クロピドグレル

🧠 全体像：クロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル） はP2Y12（ADP受容体）拮抗薬のプロトタイプであり、プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） として肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)） hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） を経て初めて効くという一段階が、効果発現の遅さと個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） の大きさの両方を説明する。この弱点を「代謝効率を上げる」方向で解決したのがプラスグレル prasugrelプラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル）、「代謝を介さず直接効く」方向で解決したのがチカグレロル ticagrelorチカグレロル（ticagrelor） ticagrelor（チカグレロル）・カングレロルcangrelor カングレロル（cangrelor）cangrelor（カングレロル） であり、P2Y12拮抗薬4剤の世代交代はこの一点を軸に理解できる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ クロピドグレルclopidogrel クロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル） とプラスグレル prasugrel プラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル） はどちらもチエノピリジン系 thienopyridines チエノピリジン系（thienopyridines） thienopyridines（チエノピリジン系） プロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） で「不可逆的」にP2Y12を叩く点は同じだが、代謝効率が違う。 クロピドグレルclopidogrel クロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル） は吸収された薬物の大半が腸管エステラーゼで不活化され、残りわずかが肝で2段階のCYP酸化（うち一方は不活化経路へ逃げる）を経てようやく活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） になる。プラスグレルprasugrel プラスグレル（prasugrel）prasugrel（プラスグレル） はこの浪費が少なく、より速く・より強力に効く一方、出血リスクも上がる。

💡 PCIを行うACSでは、ISAR-REACT 5試験（2019年）でプラスグレル prasugrel プラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル） がチカグレロル ticagrelor チカグレロル（ticagrelor） ticagrelor（チカグレロル） より虚血イベントを減らし出血は同等というデータが示され、侵襲的治療invasive treatment 侵襲的治療（invasive treatment）invasive treatment（侵襲的治療） が確定している患者ではプラスグレル prasugrel プラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル） が優先されることが多い。ただし施設・患者背景により選択は分かれる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clopidogrel'>クロピドグレル</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を経口摂取"] --> B["腸管エステラーゼが大部分を加水分解・不活化"]
    A --> C["残り約15%が肝でCYP2C19主体の2段階酸化を受ける"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>（反応性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiol group'>チオール基</span>を持つ）が生成"]
    D --> E["血小板P2Y12受容体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cysteine residue'>システイン残基</span>へ共有結合"]
    E --> F["ADPによるGi活性化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>抑制を不可逆的に遮断"]
    F --> G["血小板内cAMP↑→GPⅡb/Ⅲa活性化が起こらない"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhibition of platelet aggregation'>血小板凝集抑制</span>（効果は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet lifespan'>血小板寿命</span>の7〜10日間持続）"]
    I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CYP2C19 loss-of-function genotype'>CYP2C19機能低下型</span>アレル（*2・*3）"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>の生成↓"| D

血小板P2Y12受容体はADPが結合するとGiを介してアデニル酸シクラーゼ adenylyl cyclase, AC アデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC） adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ） を抑制し、cAMPを下げて血小板を活性化・凝集させる方向に働く。クロピドグレルclopidogrel クロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル） の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） はこの受容体を共有結合で不可逆的に潰すため、新しい血小板が骨髄から供給されるまで効果が続く。

⚠️ CYP2C19機能低下型CYP2C19 loss-of-function genotype CYP2C19機能低下型（CYP2C19 loss-of-function genotype）CYP2C19 loss-of-function genotype（CYP2C19機能低下型） （poor metabolizer）では活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） の生成が不十分になり、抗血小板antiplatelet 抗血小板（antiplatelet）antiplatelet（抗血小板） 効果が弱い。 ステント血栓症stent thrombosis ステント血栓症（stent thrombosis）stent thrombosis（ステント血栓症） のリスク因子として知られ、遺伝子型を確認して他剤（プラスグレルprasugrelプラスグレル（prasugrel）prasugrel（プラスグレル）・チカグレロルticagrelor チカグレロル（ticagrelor）ticagrelor（チカグレロル） など代謝依存度の低い薬）へ切り替える判断材料になる。

薬物動態

適応

⚠️ 日本の電子添文の効能は、虚血性脳血管障害 Cerebrovascular disease 脳血管障害（Cerebrovascular disease） Cerebrovascular disease（脳血管障害） （心原性cardiogenic 心原性（cardiogenic）cardiogenic（心原性） 脳塞栓 cerebral embolism 脳塞栓（cerebral embolism） cerebral embolism（脳塞栓） 症を除く）後の再発抑制、PCIが適用される虚血性心疾患 ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)） ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） （急性冠症候群acute coronary syndrome急性冠症候群（acute coronary syndrome）acute coronary syndrome（急性冠症候群）・安定狭心症stable angina安定狭心症（stable angina）stable angina（安定狭心症）・陳旧性心筋梗塞old myocardial infarction陳旧性心筋梗塞（old myocardial infarction）old myocardial infarction（陳旧性心筋梗塞））、末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） における血栓・塞栓形成の抑制の3つである。慢性腸間膜虚血chronic mesenteric ischemia 慢性腸間膜虚血（chronic mesenteric ischemia）chronic mesenteric ischemia（慢性腸間膜虚血） や腎動脈狭窄 renal artery stenosis, RAS 腎動脈狭窄（renal artery stenosis, RAS） renal artery stenosis, RAS（腎動脈狭窄） への使用は上の表の診療上の位置づけで、国内の効能にはない¹。

用法・用量

日本の電子添文では用量が効能ごとに異なる。PCIが適用される虚血性心疾患 ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)） ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） では投与開始日に300 mg（負荷）を投与し、維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） として75 mgを1日1回とし、PCI前に75 mgを少なくとも4日間投与されていれば負荷は必須でない。虚血性脳血管障害 Cerebrovascular disease 脳血管障害（Cerebrovascular disease） Cerebrovascular disease（脳血管障害） 後の再発抑制と末梢動脈疾患 peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD） peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） は75 mgを1日1回（脳血管障害Cerebrovascular disease 脳血管障害（Cerebrovascular disease）Cerebrovascular disease（脳血管障害） では年齢・体重・症状により50 mg。出血傾向hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向） のある患者は50 mgから開始）である¹。

⚠️ 欧米の値と日本の値を混ぜない。 負荷量は、米国の添付文書がACSで300 mg²、欧州のガイドラインが300〜600 mgを挙げ、授業資料などで見る600 mgは日本の承認用量ではない。手術前の中止は、日本の電子添文が14日以上前を望ましいとするのに対し、米国の添付文書は出血リスクの大きい待機手術 elective surgery 待機手術（elective surgery） elective surgery（待機手術） の5日前で、日本の方がずっと長い¹²。P2Y12阻害薬P2Y12 inhibitor P2Y12阻害薬（P2Y12 inhibitor）P2Y12 inhibitor（P2Y12阻害薬） の比較（プラスグレルprasugrelプラスグレル（prasugrel）prasugrel（プラスグレル）・チカグレロルticagrelor チカグレロル（ticagrelor）ticagrelor（チカグレロル） を含む用量と中止期間の一覧）は抗血小板療法antiplatelet therapy 抗血小板療法（antiplatelet therapy）antiplatelet therapy（抗血小板療法） と適応を正本とし、DAPTの期間は虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） の薬物療法を参照する。DAPT期間終了後の投与は国内外の最新の指針を参考にする、と電子添文は定める¹。

禁忌・注意

• 禁忌（日本の電子添文）：出血している患者（血友病、頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血）、消化管出血、尿路出血、喀血、硝子体出血vitreous hemorrhage 硝子体出血（vitreous hemorrhage）vitreous hemorrhage（硝子体出血） 等）と、成分に対する過敏症の既往のある患者。重篤な肝障害・腎障害のある患者は禁忌ではなく、出血の危険性が高くなるおそれがある患者として注意する（米国の禁忌は活動性の病的出血と過敏症）¹²
• 投与開始後2か月間は、TTP・無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）・重篤な肝障害に備えて2週間に1回程度の血液検査を考慮する（日本の電子添文）¹
• ⚠️ オメプラゾールomeprazoleオメプラゾール（omeprazole）omeprazole（オメプラゾール）・エソメプラゾール(es)omeprazole エソメプラゾール（(es)omeprazole）(es)omeprazole（エソメプラゾール） との併用は「避ける」ことが求められている。 米国の処方情報は逐語で「Avoid concomitant use of Plavix with omeprazole or esomeprazole because both significantly reduce the antiplatelet activity of Plavix」と書いており、「減弱しうる」より強い表現である²
• 💡 ただしプロトンポンプ阻害薬 proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI） proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） （proton pump inhibitor, PPI）を一律に避ける話ではなく、薬剤ごとに程度が違う。 同じ文書はデクスランソプラゾール・ランソプラゾール・パントプラゾールpantoprazoleパントプラゾール（pantoprazole）pantoprazole（パントプラゾール）の3剤についてオメプラゾール omeprazoleオメプラゾール（omeprazole） omeprazole（オメプラゾール）・エソメプラゾール(es)omeprazole エソメプラゾール（(es)omeprazole）(es)omeprazole（エソメプラゾール） より影響が小さいとし、相互作用はオメプラゾールomeprazole オメプラゾール（omeprazole）omeprazole（オメプラゾール） で最大、デクスランソプラゾールで最小と述べている²。日本の電子添文は「併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）」ではなく併用注意の表にCYP2C19阻害薬のオメプラゾール omeprazole オメプラゾール（omeprazole） omeprazole（オメプラゾール） を挙げ、本剤の作用が減弱するおそれがあるとする（エソメプラゾール(es)omeprazole エソメプラゾール（(es)omeprazole）(es)omeprazole（エソメプラゾール） は表に出てこない）¹
• CYP2C19機能低下型CYP2C19 loss-of-function genotype CYP2C19機能低下型（CYP2C19 loss-of-function genotype）CYP2C19 loss-of-function genotype（CYP2C19機能低下型） では効果が弱まる。 遺伝子型検査genotyping 遺伝子型検査（genotyping）genotyping（遺伝子型検査） やステント血栓症 stent thrombosis ステント血栓症（stent thrombosis） stent thrombosis（ステント血栓症） の既往を踏まえ薬剤変更を検討する
• 稀に血栓性血小板減少性紫斑病thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP 血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP（血栓性血小板減少性紫斑病） （TTP）を起こしうる（同系統のチクロピジン Ticlopidine チクロピジン（Ticlopidine） Ticlopidine（チクロピジン） より頻度は低い）

副作用

⚠️ 鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）の頻度は「common」（1/100以上1/10未満）に分類されている³。米国添付文書でも、CURE試験・CAPRIE試験のいずれでもクロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル） 群で対照より高頻度に報告された出血として鼻出血 epistaxis 鼻出血（epistaxis） epistaxis（鼻出血） が挙げられている²。

まとめ

• P2Y12拮抗薬のプロトタイプ。チエノピリジン系thienopyridines チエノピリジン系（thienopyridines）thienopyridines（チエノピリジン系） プロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） で、肝CYP2C19を主体とする代謝を経て活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） が受容体を不可逆的に阻害する。
• 効果は血小板寿命 platelet lifespan 血小板寿命（platelet lifespan） platelet lifespan（血小板寿命） （7〜10日）の間持続し、術前の中止は日本の電子添文で14日以上前が望ましい（米国の添付文書は5日前）。負荷量も日本は300 mgで、授業などで見る600 mgは日本の承認用量ではない。
• CYP2C19機能低下型CYP2C19 loss-of-function genotype CYP2C19機能低下型（CYP2C19 loss-of-function genotype）CYP2C19 loss-of-function genotype（CYP2C19機能低下型） では効果が減弱し、エソメプラゾール(es)omeprazoleエソメプラゾール（(es)omeprazole）(es)omeprazole（エソメプラゾール）・オメプラゾールomeprazole オメプラゾール（omeprazole）omeprazole（オメプラゾール） との併用でも同様の懸念がある。
• ACSでのDAPT、脳梗塞ischemic stroke (cerebral infarction) 脳梗塞（ischemic stroke (cerebral infarction)）ischemic stroke (cerebral infarction)（脳梗塞） （非心原性 cardiogenic心原性（cardiogenic） cardiogenic（心原性））の二次予防 secondary prevention二次予防（secondary prevention） secondary prevention（二次予防）、末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） など適応は広い。
• より強力・速効なプラスグレル prasugrelプラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル）、可逆的で代謝を介さないチカグレロル ticagrelorチカグレロル（ticagrelor） ticagrelor（チカグレロル）・カングレロルcangrelor カングレロル（cangrelor）cangrelor（カングレロル） との使い分けがP2Y12拮抗薬理解の軸になる。
• 直接トロンビン阻害direct thrombin inhibition (DTI) 直接トロンビン阻害（direct thrombin inhibition (DTI)）direct thrombin inhibition (DTI)（直接トロンビン阻害） ではない（ADP受容体P2Y12への作用であり、機序を混同しない）。