プラスグレル

🧠 全体像：プラスグレル prasugrel プラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル） はクロピドグレルclopidogrelクロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル）と同じ「チエノピリジン系thienopyridines チエノピリジン系（thienopyridines）thienopyridines（チエノピリジン系） プロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）・不可逆的P2Y12拮抗薬」だが、エステラーゼと肝チトクロームP450による代謝変換効率が高く、より速く・より確実に、強力な抗血小板作用 antiplatelet effect 抗血小板作用（antiplatelet effect） antiplatelet effect（抗血小板作用） を発揮する。欧米（米国DailyMed・欧州製品概要 Summary of Product Characteristics (SmPC)製品概要（Summary of Product Characteristics (SmPC)） Summary of Product Characteristics (SmPC)（製品概要））では適応が「経皮的冠動脈インターベンションpercutaneous coronary intervention (PCI) 経皮的冠動脈インターベンション（percutaneous coronary intervention (PCI)）percutaneous coronary intervention (PCI)（経皮的冠動脈インターベンション） （PCI）を行うことが確定した急性冠症候群acute coronary syndrome急性冠症候群（acute coronary syndrome）acute coronary syndrome（急性冠症候群）」に厳格に絞られ、脳卒中や一過性脳虚血発作 transient ischemic attack, TIA 一過性脳虚血発作（transient ischemic attack, TIA） transient ischemic attack, TIA（一過性脳虚血発作） の既往は枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）・禁忌とされる¹²。一方、日本では用量を欧米の約3分の1（負荷20 mg・維持3.75 mg）に設定した上で、PCI適用虚血性心疾患 ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)） ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） に加えて虚血性脳血管障害 Cerebrovascular disease 脳血管障害（Cerebrovascular disease） Cerebrovascular disease（脳血管障害） （脳梗塞ischemic stroke (cerebral infarction)脳梗塞（ischemic stroke (cerebral infarction)）ischemic stroke (cerebral infarction)（脳梗塞））の再発抑制でも承認されており、禁忌は出血している患者と過敏症の既往のみで、頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding) 頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血） の既往や脳梗塞 ischemic stroke (cerebral infarction)脳梗塞（ischemic stroke (cerebral infarction)） ischemic stroke (cerebral infarction)（脳梗塞）・TIAの既往は慎重投与とされている³。

薬効群の中での位置づけ

⭐ プラスグレルprasugrel プラスグレル（prasugrel）prasugrel（プラスグレル） とクロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル） の使い分けは「出血リスクと虚血リスクの綱引き」に尽きる。 TRITON-TIMI 38試験（2007年）は急性冠症候群 acute coronary syndrome 急性冠症候群（acute coronary syndrome） acute coronary syndrome（急性冠症候群） 患者においてプラスグレル prasugrel プラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル） がクロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル） よりステント血栓症 stent thrombosis ステント血栓症（stent thrombosis） stent thrombosis（ステント血栓症） を含む虚血イベントを19%有意に減らす一方、大出血を有意に増加させ、特に脳卒中・一過性脳虚血発作transient ischemic attack, TIA 一過性脳虚血発作（transient ischemic attack, TIA）transient ischemic attack, TIA（一過性脳虚血発作） の既往例では純臨床的害をもたらすことを示した²。またISAR-REACT 5試験（2019年）はPCIを行う急性冠症候群 acute coronary syndrome 急性冠症候群（acute coronary syndrome） acute coronary syndrome（急性冠症候群） でプラスグレル prasugrel プラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル） がチカグレロル ticagrelor チカグレロル（ticagrelor） ticagrelor（チカグレロル） より虚血イベントを減らし出血は同等と示し、侵襲的治療invasive treatment 侵襲的治療（invasive treatment）invasive treatment（侵襲的治療） が確定している患者での有力な選択肢となっている⁴。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prasugrel'>プラスグレル</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を経口摂取"] --> B["腸管カルボキシエステラーゼが加水分解"]
    B --> C["肝チトクロームP450（CYP3A4・CYP2B6等）が酸化し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>を生成"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clopidogrel'>クロピドグレル</span>より代謝の浪費が少なく変換効率が高い"]
    D --> E["血小板P2Y12受容体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cysteine residue'>システイン残基</span>へ共有結合"]
    E --> F["ADPによるGi活性化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>抑制を不可逆的に遮断"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhibition of platelet aggregation'>血小板凝集抑制</span>（効果は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet lifespan'>血小板寿命</span>の間持続）"]

クロピドグレルclopidogrel クロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル） と同じくP2Y12受容体を不可逆的に阻害するが、活性化までの代謝ステップが効率的で、チトクロームP450（CYP2C19）遺伝子多型 genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型） （機能低下型reduced-function type機能低下型（reduced-function type）reduced-function type（機能低下型））による抗血小板 antiplatelet 抗血小板（antiplatelet） antiplatelet（抗血小板） 効果のばらつきが極めて小さい。

薬物動態

適応

用法・用量

• 欧米用量：初回負荷投与60 mg、以後維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） 10 mgを1日1回経口投与 oral経口投与（oral） oral（経口投与）。60 kg未満または75歳以上では出血リスク低減のため5 mgへの減量を考慮する¹。
• 日本人用量：虚血性心疾患 ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)） ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） （PCI施行時）では導入期 induction phase 導入期（induction phase） induction phase（導入期） 負荷投与20 mg、以後維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） 3.75 mgを1日1回経口投与 oral経口投与（oral） oral（経口投与）。虚血性脳血管障害 Cerebrovascular disease 脳血管障害（Cerebrovascular disease） Cerebrovascular disease（脳血管障害） 後の再発抑制では1日1回3.75 mgを経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する（負荷投与は行わない）。PCI前に3.75 mgを5日間程度投与されている場合、負荷投与は必須でない。体重50 kg以下では出血の危険性が増すため、必要に応じて維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） を2.5 mgへ減量する。手術前は14日以上前の中止が望ましい³。

禁忌・注意

• 禁忌：
  • 共通：活動性病理学的出血（消化管出血、頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding) 頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血） など）、本剤成分への過敏症
  • 欧米：脳卒中または一過性脳虚血発作 transient ischemic attack, TIA 一過性脳虚血発作（transient ischemic attack, TIA） transient ischemic attack, TIA（一過性脳虚血発作） （TIA）の既往（頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding) 頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血） リスクが著増するため枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）・絶対禁忌absolute contraindication絶対禁忌（absolute contraindication）absolute contraindication（絶対禁忌））¹²
  • 日本：出血している患者（血友病、頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血）、消化管出血、尿路出血、喀血、硝子体出血vitreous hemorrhage 硝子体出血（vitreous hemorrhage）vitreous hemorrhage（硝子体出血） 等）と、本剤成分への過敏症の既往のある患者のみ³
• 日本では慎重投与：頭蓋内出血 intracranial hemorrhage (intracranial bleeding) 頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)） intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血） （脳出血cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)脳出血（cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)）cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)（脳出血））の既往のある患者は、出血傾向hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向） 及びその素因のある患者として慎重に投与する（禁忌ではない）。脳梗塞ischemic stroke (cerebral infarction) 脳梗塞（ischemic stroke (cerebral infarction)）ischemic stroke (cerebral infarction)（脳梗塞） または一過性脳虚血発作 transient ischemic attack, TIA 一過性脳虚血発作（transient ischemic attack, TIA） transient ischemic attack, TIA（一過性脳虚血発作） の既往のある患者（PCIが適用される虚血性心疾患 ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)） ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） の項）も禁忌ではなく、海外臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で臨床用量 clinical dose 臨床用量（clinical dose） clinical dose（臨床用量） を超える高用量において出血の危険性が増大した報告があるとして注意されている。ほかに持続する高血圧、他のチエノピリジン系 thienopyridines チエノピリジン系（thienopyridines） thienopyridines（チエノピリジン系） 薬剤への過敏症の既往、高度の腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）、体重50 kg以下の患者が挙げられている³
• ⚠️ 欧米では75歳以上・60 kg未満で出血リスクが上がるため減量（5 mg）を考慮する¹。日本では体重50 kg以下で維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） 2.5 mgへの減量を考慮する³
• プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） （PPI）との併用：クロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル） と異なりCYP2C19依存度が低いため、オメプラゾールomeprazole オメプラゾール（omeprazole）omeprazole（オメプラゾール） 等の併用による抗血小板 antiplatelet 抗血小板（antiplatelet） antiplatelet（抗血小板） 効果の減弱は臨床的に問題になりにくい

副作用

まとめ

• クロピドグレルclopidogrel クロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル） と同じ不可逆的P2Y12拮抗のプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） だが、代謝の浪費が少なく速効・強力。
• TRITON-TIMI 38試験でクロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル） に対する虚血イベント抑制優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） と出血増加が示され、ISAR-REACT 5試験でチカグレロル ticagrelor チカグレロル（ticagrelor） ticagrelor（チカグレロル） に対する良好な臨床成績が示された。
• 欧米ではPCI施行急性冠症候群 acute coronary syndrome 急性冠症候群（acute coronary syndrome） acute coronary syndrome（急性冠症候群） に限定され脳卒中・一過性脳虚血発作transient ischemic attack, TIA 一過性脳虚血発作（transient ischemic attack, TIA）transient ischemic attack, TIA（一過性脳虚血発作） の既往は禁忌だが、日本では用量を下げて虚血性心疾患 ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)） ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） PCIに加え脳梗塞 ischemic stroke (cerebral infarction) 脳梗塞（ischemic stroke (cerebral infarction)） ischemic stroke (cerebral infarction)（脳梗塞） 再発抑制でも承認され、禁忌は出血している患者と過敏症のみで、頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding) 頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血） や脳梗塞 ischemic stroke (cerebral infarction)脳梗塞（ischemic stroke (cerebral infarction)） ischemic stroke (cerebral infarction)（脳梗塞）・TIAの既往は慎重投与である。
• CYP2C19遺伝子多型 genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型） やプロトンポンプ阻害薬 proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI） proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） 併用による効果の減弱を受けにくい。