アデュカヌマブ

🧠 全体像：アデュカヌマブ aducanumab アデュカヌマブ（aducanumab） aducanumab（アデュカヌマブ） は抗アミロイドβ抗体anti-amyloid-beta antibody 抗アミロイドβ抗体（anti-amyloid-beta antibody）anti-amyloid-beta antibody（抗アミロイドβ抗体） という薬効群そのものの先頭を切った薬であり、現在は歴史的な経緯として学ぶべき薬である。2021年、臨床的有効性clinical efficacy 臨床的有効性（clinical efficacy）clinical efficacy（臨床的有効性） が確定する前に「アミロイドβamyloid beta アミロイドβ（amyloid beta）amyloid beta（アミロイドβ） プラークを減らす」という代理指標 surrogate endpoint 代理指標（surrogate endpoint） surrogate endpoint（代理指標） だけで迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） されたという、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上前例の乏しい経緯そのものがこの薬の核心である。根拠となった2つの第3相試験（EMERGE・ENGAGE）は片方が有意、もう片方が非有意という結果の不一致を示しており、これが承認をめぐる論争の火種になった。2024年に開発・販売が中止され、レカネマブlecanemabレカネマブ（lecanemab）lecanemab（レカネマブ）・ドナネマブdonanemabドナネマブ（donanemab）donanemab（ドナネマブ）という次世代の抗アミロイドβ抗体 anti-amyloid-beta antibody 抗アミロイドβ抗体（anti-amyloid-beta antibody） anti-amyloid-beta antibody（抗アミロイドβ抗体） にこの薬効群の主役を譲っている。

薬効群の中での位置づけ

抗アミロイドβ抗体anti-amyloid-beta antibody 抗アミロイドβ抗体（anti-amyloid-beta antibody）anti-amyloid-beta antibody（抗アミロイドβ抗体） 3剤を並べると、アデュカヌマブaducanumab アデュカヌマブ（aducanumab）aducanumab（アデュカヌマブ） が最初に登場し、標的・承認経路・その後の運命がそれぞれ異なることが分かる。

⚠️ アデュカヌマブaducanumab アデュカヌマブ（aducanumab）aducanumab（アデュカヌマブ） は、迅速承認accelerated approval 迅速承認（accelerated approval）accelerated approval（迅速承認） のまま検証試験を完了できず撤退した唯一の薬である。 レカネマブlecanemab レカネマブ（lecanemab）lecanemab（レカネマブ） も2023年1月にアミロイドβ amyloid beta アミロイドβ（amyloid beta） amyloid beta（アミロイドβ） プラーク減少という同じ代理指標 surrogate endpoint 代理指標（surrogate endpoint） surrogate endpoint（代理指標） で迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） されているため、「代理指標surrogate endpoint 代理指標（surrogate endpoint）surrogate endpoint（代理指標） での迅速承認 accelerated approval迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認）」自体はアデュカヌマブ aducanumab アデュカヌマブ（aducanumab） aducanumab（アデュカヌマブ） に限った経緯ではない。違いはその後にある——レカネマブ lecanemab レカネマブ（lecanemab） lecanemab（レカネマブ） は同年7月、Clarity AD試験が臨床症状 clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation） clinical manifestation（臨床症状） の悪化抑制を直接示したことで通常承認へ切り替わったのに対し、アデュカヌマブaducanumab アデュカヌマブ（aducanumab）aducanumab（アデュカヌマブ） は、承認継続の条件とされた検証的臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） を完了しないまま、2024年に開発そのものが中止された²³。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aducanumab'>アデュカヌマブ</span>が凝集した<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid beta'>アミロイドβ</span>（可溶性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligomer'>オリゴマー</span>・不溶性線維）に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microglia'>ミクログリア</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fc receptor'>Fc受容体</span>を介した<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid beta'>アミロイドβ</span>の貪食を促進"]
    B --> C["脳内<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid beta'>アミロイドβ</span>プラーク量の減少<br>（用量・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='time-dependent'>時間依存性</span>）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surrogate endpoint'>代理指標</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid PET'>アミロイドPET</span>での<br>プラーク減少を確認"]
    D -.->|"EMERGE試験"| E["高用量群でCDR-SB悪化を<br>有意に抑制（P=.012）"]
    D -.->|"ENGAGE試験"| F["高用量群でCDR-SBに<br>有意差なし（P=.833）"]

認知症の重症度を6領域の面接で採点するCDR-SBを主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） としたところ、EMERGE試験（高用量群）ではプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 比-0.39（95%CI -0.69〜-0.09、P=.012、22%の悪化抑制）で有意だった一方、ENGAGE試験（高用量群）は0.03（95%CI -0.26〜0.33、P=.833、2%の悪化）で非有意だった¹。

💡 同じ薬・同じ用量設計の2つの試験で結果が割れたこと自体が、この薬を理解する上で最も重要な事実である。 後年の解析では、ENGAGE試験で高用量に到達した患者が少なかった用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） のタイミングのずれなどが要因として議論されたが、「プラークは同じように減っても、臨床効果の再現性が保証されなかった」という事実は、代理指標surrogate endpoint 代理指標（surrogate endpoint）surrogate endpoint（代理指標） だけで有効性を判断することの限界を示す事例として記憶される。

薬物動態

適応（承認当時）

アルツハイマー病Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病） による軽度認知障害 mild cognitive impairment (MCI)軽度認知障害（mild cognitive impairment (MCI)） mild cognitive impairment (MCI)（軽度認知障害）・軽度認知症に対し、2021年に米国でアミロイドβ amyloid beta アミロイドβ（amyloid beta） amyloid beta（アミロイドβ） プラーク減少という代理指標 surrogate endpoint 代理指標（surrogate endpoint） surrogate endpoint（代理指標） に基づき迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） された²。日本・欧州では承認されなかった。

⚠️ 2024年1月31日、Biogenは安全性・有効性上の懸念ではなく事業判断としてアデュカヌマブ aducanumab アデュカヌマブ（aducanumab） aducanumab（アデュカヌマブ） の開発・販売中止を発表した。 同社は資源をレカネマブlecanemabレカネマブ（lecanemab）lecanemab（レカネマブ）や他のアルツハイマー病治療薬 Alzheimer drug アルツハイマー病治療薬（Alzheimer drug） Alzheimer drug（アルツハイマー病治療薬） パイプラインへ集中させるとした³。現在アデュカヌマブ aducanumab アデュカヌマブ（aducanumab） aducanumab（アデュカヌマブ） は市場に存在せず、新規に処方できる薬ではない。

用法・用量（歴史的記録）

漸増方式での月1回静脈内投与 IV dosing 静脈内投与（IV dosing） IV dosing（静脈内投与） が用いられていた。実際の用量段階は市場撤退により参照する意味を失っているため、ここでは詳述しない。

禁忌・注意（歴史的記録）

• ⚠️ ARIA（アミロイド関連画像異常amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)アミロイド関連画像異常（amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)）amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)（アミロイド関連画像異常））の頻度が極めて高かった。 高用量群のARIA-EはEMERGE試験35%・ENGAGE試験36%に達し、ApoE ε4ホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） では65%まで上昇した¹。この高いARIA発現率は、後続の抗アミロイドβ抗体 anti-amyloid-beta antibody 抗アミロイドβ抗体（anti-amyloid-beta antibody） anti-amyloid-beta antibody（抗アミロイドβ抗体） の安全性管理（定期MRIMRI（magnetic resonance imaging）モニタリング・ApoE遺伝子型に応じた注意）の枠組みを形作る先例になった
• ⚠️ 2022年の米国議会調査は、FDAFDA（Food and Drug Administration）の承認審査 regulatory review 承認審査（regulatory review） regulatory review（承認審査） 過程がBiogenと非公式 official 公式（official） official（公式） に協議するなど通常の手続きから逸脱していたと指摘した。 承認直前にFDAの諮問委員会 advisory committee 諮問委員会（advisory committee） advisory committee（諮問委員会） が全会一致で「時期尚早」と勧告していたにもかかわらず承認された経緯自体が、この薬をめぐる論争の中心である
• 2022年、米国メディケア Medicareメディケア（Medicare） Medicare（メディケア）・メディケイドサービスセンター（CMS）は保険適用を臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） 参加者に限定し、市場でのアクセスが大きく制限された

副作用（歴史的記録）

まとめ

• 抗アミロイドβ抗体anti-amyloid-beta antibody 抗アミロイドβ抗体（anti-amyloid-beta antibody）anti-amyloid-beta antibody（抗アミロイドβ抗体） という薬効群の先頭を切った薬だが、現在は処方できない歴史的な薬である。
• 標的は凝集した可溶性・不溶性のアミロイドβ amyloid beta アミロイドβ（amyloid beta） amyloid beta（アミロイドβ） （オリゴマーoligomerオリゴマー（oligomer）oligomer（オリゴマー）・線維中心）で、レカネマブlecanemabレカネマブ（lecanemab）lecanemab（レカネマブ）（可溶性プロトフィブリル protofibril プロトフィブリル（protofibril） protofibril（プロトフィブリル） 中心）・ドナネマブdonanemabドナネマブ（donanemab）donanemab（ドナネマブ）（沈着プラーク中の修飾型Aβ）とは狙う凝集状態が異なる。
• 2021年、臨床的有効性clinical efficacy 臨床的有効性（clinical efficacy）clinical efficacy（臨床的有効性） が未確定のまま代理指標 surrogate endpoint 代理指標（surrogate endpoint） surrogate endpoint（代理指標） （アミロイドamyloid アミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド） 減少）だけで迅速承認 accelerated approval迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認）され、根拠となったEMERGE試験（有意）とENGAGE試験（非有意）の結果不一致が論争を呼んだ。
• ⚠️ ARIA-Eの発現率がこのクラスの中でも高く（高用量群35〜36%、ApoE ε4ホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） 65%）、後続薬の安全性管理の枠組みに影響を与えた。
• 2024年1月、Biogenは安全性・有効性の懸念ではなく事業判断として開発・販売中止を発表し、資源をレカネマブ lecanemab レカネマブ（lecanemab） lecanemab（レカネマブ） 等へ集中させた。