ドナネマブ

🧠 全体像：ドナネマブはレカネマブと同じ「抗アミロイドβamyloid betaアミロイドβ（amyloid beta）amyloid beta（アミロイドβ）抗体による疾患修飾療法disease-modifying therapy疾患修飾療法（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾療法）」だが、狙う標的が一段階先にある。レカネマブが可溶性の凝集途上プロトフィブリルprotofibrilプロトフィブリル（protofibril）protofibril（プロトフィブリル）を主眼に置くのに対し、ドナネマブはすでに沈着した不溶性プラークの中の、N末端が切断されピログルタミン酸化という翻訳後修飾post-translational modification翻訳後修飾（post-translational modification）post-translational modification（翻訳後修飾）を受けたアミロイドβamyloid betaアミロイドβ（amyloid beta）amyloid beta（アミロイドβ）（N3pG-Aβ）という、プラークにしか存在しない目印を狙う。この「完成した沈着物だけを狙う」設計が、他の抗アミロイドβamyloid betaアミロイドβ（amyloid beta）amyloid beta（アミロイドβ）抗体には無い際立った特徴——アミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド）除去が画像上で確認できた時点で投与を終了できる「終わりのある治療」を可能にしている。一方でARIA-Eの頻度はこのクラスの中でも高く、ApoE ε4ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）での安全性が最大の論点になっている。

薬効群の中での位置づけ

抗アミロイドβamyloid betaアミロイドβ（amyloid beta）amyloid beta（アミロイドβ）抗体は標的とする凝集状態がそれぞれ異なり、これが臨床的な性格の違いに直結する。

⭐ 「除去したら終われる」という発想はドナネマブだけの設計思想design principle設計思想（design principle）design principle（設計思想）である。 プラークという「完成品」を標的にしているからこそ、画像上でプラークが消えたことを客観的objective客観的（objective）objective（客観的）な投与終了基準にできる。可溶性の凝集体を標的にする薬剤ではこの発想は成立しにくい。

機序

flowchart TD
    A["ドナネマブが沈着した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid beta'>アミロイドβ</span>プラーク中の<br>N末端切断型ピログルタミン酸Aβに結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microglia'>ミクログリア</span>のFc受容体を介した<br>プラークの貪食を強く誘導"]
    B --> C["脳内<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid'>アミロイド</span>プラーク量が<br>急速かつ大幅に減少"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid'>アミロイド</span>PETで<br>11センチロイド以下などの基準を満たす"]
    D --> E["投与終了を検討"]
    C --> F["iADRS等を指標とした<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical manifestation'>臨床症状</span>悪化の抑制"]
    A -.->|"血管壁の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid beta'>アミロイドβ</span>にも作用しうる"| G["ARIA-E・ARIA-Hの発現"]

💡 標的エピトープが「プラーク限定」である点が、レカネマブとの機序上の最大の違い。 N末端切断型ピログルタミン酸Aβは正常な可溶性アミロイドβamyloid betaアミロイドβ（amyloid beta）amyloid beta（アミロイドβ）には存在せず、凝集して沈着したプラークの中で初めて生じる修飾型のため、循環血液中の正常なアミロイドβamyloid betaアミロイドβ（amyloid beta）amyloid beta（アミロイドβ）には結合しにくく、標的が「病的に蓄積した部分」に絞られていると理解される。

薬物動態

適応

アルツハイマー病Alzheimer's diseaseアルツハイマー病（Alzheimer's disease）Alzheimer's disease（アルツハイマー病）による軽度認知障害mild cognitive impairment (MCI)軽度認知障害（mild cognitive impairment (MCI)）mild cognitive impairment (MCI)（軽度認知障害）・軽度認知症で、投与開始前にアミロイドβamyloid betaアミロイドβ（amyloid beta）amyloid beta（アミロイドβ）病理の存在を確認することが前提になる¹。

⚠️ 国・地域で対象集団study population対象集団（study population）study population（対象集団）が異なる。 米国添付文書はApoE ε4遺伝子型による投与制限を設けていないが、ApoE ε4ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）はARIAの頻度・重症度が高いため慎重な対応を要する¹³。一方、欧州医薬品庁EMA欧州医薬品庁（EMA）EMA（欧州医薬品庁）のCHMPは2025年7月、ApoE ε4非保有者・ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）に限定した適応で承認を勧告し、ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）を対象から除外した²。

用法・用量

初回350mg、2回目700mg、3回目1050mgと漸増し、4回目以降は1400mgを4週間隔で静脈内投与IV dosing静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与）する¹。⭐ 他の抗アミロイドβamyloid betaアミロイドβ（amyloid beta）amyloid beta（アミロイドβ）抗体に無い特徴として、アミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド）PETでプラークが最小レベル（単回11センチロイド以下、または2回連続で11〜25センチロイド未満）まで減少したことが確認された場合、投与中止を検討できる¹。臨床実務では治療開始12〜18か月後にフォローアップFollow-up Routinesフォローアップ（Follow-up Routines）Follow-up Routines（フォローアップ）のアミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド）PETを行い、その結果で継続・中止を判断することが提案されている³。実際の運用は添付文書・各国のガイドラインで確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤の成分に対し重篤な過敏症（アナフィラキシー等）の既往歴のある患者¹
• ⚠️ ARIA（アミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド）関連画像異常）の頻度が高い。 Study 1でARIA-Eがドナネマブ群24.0%（症候性52例）・プラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）群2.1%（症候性0例）に発現し⁴、ARIA-H（微小出血microhemorrhage微小出血（microhemorrhage）microhemorrhage（微小出血））は25%、脳表ヘモジデローシスHemosiderosisヘモジデローシス（Hemosiderosis）Hemosiderosis（ヘモジデローシス）は15%に達した¹
• ⭐ ApoE ε4ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）でARIAの頻度がさらに高い。 Study 1・18か月時点のARIA全体（ARIA-EとARIA-Hを合わせた発現率）はホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）55%（プラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）22%）・ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）36%（プラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）13%）・非保有者25%（プラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）12%）に達し、症候性ARIA-Eに限るとホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）8%・ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）7%・非保有者4%である¹。⚠️ 薬剤ごとに公表される数値の集計範囲（ARIA-E単独か、ARIA-E・ARIA-H合算か、症候性に限るか）が異なるため、他の抗アミロイドβamyloid betaアミロイドβ（amyloid beta）amyloid beta（アミロイドβ）抗体とパーセンテージだけを直接比較しない。 Appropriate Use Recommendationsはホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）への投与に「慎重に進める」ことを推奨している³
• ⚠️ 抗血栓薬antithrombotic agent抗血栓薬（antithrombotic agent）antithrombotic agent（抗血栓薬）（ワルファリン・アピキサバンapixabanアピキサバン（apixaban）apixaban（アピキサバン）などの抗凝固薬、アセチルサリチル酸acetylsalicylic acidアセチルサリチル酸（acetylsalicylic acid）acetylsalicylic acid（アセチルサリチル酸）・クロピドグレルclopidogrelクロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル）などの抗血小板薬Antiplatelet drugs抗血小板薬（Antiplatelet drugs）Antiplatelet drugs（抗血小板薬））・血栓溶解薬Thrombolytics血栓溶解薬（Thrombolytics）Thrombolytics（血栓溶解薬）（アルテプラーゼalteplaseアルテプラーゼ（alteplase）alteplase（アルテプラーゼ）等）との併用は追加的な注意を要する。 ARIA-Eは脳卒中様の症状を模倣しうるため、本剤投与中の患者に血栓溶解療法thrombolytic therapy血栓溶解療法（thrombolytic therapy）thrombolytic therapy（血栓溶解療法）を行う前には、神経症候がARIAに起因する可能性を考慮する¹
• 投与開始前に直近のMRIでARIAを含む異常所見の有無を確認し、投与開始後も定期的なMRIモニタリングを行う

副作用

まとめ

• 沈着したアミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド）プラーク中のN末端切断型ピログルタミン酸Aβ（N3pG-Aβ）を標的とするヒト化IgG1モノクローナル抗体。
• 他の抗アミロイドβamyloid betaアミロイドβ（amyloid beta）amyloid beta（アミロイドβ）抗体に無い設計として、アミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド）除去がPETで確認された時点で投与終了を検討できる（TRAILBLAZER-ALZ 2試験の除去基準に基づく）。
• TRAILBLAZER-ALZ 2試験でiADRSの悪化を有意に抑制した一方、⚠️ ARIA-Eの頻度がこのクラスの中でも高く（24% vs プラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）2.1%）、ApoE ε4ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）でさらにリスクが上がる。
• 国・地域で対象集団study population対象集団（study population）study population（対象集団）が異なる。 欧州はApoE ε4ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）を適応から除外した限定承認、米国はより広い集団に承認されている。
• 抗血栓薬antithrombotic agent抗血栓薬（antithrombotic agent）antithrombotic agent（抗血栓薬）・血栓溶解薬Thrombolytics血栓溶解薬（Thrombolytics）Thrombolytics（血栓溶解薬）との併用時は、ARIA-Eが脳卒中様症状を模倣しうる点に注意する。