Drug Atlas · B2 Anticoagulants / 抗凝固薬 · 必修

ワルファリン

warfarin

分類: Anticoagulants / 抗凝固薬
商品名（日本）: ワーファリン
商品名（EU）: Marevan
科目: Pharmacology
トピック: B2: Drugs influencing blood coagulation II: Anticoagulant drugs
副作用: 出血
監視検査値: プロトロンビン時間（PT-INR）
相互作用: （フォス）アプレピタントアセチルサリチル酸アダグラシブアミオダロンイマチニブオルリスタットカペシタビングリセオフルビンケトロラクコレスチラミンコレセベラムジクロフェナクジスルフィラムシメチジンスルファメトキサゾール＋トリメトプリムセルトラリンダナゾールチゲサイクリンチニダゾールテストステロンウンデカン酸エステルテトラサイクリンデュロキセチンドキシサイクリンドナネマブナンドロロンヒペリシン (Hypericum perforatum)フェニルブタゾンフェノフィブラートフルコナゾールメトロニダゾールリファンピシンレカネマブレボチロキシン抱水クロラール
解毒薬: ビタミンK
対象疾患: ネフローゼ症候群バッド・キアリ症候群抗リン脂質抗体症候群深部静脈血栓症先天性・後天性血栓性素因僧帽弁狭窄症大動脈弁狭窄症腸間膜虚血（急性・慢性、虚血性大腸炎を含む）脳梗塞脳静脈洞血栓症肺高血圧症非細菌性血栓性心内膜炎慢性血栓塞栓性肺高血圧症
原因となる疾患: 消化管出血（上部・下部）

🧠 全体像：ワルファリンは4系統ある抗凝固薬のうち唯一肝臓での凝固因子合成clotting factor synthesis凝固因子合成（clotting factor synthesis）clotting factor synthesis（凝固因子合成）そのものを止める④ビタミンK拮抗薬vitamin K antagonist (VKA)ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)）vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬）であり、ヘパリン系・直接トロンビン阻害direct thrombin inhibition (DTI)直接トロンビン阻害（direct thrombin inhibition (DTI)）direct thrombin inhibition (DTI)（直接トロンビン阻害）・直接Xa阻害がすべて「既にできた凝固因子を阻害する」のとは作用点target作用点（target）target（作用点）が根本的に違う。合成を止めるという性質上、効果発現に数日かかり（既存因子が消費されるまで待つ必要がある）、逆に中止後も数日効果が残る。この「遅さ」が、INRモニタリング・ヘパリンとの重複投与・数えきれない相互作用という周辺知識すべての出発点になる。

薬効群の中での位置づけ

分類軸	薬剤	標的	特徴
①間接阻害・AT活性化（UFH）	ヘパリン	IIaとXaの両方	aPTTモニタリング必須。拮抗薬はプロタミンprotamineプロタミン（protamine）protamine（プロタミン）
①間接阻害・AT活性化（LMWH）	ダルテパリンdalteparinダルテパリン（dalteparin）dalteparin（ダルテパリン）・エノキサパリンenoxaparinエノキサパリン（enoxaparin）enoxaparin（エノキサパリン）・ナドロパリンnadroparinナドロパリン（nadroparin）nadroparin（ナドロパリン）	Xa＞IIa（Xa優位）	皮下注、モニタリング原則不要
①間接阻害・AT活性化（合成五糖synthetic pentasaccharide合成五糖（synthetic pentasaccharide）synthetic pentasaccharide（合成五糖））	フォンダパリヌクスfondaparinuxフォンダパリヌクス（fondaparinux）fondaparinux（フォンダパリヌクス）	Xaを選択的に阻害	HIT患者にも使える
②直接トロンビン(IIa)阻害	アルガトロバンargatrobanアルガトロバン（argatroban）argatroban（アルガトロバン）・ビバリルジンbivalirudinビバリルジン（bivalirudin）bivalirudin（ビバリルジン）（非経口）、ダビガトランエテキシラートdabigatran-etexilateダビガトランエテキシラート（dabigatran-etexilate）dabigatran-etexilate（ダビガトランエテキシラート）（経口プロドラッグoral prodrug経口プロドラッグ（oral prodrug）oral prodrug（経口プロドラッグ））	トロンビン活性部位active site活性部位（active site）active site（活性部位）に直接結合	HITでも使える
③直接Xa阻害	アピキサバンapixabanアピキサバン（apixaban）apixaban（アピキサバン）・リバロキサバンrivaroxabanリバロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバロキサバン）	Xa活性部位active site活性部位（active site）active site（活性部位）に直接結合	経口・モニタリング不要
④ビタミンK拮抗	ワルファリン	肝でのビタミンK依存性凝固因子vitamin K-dependent clotting factorビタミンK依存性凝固因子（vitamin K-dependent clotting factor）vitamin K-dependent clotting factor（ビタミンK依存性凝固因子）(Ⅱ・Ⅶ・Ⅸ・Ⅹ)合成を阻害	INRでモニタリング必須。効果発現に数日。相互作用が多い
🔄拮抗（別軸）	プロタミンprotamineプロタミン（protamine）protamine（プロタミン）	ヘパリンの負電荷と結合し中和	ヘパリン専用の拮抗薬

⭐ ワルファリンとDOAC（③直接Xa阻害・②の経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬））の使い分けは「機械弁mechanical valve機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁）と弁膜症性心房細動valvular atrial fibrillation弁膜症性心房細動（valvular atrial fibrillation）valvular atrial fibrillation（弁膜症性心房細動）」で決まる。 DOACは機械弁mechanical valve機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁）・中等症以上の僧帽弁狭窄mitral stenosis僧帽弁狭窄（mitral stenosis）mitral stenosis（僧帽弁狭窄）に伴う心房細動・トリプルポジティブ抗リン脂質抗体症候群triple-positive antiphospholipid syndromeトリプルポジティブ抗リン脂質抗体症候群（triple-positive antiphospholipid syndrome）triple-positive antiphospholipid syndrome（トリプルポジティブ抗リン脂質抗体症候群）では有効性・安全性が確立されておらず、これらは今もワルファリンが標準治療である。逆にそれ以外の非弁膜症性心房細動non-valvular atrial fibrillation (NVAF)非弁膜症性心房細動（non-valvular atrial fibrillation (NVAF)）non-valvular atrial fibrillation (NVAF)（非弁膜症性心房細動）・VTEでは、モニタリング不要・相互作用が少ないDOACが第一選択になりつつある。

機序

flowchart TD
    A["ワルファリンが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vitamin K epoxide reductase'>ビタミンKエポキシド還元酵素</span>(VKORC1)を阻害"] --> B["酸化型ビタミンKが還元型へ再生されない"]
    B --> C["還元型ビタミンKを<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coenzyme'>補酵素</span>とする<br>γ-カルボキシラーゼ反応が止まる"]
    C --> D["第II・VII・IX・X因子の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Gla residue (gamma-carboxyglutamate)'>Gla残基</span>カルボキシ化ができない"]
    D --> E["Ca2+・リン脂質膜へ結合できない<br>機能的に不活性な凝固因子"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coagulation cascade'>凝固カスケード</span>が働かない（抗凝固）"]
    G["同じ経路で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Protein C'>プロテインC</span>・Sも合成低下"] -.->|"半減期が短く先に枯渇"| H["投与初期に一過性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypercoagulability'>過凝固状態</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='skin necrosis'>皮膚壊死</span>のリスク）"]

💡 投与初期の「一過性過凝固hypercoagulability過凝固（hypercoagulability）hypercoagulability（過凝固）」は試験で狙われる。 プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）・Sは凝固因子と同じビタミンK依存性だが半減期が短い（プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）は約8時間）ため、半減期の長い第II因子（約60時間）より先に枯渇する。その結果、投与開始直後は一時的に凝固優位になり、プロテインC/S欠乏protein C/S deficiencyプロテインC/S欠乏（protein C/S deficiency）protein C/S deficiency（プロテインC/S欠乏）症患者では皮膚壊死skin necrosis皮膚壊死（skin necrosis）skin necrosis（皮膚壊死）を起こしうる。だから急性期はヘパリン・LMWHを先行させ、重ねてからワルファリンへ移行する。

薬物動態

項目	値・特徴
経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ）	ほぼ100%
分布	血漿蛋白plasma proteins血漿蛋白（plasma proteins）plasma proteins（血漿蛋白）（アルブミン）に高度結合（約99%）。低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）で遊離型が増え作用が増強しうる
代謝	CYP2C9（主）・CYP1A2・CYP3A4で肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism)肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝）。CYP2C9の遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）で必要量が大きく変わる
半減期	約20〜60時間（個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）が大きい）
効果発現・消失	開始後3〜5日で治療域に達する。中止後も数日は効果が残る

⭐ CYP2C9・VKORC1の遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）が必要用量dose requirements必要用量（dose requirements）dose requirements（必要用量）を大きく左右する（アジア人はVKORC1多型の頻度が高く必要量が少ない傾向）。多数の薬物・食事（ビタミンKを含む緑黄色野菜）との相互作用があり、モニタリングと用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）が治療の中心作業になる。

適応

領域	使いどころ
心房細動	弁膜症性心房細動valvular atrial fibrillation弁膜症性心房細動（valvular atrial fibrillation）valvular atrial fibrillation（弁膜症性心房細動）（僧帽弁狭窄症mitral stenosis僧帽弁狭窄症（mitral stenosis）mitral stenosis（僧帽弁狭窄症）合併など）の脳卒中予防stroke prophylaxis脳卒中予防（stroke prophylaxis）stroke prophylaxis（脳卒中予防）。DOACが使えない場面の標準治療
機械弁mechanical valve機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁）	機械弁mechanical valve機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁）置換後の生涯抗凝固（目標INR 2.5〜3.5、弁の種類・位置で調整）
静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）	深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症）の長期管理（目標INR 2.0〜3.0）
抗リン脂質抗体症候群antiphospholipid syndrome, APS抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS）antiphospholipid syndrome, APS（抗リン脂質抗体症候群）	トリプルポジティブtriple positive (antibody profile)トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)）triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ）など高リスクAPSでの標準治療（抗リン脂質抗体症候群antiphospholipid syndrome, APS抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS）antiphospholipid syndrome, APS（抗リン脂質抗体症候群）でDOACより血栓再発が少ない）
慢性血栓塞栓性肺高血圧症chronic thromboembolic pulmonary hypertension慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromboembolic pulmonary hypertension）chronic thromboembolic pulmonary hypertension（慢性血栓塞栓性肺高血圧症）	CTEPHでの生涯抗凝固（目標INR 2〜3）

用法・用量

初回量は1日1回5 mg程度から開始し（高齢者・低体重underweight低体重（underweight）underweight（低体重）・肝機能低下では2〜3 mgへ減量）、INRを2〜3日ごとに測定しながら目標域（通常2.0〜3.0、機械弁mechanical valve機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁）は2.5〜3.5）に達するまで漸増・漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）する。急性の血栓症治療では、ヘパリンまたはLMWHを先行させ、INRが目標域で2日以上安定するまで重ねてから単独投与へ移行する。 実際の初期量・維持量maintenance dose維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量）・目標INRは適応・年齢・出血リスクにより変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌：妊娠（催奇形性。特に妊娠6〜12週の骨・軟骨形成異常「ワルファリン胎芽症warfarin embryopathyワルファリン胎芽症（warfarin embryopathy）warfarin embryopathy（ワルファリン胎芽症）」）、活動性の重大な出血
⚠️ 相互作用が非常に多い。 アミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）・フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）はCYP2C9を強く阻害しINRを急上昇surge急上昇（surge）surge（急上昇）させる。逆にリファンピシンは肝薬物代謝drug metabolism薬物代謝（drug metabolism）drug metabolism（薬物代謝）酵素を誘導し効果を減弱させる。緑黄色野菜（ビタミンK摂取量）の急な変化もINRを動かす
⚠️ プロテインC/S欠乏protein C/S deficiencyプロテインC/S欠乏（protein C/S deficiency）protein C/S deficiency（プロテインC/S欠乏）症では投与初期に皮膚壊死skin necrosis皮膚壊死（skin necrosis）skin necrosis（皮膚壊死）のリスク。ヘパリンの先行投与でカバーする
高齢者・低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）・肝機能低下では必要量が少なくなる

副作用

頻度	内容
高頻度	出血（皮下出血・歯肉出血gingival bleeding歯肉出血（gingival bleeding）gingival bleeding（歯肉出血）など軽度なもの）
注意	消化管出血、血尿
重篤・まれ	頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血）、ワルファリン誘発性皮膚壊死warfarin-induced skin necrosisワルファリン誘発性皮膚壊死（warfarin-induced skin necrosis）warfarin-induced skin necrosis（ワルファリン誘発性皮膚壊死）（プロテインC/S欠乏protein C/S deficiencyプロテインC/S欠乏（protein C/S deficiency）protein C/S deficiency（プロテインC/S欠乏）症、投与初期）

まとめ

4系統ある抗凝固薬のうち唯一、既存の凝固因子ではなく合成そのものを止める④ビタミンK拮抗薬vitamin K antagonist (VKA)ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)）vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬）。
VKORC1を阻害し、ビタミンK依存性の第II・VII・IX・X因子（＋プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）・S）の合成を止める。
半減期の短いプロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）・Sが先に枯渇するため、投与初期は一過性に過凝固hypercoagulability過凝固（hypercoagulability）hypercoagulability（過凝固）になりうる。だからヘパリンを先行・重ねる。
効果発現・消失に数日かかる（合成阻害という機序ゆえ）。INRでモニタリングする。
CYP2C9代謝＋高蛋白結合で個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）・相互作用が非常に多い。アミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）・フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）で増強、リファンピシンで減弱。
妊娠中は催奇形性のため禁忌（胎盤を通過しないヘパリン・LMWHへ切り替える）。
機械弁mechanical valve機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁）・弁膜症性心房細動valvular atrial fibrillation弁膜症性心房細動（valvular atrial fibrillation）valvular atrial fibrillation（弁膜症性心房細動）・トリプルポジティブtriple positive (antibody profile)トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)）triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ）APSではDOACより優先される。
拮抗薬はビタミンK（緊急時はプロトロンビンprothrombinプロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン）複合体製剤を併用）。