クロピドグレル

🧠 全体像：クロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル） はP2Y12（ADP受容体）拮抗薬のプロトタイプであり、プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） として肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)） hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） を経て初めて効くという一段階が、効果発現の遅さと個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） の大きさの両方を説明する。この弱点を「代謝効率を上げる」方向で解決したのがプラスグレル prasugrelプラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル）、「代謝を介さず直接効く」方向で解決したのがチカグレロル ticagrelorチカグレロル（ticagrelor） ticagrelor（チカグレロル）・カングレロルcangrelor カングレロル（cangrelor）cangrelor（カングレロル） であり、P2Y12拮抗薬4剤の世代交代はこの一点を軸に理解できる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ クロピドグレルclopidogrel クロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル） とプラスグレル prasugrel プラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル） はどちらもチエノピリジン系 thienopyridines チエノピリジン系（thienopyridines） thienopyridines（チエノピリジン系） プロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） で「不可逆的」にP2Y12を叩く点は同じだが、代謝効率が違う。 クロピドグレルclopidogrel クロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル） は吸収された薬物の大半が腸管エステラーゼで不活化され、残りわずかが肝で2段階のCYPCYP（cytochrome P450）酸化（うち一方は不活化経路へ逃げる）を経てようやく活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） になる。プラスグレルprasugrel プラスグレル（prasugrel）prasugrel（プラスグレル） はこの浪費が少なく、より速く・より強力に効く一方、出血リスクも上がる。

💡 PCIを行うACSでは、ISAR-REACT 5試験（2019年）でプラスグレル prasugrel プラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル） がチカグレロル ticagrelor チカグレロル（ticagrelor） ticagrelor（チカグレロル） より虚血イベントを減らし出血は同等というデータが示され、侵襲的治療invasive treatment 侵襲的治療（invasive treatment）invasive treatment（侵襲的治療） が確定している患者ではプラスグレル prasugrel プラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル） が優先されることが多い。ただし施設・患者背景により選択は分かれる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clopidogrel'>クロピドグレル</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を経口摂取"] --> B["腸管エステラーゼが大部分を加水分解・不活化"]
    A --> C["残り約15%が肝でCYP2C19主体の2段階酸化を受ける"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>（反応性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiol group'>チオール基</span>を持つ）が生成"]
    D --> E["血小板<span class='jp-term jp-term-diagram' title='P2Y12 receptor'>P2Y12</span>受容体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cysteine residue'>システイン残基</span>へ共有結合"]
    E --> F["ADPによるGi活性化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>抑制を不可逆的に遮断"]
    F --> G["血小板内<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span>↑→GPⅡb/Ⅲa活性化が起こらない"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhibition of platelet aggregation'>血小板凝集抑制</span>（効果は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet lifespan'>血小板寿命</span>の7〜10日間持続）"]
    I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CYP2C19 loss-of-function genotype'>CYP2C19機能低下型</span>アレル（*2・*3）"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>の生成↓"| D

血小板P2Y12受容体はADPが結合するとGiを介してアデニル酸シクラーゼ adenylyl cyclase, AC アデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC） adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ） を抑制し、cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）を下げて血小板を活性化・凝集させる方向に働く。クロピドグレルclopidogrel クロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル） の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） はこの受容体を共有結合で不可逆的に潰すため、新しい血小板が骨髄から供給されるまで効果が続く。

⚠️ CYP2C19機能低下型CYP2C19 loss-of-function genotype CYP2C19機能低下型（CYP2C19 loss-of-function genotype）CYP2C19 loss-of-function genotype（CYP2C19機能低下型） （poor metabolizer）では活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） の生成が不十分になり、抗血小板antiplatelet 抗血小板（antiplatelet）antiplatelet（抗血小板） 効果が弱い。 ステント血栓症stent thrombosis ステント血栓症（stent thrombosis）stent thrombosis（ステント血栓症） のリスク因子として知られ、遺伝子型を確認して他剤（プラスグレルprasugrelプラスグレル（prasugrel）prasugrel（プラスグレル）・チカグレロルticagrelor チカグレロル（ticagrelor）ticagrelor（チカグレロル） など代謝依存度の低い薬）へ切り替える判断材料になる。

薬物動態

適応

用法・用量

負荷投与300〜600 mgに続き維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） 75 mgを1日1回。DAPTの期間はACSでは原則12か月を既定としつつ、出血リスク・経口抗凝固薬併用・虚血再発リスクに応じて短縮・延長を個別化する。待機的手術elective surgery 待機的手術（elective surgery）elective surgery（待機的手術） 前は出血リスクを踏まえ通常5〜7日前に中止を検討する。実際の負荷量・期間は適応・出血リスク・術式で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：活動性出血、重度肝障害
• ⚠️ オメプラゾールomeprazoleオメプラゾール（omeprazole）omeprazole（オメプラゾール）・エソメプラゾール(es)omeprazole エソメプラゾール（(es)omeprazole）(es)omeprazole（エソメプラゾール） との併用は「避ける」ことが求められている。 米国の処方情報は逐語で「Avoid concomitant use of Plavix with omeprazole or esomeprazole because both significantly reduce the antiplatelet activity of Plavix」と書いており、「減弱しうる」より強い表現である¹
• 💡 ただしプロトンポンプ阻害薬 proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI） proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） （proton pump inhibitor, PPIPPI（proton pump inhibitor））を一律に避ける話ではなく、薬剤ごとに程度が違う。 同じ文書はデクスランソプラゾール・ランソプラゾール・パントプラゾールpantoprazoleパントプラゾール（pantoprazole）pantoprazole（パントプラゾール）の3剤についてオメプラゾール omeprazoleオメプラゾール（omeprazole） omeprazole（オメプラゾール）・エソメプラゾール(es)omeprazole エソメプラゾール（(es)omeprazole）(es)omeprazole（エソメプラゾール） より影響が小さいとし、相互作用はオメプラゾールomeprazole オメプラゾール（omeprazole）omeprazole（オメプラゾール） で最大、デクスランソプラゾールで最小と述べている¹
• CYP2C19機能低下型CYP2C19 loss-of-function genotype CYP2C19機能低下型（CYP2C19 loss-of-function genotype）CYP2C19 loss-of-function genotype（CYP2C19機能低下型） では効果が弱まる。 遺伝子型検査genotyping 遺伝子型検査（genotyping）genotyping（遺伝子型検査） やステント血栓症 stent thrombosis ステント血栓症（stent thrombosis） stent thrombosis（ステント血栓症） の既往を踏まえ薬剤変更を検討する
• 稀に血栓性血小板減少性紫斑病thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP 血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP（血栓性血小板減少性紫斑病） （TTPTTP, thrombotic thrombocytopenic purpura）を起こしうる（同系統のチクロピジン Ticlopidine チクロピジン（Ticlopidine） Ticlopidine（チクロピジン） より頻度は低い）

副作用

⚠️ 鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）の頻度は「common」（1/100以上1/10未満）に分類されている²。米国添付文書でも、CURE試験・CAPRIE試験のいずれでもクロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル） 群で対照より高頻度に報告された出血として鼻出血 epistaxis 鼻出血（epistaxis） epistaxis（鼻出血） が挙げられている¹。

まとめ

• P2Y12拮抗薬のプロトタイプ。チエノピリジン系thienopyridines チエノピリジン系（thienopyridines）thienopyridines（チエノピリジン系） プロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） で、肝CYP2C19を主体とする代謝を経て活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） が受容体を不可逆的に阻害する。
• 効果は血小板寿命 platelet lifespan 血小板寿命（platelet lifespan） platelet lifespan（血小板寿命） （7〜10日）の間持続し、術前は5〜7日前の中止を検討する。
• CYP2C19機能低下型CYP2C19 loss-of-function genotype CYP2C19機能低下型（CYP2C19 loss-of-function genotype）CYP2C19 loss-of-function genotype（CYP2C19機能低下型） では効果が減弱し、エソメプラゾール(es)omeprazoleエソメプラゾール（(es)omeprazole）(es)omeprazole（エソメプラゾール）・オメプラゾールomeprazole オメプラゾール（omeprazole）omeprazole（オメプラゾール） との併用でも同様の懸念がある。
• ACSでのDAPT、脳梗塞cerebral infarction 脳梗塞（cerebral infarction）cerebral infarction（脳梗塞） （非心原性 cardiogenic心原性（cardiogenic） cardiogenic（心原性））の二次予防 secondary prevention二次予防（secondary prevention） secondary prevention（二次予防）、末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） など適応は広い。
• より強力・速効なプラスグレル prasugrelプラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル）、可逆的で代謝を介さないチカグレロル ticagrelorチカグレロル（ticagrelor） ticagrelor（チカグレロル）・カングレロルcangrelor カングレロル（cangrelor）cangrelor（カングレロル） との使い分けがP2Y12拮抗薬理解の軸になる。
• 直接トロンビン阻害direct thrombin inhibition (DTI) 直接トロンビン阻害（direct thrombin inhibition (DTI)）direct thrombin inhibition (DTI)（直接トロンビン阻害） ではない（ADP受容体P2Y12への作用であり、機序を混同しない）。