カルバマゼピン	陽性者への投与を避ける（SJS/TENSJS/TEN（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis）リスク）	台湾の23施設・4,877人の前向き研究で保有率7.7%。陽性者に投与を避けた結果、陰性者からSJS/TENは1例も出なかった（歴史的発症率0.23%からは約10例が見込まれていた）⁵
HLAHLA（human leukocyte antigen）-A*31:01	カルバマゼピン	同じ薬の別の責任アレル。欧州系で関連する	北欧系集団での保有率2〜5%。過敏反応症候群のオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 12.41、SJS/TEN 25.93。保有でリスクは5.0%→26.0%、非保有で5.0%→3.8%⁶
DPYD	5-フルオロウラシルfluorouracil5-フルオロウラシル（fluorouracil）fluorouracil（5-フルオロウラシル）・カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）	完全欠損では投与しない（EUEU（European Union）は禁忌、米国は枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）で「避ける」）、部分欠損partial deficiency 部分欠損（partial deficiency）partial deficiency（部分欠損）は減量・個別化	EUでは2020年4月30日にEMAが投与前の表現型（血中ウラシル uracilウラシル（uracil） uracil（ウラシル））または遺伝子型検査 genotyping 遺伝子型検査（genotyping） genotyping（遺伝子型検査）を推奨し、完全欠損者への投与を禁忌とした⁷。⚠️ 米国も2025年10月の改訂で注射用フルオロウラシル fluorouracil (5-FU) フルオロウラシル（fluorouracil (5-FU)） fluorouracil (5-FU)（フルオロウラシル）の添付文書に枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）が新設され、逐語で「緊急に治療を要する場合を除き、投与前にDPYD遺伝子の変異を検査する」ことを求める（同じ項が、DPYD検出用のFDAFDA（Food and Drug Administration）承認検査は現時点で存在しないとも述べる）⁸。CPICは遺伝子型が判明している場合の活性スコアに応じた用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整）を扱う⁹
TPMT・NUDT15	チオプリン（アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）など）	低代謝者poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者）は用量を大幅減量	NUDT15低機能代謝者は東アジア系の約1/100（約1%）で、欧州系におけるTPMT低機能代謝者の推定0.19%より多い（分母の集団も対象遺伝子も別なので、同じ集団での比較ではない）。TPMT欠損が主因の欧州系・アフリカ系集団とは遺伝的背景 genetic background 遺伝的背景（genetic background） genetic background（遺伝的背景）が異なる¹⁰
CYP2C19	クロピドグレルclopidogrelクロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル）	中間代謝intermediary metabolism 中間代謝（intermediary metabolism）intermediary metabolism（中間代謝）者・低代謝者poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者）には他のP2Y12P2Y12（P2Y12 receptor）阻害薬を用いる（格付けは適応で異なる）	上記「代表例：クロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル）とCYP2C19」参照¹
MT-RNR1（ミトコンドリア12S rRNA）	アミノグリコシド	母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）の変異で、通常量・1回投与でも高度難聴 severe hearing loss 高度難聴（severe hearing loss） severe hearing loss（高度難聴）をきたしうる。CPICは「避ける。ただし重症度が上回り代替が無い場合を除く」とし、やむを得ず使う場合は治療中の頻回の聴力評価 hearing assessment 聴力評価（hearing assessment） hearing assessment（聴力評価）を求める	⚠️ 他の5組と違い核ゲノムnuclear genome 核ゲノム（nuclear genome）nuclear genome（核ゲノム）ではなくミトコンドリアDNA mitochondrial DNAミトコンドリアDNA（mitochondrial DNA） mitochondrial DNA（ミトコンドリアDNA）の変異で、メンデルMendel メンデル（Mendel）Mendel（メンデル）遺伝に従わない。詳細はCore62：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応）：聴器毒性 Ototoxicity聴器毒性（Ototoxicity） Ototoxicity（聴器毒性）が正本¹¹

⭐ 同じ薬でも、責任アレルが集団によって入れ替わる。 カルバマゼピンはその典型で、東アジア系では HLA-B15:02、北欧系では HLA-A31:01 が主役になる⁵⁶。「どのアレルを調べるか」を患者の祖先集団抜きに決められないのがこの分野の実務上の難しさで、HLA各アレルの保有率と各国の勧告は→Core54：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応）：スティーブンス・ジョンソン症候群 Stevens-Johnson syndromeスティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome） Stevens-Johnson syndrome（スティーブンス・ジョンソン症候群）にまとめてある。

💡 CYP2D6CYP2D6（cytochrome P450 2D6）はコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン）の活性化とタモキシフェン tamoxifen タモキシフェン（tamoxifen） tamoxifen（タモキシフェン）の代謝にも関わる。コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン）の活性化（モルヒネへの変換）とタモキシフェン tamoxifen タモキシフェン（tamoxifen） tamoxifen（タモキシフェン）の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物）エンドキシフェン endoxifen エンドキシフェン（endoxifen） endoxifen（エンドキシフェン）産生の双方にCYP2D6が関わり、CPICはいずれも実装ガイドラインの対象としている。⚠️ プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）では「低代謝者poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者）＝効かない」、活性体では「低代謝者poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者）＝溜まって毒性」と向きが逆になるので、その薬が活性化を要するのかどうかを先に確かめる。

どんな薬でとくに重要か

遺伝子型判定genotyping 遺伝子型判定（genotyping）genotyping（遺伝子型判定）は無反応non-response無反応（non-response）non-response（無反応）・毒性リスクtoxicity risk毒性リスク（toxicity risk）toxicity risk（毒性リスク）・代替療法alternative therapy 代替療法（alternative therapy）alternative therapy（代替療法）の必要性の予測に役立つが、あらゆる薬で等しく有用なわけではない。次の条件が重なるほど価値が高い。

治療係数therapeutic index (TI) 治療係数（therapeutic index (TI)）therapeutic index (TI)（治療係数）が狭い（→Core9：治療係数 therapeutic index (TI)治療係数（therapeutic index (TI)） therapeutic index (TI)（治療係数））——わずかな曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量）の差が毒性に直結する。
治療失敗treatment failure 治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗）の結果が重大——クロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル）のステント血栓症 stent thrombosis ステント血栓症（stent thrombosis） stent thrombosis（ステント血栓症）のように、効かないこと自体が致命的になる。
代謝的な活性化・不活化への依存が強い——プロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）や、単一酵素で分解される薬。
重篤な免疫反応があらかじめ特定のHLAと結びついている——アバカビル abacavirアバカビル（abacavir） abacavir（アバカビル）・カルバマゼピンのように、検査で「起こる前に避ける」ことができる。

まとめ

遺伝子変異 → 代謝・効果が変わる。 薬理遺伝学pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）は代謝に、薬理ゲノム学pharmacogenomics 薬理ゲノム学（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノム学）は効果と有害作用 adverse effects 有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用）まで広く注目する語で、実務上はほぼ同義に使われる。
CYP2C19の機能喪失 → クロピドグレルclopidogrel クロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル）が活性化されず効きにくい。 CPIC 2022年版は中間代謝 intermediary metabolism 中間代謝（intermediary metabolism） intermediary metabolism（中間代謝）者・低代謝者poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者）にプラスグレル prasugrelプラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル）／チカグレロルticagrelor チカグレロル（ticagrelor）ticagrelor（チカグレロル）を勧めるが、格付けは急性冠症候群 acute coronary syndrome, ACS急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS） acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群）・PCIで Strong、それ以外の心血管適応では中間代謝 intermediary metabolism 中間代謝（intermediary metabolism） intermediary metabolism（中間代謝）者は推奨なし・低代謝者poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者）は Moderate と適応で変わる¹。米国添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）は低代謝者poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者）だけを対象にしている²。
ABCB1など他の遺伝子は「関連の報告」止まりで、CPICは指針の対象にしていない（一貫して再現されていないため）¹。
アバカビルabacavir アバカビル（abacavir）abacavir（アバカビル）は投与前の全例スクリーニングが定められ、HLA-B*57:01陽性者は米国添付文書上の禁忌である。ただし陰性でも過敏反応は起こりうる³⁴。
同じ薬でも責任アレルが集団で入れ替わる——カルバマゼピンは東アジア系でHLA-B15:02、北欧系でHLA-A31:01⁵⁶。アレル頻度allele frequency アレル頻度（allele frequency）allele frequency（アレル頻度）は祖先依存性が強いので、頻度の数字は「誰について」の数字かを必ず確かめる。
薬理ゲノム学pharmacogenomics 薬理ゲノム学（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノム学）は個別化医療 individualized (personalized) medicine 個別化医療（individualized (personalized) medicine） individualized (personalized) medicine（個別化医療）を支えるが、有用性が高いのは治療係数 therapeutic index (TI) 治療係数（therapeutic index (TI)） therapeutic index (TI)（治療係数）が狭い薬・治療失敗treatment failure 治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗）の結果が重大な薬・代謝的活性化metabolic activation 代謝的活性化（metabolic activation）metabolic activation（代謝的活性化）に強く依存する薬である。

出典

1.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update（Clinical Pharmacology & Therapeutics・2022）全文（PMC9287492）で確認した。本版の位置づけは逐語で「includes expanded indications for CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy, increased strength of recommendation for CYP2C19 intermediate metabolizers, updated CYP2C19 genotype to phenotype translation」。本文は逐語で「In patients with ACS and/or undergoing PCI, the clinical recommendations remain unchanged from the previous guideline – avoid clopidogrel in CYP2C19 IMs and PMs and use an alternative antiplatelet agent, such as prasugrel or ticagrelor, if no contraindications」。⚠️ 表2の推奨の格付けは適応によって異なる——急性冠症候群および/またはPCIでは中間代謝者・低代謝者とも Strong だが、それ以外の心血管適応では中間代謝者は No recommendation、低代謝者は Moderate である。文言も中間代謝者は逐語「Avoid standard dose clopidogrel (75 mg) if possible」、低代謝者は逐語「Avoid clopidogrel if possible」と書き分けられている。⚠️ 他遺伝子については逐語で「Some studies have implicated variants in other genes associated with clopidogrel response (e.g., ABCB1, B4GALT2, CES1, CYP2B6, CYP2C9, P2RY12, and PON1); however, these have not been consistently replicated, and CYP2C19 is the most validated genetic determinant of clopidogrel response」と述べ、本指針の対象をCYP2C19に限定している。閲覧 2026-09-22
2.PLAVIX (clopidogrel) tablets, for oral use — Prescribing Information（Sanofi-Aventis U.S. / DailyMed（U.S. FDA）・2025）枠組み警告を逐語で確認した。見出しは「WARNING DIMINISHED ANTIPLATELET EFFECT IN PATIENTS WITH TWO LOSS-OF-FUNCTION ALLELES OF THE CYP2C19 GENE」で、本文は「Plavix at recommended doses forms less of the active metabolite and so has a reduced effect on platelet activity in patients who are homozygous for nonfunctional alleles of the CYP2C19 gene, (termed "CYP2C19 poor metabolizers")」「Consider use of another platelet P2Y12 inhibitor in patients identified as CYP2C19 poor metabolizers」。⚠️ この枠組み警告が対象にしているのは機能喪失型アレルを2つもつ低代謝者であって、中間代謝者は含まれない（中間代謝者まで対象を広げているのはCPICの側である）。閲覧 2026-09-22
3.ZIAGEN (abacavir sulfate) solution — Prescribing Information（ViiV Healthcare Company / DailyMed（U.S. FDA）・2023）現行SPL（labelerはViiV Healthcare Company、Highlights末尾に印字された改訂表示は「Revised 9/2023」）を開いて確認した。枠組み警告の逐語は「Patients who carry the HLA-B*5701 allele are at a higher risk of a hypersensitivity reaction to abacavir; although, hypersensitivity reactions have occurred in patients who do not carry the HLA-B*5701 allele」「ZIAGEN is contraindicated in patients with a prior hypersensitivity reaction to abacavir and in HLA-B*5701-positive patients」「All patients should be screened for the HLA-B*5701 allele prior to initiating therapy with ZIAGEN or reinitiation of therapy with ZIAGEN, unless patients have a previously documented HLA-B*5701 allele assessment」。2 DOSAGE AND ADMINISTRATION も「Before initiating ZIAGEN, screen for the HLA-B*5701 allele」と定める。⚠️ 陰性であっても過敏反応は起こりうると同じ枠組み警告が明記している。閲覧 2026-09-22
4.HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir（New England Journal of Medicine・2008）抄録を逐語で確認した（N Engl J Med 2008;358(6):568-79、PMID 18256392）。19か国1,956人のHIV-1感染者を対象とした二重盲検無作為化試験（PREDICT-1）で、HLA-B*5701の保有率は5.6%（1,956人中109人）。投与前スクリーニングを行い陽性者をアバカビルから除外した群では、パッチテストで免疫学的に確認された過敏反応が0%（対照群2.7%、P<0.001）となり、陰性的中率100%・陽性的中率47.9%だった。臨床的に診断された過敏反応もスクリーニング群3.4%対対照群7.8%（P<0.001）。結論は逐語で「a pharmacogenetic test can be used to prevent a specific toxic effect of a drug」。⚠️ 本試験の被験者は84%が白人で、結論も「In predominantly white populations, similar to the one in this study」と集団を限定して述べている。閲覧 2026-09-22
5.Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan（The New England Journal of Medicine・2011）抄録を逐語で確認した（N Engl J Med 2011;364(12):1126-33、PMID 21428768）。台湾の23施設で募集したカルバマゼピン未使用の4,877人を遺伝子型判定し、HLA-B*1502陽性は7.7%。陽性者にはカルバマゼピンを避けるよう助言し、陰性者（92.3%）には投与した。結果、陰性者にSJS/TENは1例も発生せず、歴史的発症率0.23%からは約10例が見込まれていた（P<0.001）。軽微で一過性の皮疹は4.3%に生じた。⚠️ 本研究の集団は台湾（漢民族系）であり、この対立遺伝子と関連の強さは集団により大きく異なる。閲覧 2026-09-22
6.HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans（The New England Journal of Medicine・2011）抄録を逐語で確認した（N Engl J Med 2011;364(12):1134-43、PMID 21428769）。欧州系集団のゲノムワイド関連解析で、逐語「The HLA-A*3101 allele, which has a prevalence of 2 to 5% in Northern European populations, was significantly associated with the hypersensitivity syndrome」。過敏反応症候群のオッズ比12.41、斑状丘疹状皮疹8.33、SJS/TEN 25.93（95%信頼区間4.93-116.18）。保有によりリスクは5.0%から26.0%へ上昇し、非保有では5.0%から3.8%へ低下する。⚠️ 同じ薬（カルバマゼピン）でも、責任アレルが集団によって別である（東アジア系はHLA-B*15:02、北欧系はHLA-A*31:01）ことを示す例である。閲覧 2026-09-22
7.EMA recommendations on DPD testing prior to treatment with fluorouracil, capecitabine, tegafur and flucytosine（European Medicines Agency・2020）2020年4月30日付でEMAが、注射・点滴のフルオロウラシルおよび体内で変換されるカペシタビン・テガフールについて投与前にDPD欠損の表現型検査（血中ウラシル濃度）または遺伝子型検査を推奨し、完全欠損者への投与を禁忌とし部分欠損者には低用量からの開始を考慮すべきとしたこと（フルシトシンは治療の緊急性から投与前検査の対象から除外したこと）を確認した。閲覧 2026-08-27
8.Fluorouracil injection, solution — prescribing information（U.S. Food and Drug Administration（DailyMed／Fresenius Kabi USA, LLC）・2026）注射用フルオロウラシルの現行SPL（Fresenius Kabi USA。印字は Revised: 3/2026）を自分で開いて確認した。RECENT MAJOR CHANGES は Boxed Warning・2.1・5.1 をいずれも 10/2025 と記し、枠組み警告の逐語は「Test patients for genetic variants of DPYD prior to initiating fluorouracil unless immediate treatment is necessary. Avoid use of fluorouracil in patients with certain homozygous or compound heterozygous DPYD variants that result in complete DPD deficiency.」である。5.1 は「An FDA-authorized test for the detection of the DPYD gene to identify patients at risk of serious adverse reactions with fluorouracil is not currently available.」とも述べる。⚠️ 米国のこの文書の 4 CONTRAINDICATIONS は逐語で「None.」であり、DPD完全欠損は禁忌欄ではなく枠組み警告・5.1 の「避ける」という形で置かれている（EUの加盟国SmPCが 4.3 の禁忌に置くのと形式が違う）。閲覧 2026-09-17
9.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update（Clinical Pharmacology & Therapeutics・2018）DPYD活性スコアに応じた用量調整として、スコア1では50%減量、スコア1.5では25〜50%減量、スコア0.5ではフルオロウラシル含有レジメンを避けるか代替薬が不適な場合は大幅減量した用量を検討し、スコア0ではフルオロウラシル含有レジメンの使用を避けるべきと推奨したことを確認した。CPICは遺伝子型が判明している場合の用量調整を扱うガイドラインであって、誰に検査を行うかを定める規制文書ではない。⚠️ これを「米国では投与前のDPYD検査が求められていない」という意味に読まないこと——米国の規制側は2025年10月の添付文書改訂で、投与前のDPYD遺伝子検査を枠組み警告に置いている。閲覧 2026-08-27
10.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2025 Update（Clinical Pharmacology & Therapeutics・2026）CPICのチオプリン投与量指針の現行版（2025 Update。Clin Pharmacol Ther 2026年119巻4号916-927頁）の全文をPMC12997511から取得して確認した。逐語で「The NUDT15 poor metabolizer phenotype is observed at a frequency of about 1 in every 100 patients of East Asian descent, which is more common than the TPMT poor metabolizer phenotype in populations of European descent (estimated to be 0.19%)」であり、NUDT15の機能低下・欠損アレルがアジア系における重篤なチオプリン誘発性骨髄抑制の大半を説明すること、アメリカ先住民系の遺伝的祖先を多くもつヒスパニック系にも多いことを述べる。本版で新たに加わったのは両遺伝子に変異をもつ患者への開始用量の推奨で、世界全体でNUDT15機能欠損アレル11%・TPMT機能欠損アレル2%という推定から、両方の機能欠損アレルを併せもつ頻度をおよそ0.2%と見積もっている。⚠️ 直前版（2018 Update、10.1002/cpt.1304）の同じ文は「about one in every 50 patients of East Asian descent」であり、頻度の記述はこの版で変わっている（両版の本文を取得して逐語で照合した）。⚠️ 本論文には訂正（10.1002/cpt.70298、Clin Pharmacol Ther 2026年119巻6号1671-1672頁）が出ているが、訂正本文は非公開で内容を確認できていない。閲覧 2026-09-17
11.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for the Use of Aminoglycosides Based on MT-RNR1 Genotype（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (Clinical Pharmacology & Therapeutics)・2022）CPICがMT-RNR1遺伝子型に基づくアミノグリコシド使用について独立したガイドラインを出しており、この遺伝子・薬の組が臨床実装の対象であることを示す。詳細な逐語と推奨の強さは本コーパスでは Core62 が正本として保持する閲覧 2026-09-23