ドナネマブ

🧠 全体像：ドナネマブ donanemab ドナネマブ（donanemab） donanemab（ドナネマブ） はレカネマブlecanemabレカネマブ（lecanemab）lecanemab（レカネマブ）と同じ「抗アミロイドβ抗体anti-amyloid-beta antibody 抗アミロイドβ抗体（anti-amyloid-beta antibody）anti-amyloid-beta antibody（抗アミロイドβ抗体） による疾患修飾療法 disease-modifying therapy疾患修飾療法（disease-modifying therapy） disease-modifying therapy（疾患修飾療法）」だが、狙う標的が一段階先にある。レカネマブlecanemab レカネマブ（lecanemab）lecanemab（レカネマブ） が可溶性の凝集途上プロトフィブリル protofibril プロトフィブリル（protofibril） protofibril（プロトフィブリル） を主眼に置くのに対し、ドナネマブdonanemab ドナネマブ（donanemab）donanemab（ドナネマブ） はすでに沈着した不溶性プラークの中の、N末端が切断されピログルタミン酸化 pyroglutamation ピログルタミン酸化（pyroglutamation） pyroglutamation（ピログルタミン酸化） という翻訳後修飾 post-translational modification 翻訳後修飾（post-translational modification） post-translational modification（翻訳後修飾） を受けたアミロイドβ amyloid beta アミロイドβ（amyloid beta） amyloid beta（アミロイドβ） （N3pG-Aβ）という、プラークにしか存在しない目印を狙う。この「完成した沈着物だけを狙う」設計が、他の抗アミロイドβ抗体 anti-amyloid-beta antibody 抗アミロイドβ抗体（anti-amyloid-beta antibody） anti-amyloid-beta antibody（抗アミロイドβ抗体） には無い際立った特徴——アミロイドamyloid アミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド） 除去が画像上で確認できた時点で投与を終了できる「終わりのある治療」を可能にしている。一方でARIA-Eの頻度はこのクラスの中でも高く、ApoE ε4ホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） での安全性が最大の論点になっている。

薬効群の中での位置づけ

抗アミロイドβ抗体anti-amyloid-beta antibody 抗アミロイドβ抗体（anti-amyloid-beta antibody）anti-amyloid-beta antibody（抗アミロイドβ抗体） は標的とする凝集状態がそれぞれ異なり、これが臨床的な性格の違いに直結する。

⭐ 「除去したら終われる」という発想はドナネマブ donanemab ドナネマブ（donanemab） donanemab（ドナネマブ） だけの設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） である。 プラークという「完成品」を標的にしているからこそ、画像上でプラークが消えたことを客観的 objective 客観的（objective） objective（客観的） な投与終了基準にできる。可溶性の凝集体を標的にする薬剤ではこの発想は成立しにくい。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='donanemab'>ドナネマブ</span>が沈着した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid beta'>アミロイドβ</span>プラーク中の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-terminally truncated pyroglutamate amyloid-beta'>N末端切断型ピログルタミン酸Aβ</span>に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microglia'>ミクログリア</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fc receptor'>Fc受容体</span>を介した<br>プラークの貪食を強く誘導"]
    B --> C["脳内<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid'>アミロイド</span>プラーク量が<br>急速かつ大幅に減少"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid PET'>アミロイドPET</span>で<br>11<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Centiloid'>センチロイド</span>以下などの基準を満たす"]
    D --> E["投与終了を検討"]
    C --> F["iADRS等を指標とした<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical manifestation'>臨床症状</span>悪化の抑制"]
    A -.->|"血管壁の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid beta'>アミロイドβ</span>にも作用しうる"| G["ARIA-E・ARIA-Hの発現"]

💡 標的エピトープtarget epitope 標的エピトープ（target epitope）target epitope（標的エピトープ） が「プラーク限定」である点が、レカネマブlecanemab レカネマブ（lecanemab）lecanemab（レカネマブ） との機序上の最大の違い。 N末端切断型ピログルタミン酸AβN-terminally truncated pyroglutamate amyloid-beta N末端切断型ピログルタミン酸Aβ（N-terminally truncated pyroglutamate amyloid-beta）N-terminally truncated pyroglutamate amyloid-beta（N末端切断型ピログルタミン酸Aβ） は正常な可溶性アミロイドβ amyloid beta アミロイドβ（amyloid beta） amyloid beta（アミロイドβ） には存在せず、凝集して沈着したプラークの中で初めて生じる修飾型のため、循環血液中の正常なアミロイドβ amyloid beta アミロイドβ（amyloid beta） amyloid beta（アミロイドβ） には結合しにくく、標的が「病的に蓄積した部分」に絞られていると理解される。

薬物動態

適応

アルツハイマー病Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病） による軽度認知障害 mild cognitive impairment (MCI)軽度認知障害（mild cognitive impairment (MCI)） mild cognitive impairment (MCI)（軽度認知障害）・軽度認知症で、投与開始前にアミロイドβ amyloid beta アミロイドβ（amyloid beta） amyloid beta（アミロイドβ） 病理の存在を確認することが前提になる²。

⚠️ 国・地域で対象集団 study population 対象集団（study population） study population（対象集団） が異なる。 米国添付文書はApoE ε4遺伝子型による投与制限を設けていないが、ApoE ε4ホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） はARIAの頻度・重症度が高いため慎重な対応を要する²⁶。一方、欧州では 2025年9月24日に販売承認され、適応そのものが「アミロイドamyloid アミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド） 病理が確認された ApoE ε4ヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） または非保因者の成人」に限定されている——ホモ接合体homozygote ホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体） は適応外である⁴（CHMPの承認勧告は2025年7月25日で、Alzheimer’s Associationはこの除外方針に異議を唱えた⁵）。

日本の電子添文（2026年8月改訂）の効能又は効果は「アルツハイマー病Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病） による軽度認知障害 mild cognitive impairment (MCI) 軽度認知障害（mild cognitive impairment (MCI)） mild cognitive impairment (MCI)（軽度認知障害） 及び軽度の認知症の進行抑制」で、アミロイドPETamyloid PETアミロイドPET（amyloid PET）amyloid PET（アミロイドPET）・脳脊髄液検査cerebrospinal fluid analysis 脳脊髄液検査（cerebrospinal fluid analysis）cerebrospinal fluid analysis（脳脊髄液検査） などでアミロイドβ amyloid beta アミロイドβ（amyloid beta） amyloid beta（アミロイドβ） 病理を示唆する所見が確認されアルツハイマー病 Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease） Alzheimer disease（アルツハイマー病） と診断された患者にのみ使い、無症候でアミロイドβ amyloid beta アミロイドβ（amyloid beta） amyloid beta（アミロイドβ） 病理の所見だけがある人と中等度以降の認知症には投与を開始しない³。APOE遺伝子型で投与対象を限定してはいないが、APOE ε4ホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） でARIAの発現割合が高かったことから、投与開始前にAPOE遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） の実施を考慮し、ARIAのリスクを説明して同意を得るよう警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 欄で求めている³。

用法・用量

初回350mg、2回目700mg、3回目1050mgと漸増し、4回目以降は1400mgを4週間隔で静脈内投与 IV dosing 静脈内投与（IV dosing） IV dosing（静脈内投与） する²。⭐ 他の抗アミロイドβ抗体 anti-amyloid-beta antibody 抗アミロイドβ抗体（anti-amyloid-beta antibody） anti-amyloid-beta antibody（抗アミロイドβ抗体） に無い特徴として、アミロイドPETamyloid PET アミロイドPET（amyloid PET）amyloid PET（アミロイドPET） でプラークが最小レベル（単回11センチロイド Centiloid センチロイド（Centiloid） Centiloid（センチロイド） 以下、または2回連続で11〜25センチロイド Centiloid センチロイド（Centiloid） Centiloid（センチロイド） 未満）まで減少したことが確認された場合、投与中止を検討できる²。臨床実務では治療開始12〜18か月後にフォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） のアミロイドPET amyloid PET アミロイドPET（amyloid PET） amyloid PET（アミロイドPET） を行い、その結果で継続・中止を判断することが提案されている⁶。日本の電子添文は、アミロイドβamyloid beta アミロイドβ（amyloid beta）amyloid beta（アミロイドβ） プラークの除去が確認された時点で投与を完了し、除去が確認されなくても原則として最長18か月で完了するとし、除去の評価（アミロイドPETamyloid PET アミロイドPET（amyloid PET）amyloid PET（アミロイドPET） など）は投与開始後12か月を目安に行うとしている³。実際の運用は添付文書・各国のガイドラインで確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤の成分に対し重篤な過敏症（アナフィラキシー等）の既往歴のある患者²。日本の電子添文はこれに加え、投与開始前に血管原性脳浮腫 vasogenic cerebral edema 血管原性脳浮腫（vasogenic cerebral edema） vasogenic cerebral edema（血管原性脳浮腫） が確認された患者、および5個以上の脳微小出血 cerebral microbleed脳微小出血（cerebral microbleed） cerebral microbleed（脳微小出血）・脳表ヘモジデリン沈着症superficial siderosis脳表ヘモジデリン沈着症（superficial siderosis）superficial siderosis（脳表ヘモジデリン沈着症）・1 cmを超える脳出血 cerebral hemorrhage (cerebral bleeding) 脳出血（cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)） cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)（脳出血） が確認された患者を禁忌としている³
• ⚠️ ARIA（アミロイド関連画像異常amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)アミロイド関連画像異常（amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)）amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)（アミロイド関連画像異常））の頻度が高い。 Study 1でARIA-Eがドナネマブ donanemab ドナネマブ（donanemab） donanemab（ドナネマブ） 群24.0%（症候性52例）・プラセボ群2.1%（症候性0例）に発現し⁷、ARIA-H（微小出血microhemorrhage微小出血（microhemorrhage）microhemorrhage（微小出血））は25%、脳表ヘモジデローシスsuperficial siderosis 脳表ヘモジデローシス（superficial siderosis）superficial siderosis（脳表ヘモジデローシス） は15%に達した²
• ⭐ ApoE ε4ホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） でARIAの頻度がさらに高い。 Study 1・18か月時点のARIA全体（ARIA-EとARIA-Hを合わせた発現率）はホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） 55%（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 22%）・ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） 36%（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 13%）・非保有者25%（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 12%）に達し、症候性ARIA-Eに限るとホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） 8%・ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） 7%・非保有者4%である²。⚠️ 薬剤ごとに公表される数値の集計範囲（ARIA-E単独か、ARIA-E・ARIA-H合算か、症候性に限るか）が異なるため、他の抗アミロイドβ抗体 anti-amyloid-beta antibody 抗アミロイドβ抗体（anti-amyloid-beta antibody） anti-amyloid-beta antibody（抗アミロイドβ抗体） とパーセンテージだけを直接比較しない。 Appropriate Use Recommendationsはホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） への投与に「慎重に進める」ことを推奨している⁶
• ⚠️ 抗血栓薬antithrombotic agent 抗血栓薬（antithrombotic agent）antithrombotic agent（抗血栓薬） （ワルファリン・アピキサバンapixabanアピキサバン（apixaban）apixaban（アピキサバン）などの抗凝固薬、アセチルサリチル酸acetylsalicylic acidアセチルサリチル酸（acetylsalicylic acid）acetylsalicylic acid（アセチルサリチル酸）・クロピドグレルclopidogrelクロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル）などの抗血小板薬 antiplatelet drugs抗血小板薬（antiplatelet drugs） antiplatelet drugs（抗血小板薬））・血栓溶解薬Thrombolytics 血栓溶解薬（Thrombolytics）Thrombolytics（血栓溶解薬） （アルテプラーゼalteplaseアルテプラーゼ（alteplase）alteplase（アルテプラーゼ）等）との併用は追加的な注意を要する。 ARIA-Eは脳卒中様の症状を模倣しうるため、本剤投与中の患者に血栓溶解療法 thrombolytic therapy 血栓溶解療法（thrombolytic therapy） thrombolytic therapy（血栓溶解療法） を行う前には、神経症候がARIAに起因する可能性を考慮する²
• 投与開始前に直近のMRIMRI（magnetic resonance imaging）でARIAを含む異常所見の有無を確認し、投与開始後も定期的なMRIモニタリングを行う

副作用

まとめ

• 沈着したアミロイド amyloid アミロイド（amyloid） amyloid（アミロイド） プラーク中のN末端切断型ピログルタミン酸Aβ N-terminally truncated pyroglutamate amyloid-beta N末端切断型ピログルタミン酸Aβ（N-terminally truncated pyroglutamate amyloid-beta） N-terminally truncated pyroglutamate amyloid-beta（N末端切断型ピログルタミン酸Aβ） （N3pG-Aβ）を標的とするヒト化IgG1モノクローナル抗体。
• 他の抗アミロイドβ抗体 anti-amyloid-beta antibody 抗アミロイドβ抗体（anti-amyloid-beta antibody） anti-amyloid-beta antibody（抗アミロイドβ抗体） に無い設計として、アミロイドamyloid アミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド） 除去がPETPET（positron emission tomography）で確認された時点で投与終了を検討できる（TRAILBLAZER-ALZ 2試験の除去基準に基づく）。
• TRAILBLAZER-ALZ 2試験でiADRSの悪化を有意に抑制した一方、⚠️ ARIA-Eの頻度がこのクラスの中でも高く（24% vs プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 2.1%）、ApoE ε4ホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） でさらにリスクが上がる。
• 国・地域で対象集団 study population 対象集団（study population） study population（対象集団） が異なる。 欧州は2025年9月24日の販売承認でApoE ε4ホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） を適応から除外しており、日本・米国は遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） で対象を限定していない（日本は投与前のAPOE遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） の実施を考慮するとしている）。
• 抗血栓薬antithrombotic agent抗血栓薬（antithrombotic agent）antithrombotic agent（抗血栓薬）・血栓溶解薬Thrombolytics 血栓溶解薬（Thrombolytics）Thrombolytics（血栓溶解薬） との併用時は、ARIA-Eが脳卒中様症状 stroke-like symptoms 脳卒中様症状（stroke-like symptoms） stroke-like symptoms（脳卒中様症状） を模倣しうる点に注意する。