ワルファリン

🧠 全体像：ワルファリンは4系統ある抗凝固薬のうち唯一肝臓での凝固因子合成 clotting factor synthesis 凝固因子合成（clotting factor synthesis） clotting factor synthesis（凝固因子合成） そのものを止める④ビタミンK拮抗薬 vitamin K antagonist (VKA) ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)） vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬） であり、ヘパリン系・直接トロンビン阻害direct thrombin inhibition (DTI)直接トロンビン阻害（direct thrombin inhibition (DTI)）direct thrombin inhibition (DTI)（直接トロンビン阻害）・直接Xa阻害がすべて「既にできた凝固因子を阻害する」のとは作用点 target 作用点（target） target（作用点） が根本的に違う。合成を止めるという性質上、効果発現に数日かかり（既存因子が消費されるまで待つ必要がある）、逆に中止後も数日効果が残る。この「遅さ」が、INRモニタリング・ヘパリンとの重複投与・数えきれない相互作用という周辺知識すべての出発点になる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ワルファリンとDOAC（③直接Xa阻害・②の経口薬 oral drugs経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬））の使い分けは「機械弁mechanical valve 機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁） と弁膜症性心房細動 valvular atrial fibrillation弁膜症性心房細動（valvular atrial fibrillation） valvular atrial fibrillation（弁膜症性心房細動）」で決まる。 DOACは機械弁 mechanical valve機械弁（mechanical valve） mechanical valve（機械弁）・中等症以上の僧帽弁狭窄 mitral stenosis 僧帽弁狭窄（mitral stenosis） mitral stenosis（僧帽弁狭窄） に伴う心房細動・トリプルポジティブ抗リン脂質抗体症候群triple-positive antiphospholipid syndrome トリプルポジティブ抗リン脂質抗体症候群（triple-positive antiphospholipid syndrome）triple-positive antiphospholipid syndrome（トリプルポジティブ抗リン脂質抗体症候群） では有効性・安全性が確立されておらず、これらは今もワルファリンが標準治療である。逆にそれ以外の非弁膜症性心房細動 non-valvular atrial fibrillation (NVAF)非弁膜症性心房細動（non-valvular atrial fibrillation (NVAF)） non-valvular atrial fibrillation (NVAF)（非弁膜症性心房細動）・VTEでは、モニタリング不要・相互作用が少ないDOACが第一選択になりつつある。

機序

flowchart TD
    A["ワルファリンが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vitamin K epoxide reductase'>ビタミンKエポキシド還元酵素</span>(VKORC1)を阻害"] --> B["酸化型ビタミンKが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced form'>還元型</span>へ再生されない"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced form'>還元型</span>ビタミンKを<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coenzyme'>補酵素</span>とする<br>γ-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carboxylase'>カルボキシラーゼ</span>反応が止まる"]
    C --> D["第II・VII・IX・X因子の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Gla residue (gamma-carboxyglutamate)'>Gla残基</span>カルボキシ化ができない"]
    D --> E["Ca2+・リン脂質膜へ結合できない<br>機能的に不活性な凝固因子"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coagulation cascade'>凝固カスケード</span>が働かない（抗凝固）"]
    G["同じ経路で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Protein C'>プロテインC</span>・Sも合成低下"] -.->|"半減期が短く先に枯渇"| H["投与初期に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transient hypercoagulable state'>一過性の過凝固状態</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='skin necrosis'>皮膚壊死</span>のリスク）"]

💡 投与初期の「一過性過凝固 hypercoagulability過凝固（hypercoagulability） hypercoagulability（過凝固）」は試験で狙われる。 プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）・Sは凝固因子と同じビタミンK依存性だが半減期が短い（プロテインCProtein C プロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC） は約8時間）ため、半減期の長い第II因子 factor II 第II因子（factor II） factor II（第II因子） （約60時間）より先に枯渇する。その結果、投与開始直後は一時的に凝固優位になり、プロテインC/S欠乏protein C/S deficiency プロテインC/S欠乏（protein C/S deficiency）protein C/S deficiency（プロテインC/S欠乏） 症患者では皮膚壊死 skin necrosis 皮膚壊死（skin necrosis） skin necrosis（皮膚壊死） を起こしうる。だから急性期はヘパリン・LMWHを先行させ、重ねてからワルファリンへ移行する。

薬物動態

⚠️ 妊娠初期の曝露はワルファリン胎児症fetal warfarin syndromeワルファリン胎児症（fetal warfarin syndrome）fetal warfarin syndrome（ワルファリン胎児症）を来す。 鼻骨低形成nasal bone hypoplasia 鼻骨低形成（nasal bone hypoplasia）nasal bone hypoplasia（鼻骨低形成） （Binder奇形Binder anomalyBinder奇形（Binder anomaly）Binder anomaly（Binder奇形））と骨端の点状石灰化 stippled epiphyseal calcification 骨端の点状石灰化（stippled epiphyseal calcification） stippled epiphyseal calcification（骨端の点状石灰化） が特徴で、点状軟骨異形成症chondrodysplasia punctata点状軟骨異形成症（chondrodysplasia punctata）chondrodysplasia punctata（点状軟骨異形成症）の後天的な鑑別（＝遺伝性でない原因）にあたる。

⭐ CYP2C9・VKORC1の遺伝子多型 genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型） が必要用量 dose requirements 必要用量（dose requirements） dose requirements（必要用量） を大きく左右する（アジア人はVKORC1多型の頻度が高く必要量が少ない傾向）。多数の薬物・食事（ビタミンKを含む緑黄色野菜）との相互作用があり、モニタリングと用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が治療の中心作業になる。

適応

用法・用量

初回量は1日1回5 mg程度から開始し（高齢者・低体重underweight低体重（underweight）underweight（低体重）・肝機能低下では2〜3 mgへ減量）、INRを2〜3日ごとに測定しながら目標域（通常2.0〜3.0。機械弁mechanical valve 機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁） は弁の種類・位置で2.0〜3.0または2.5〜3.5と分かれる）に達するまで漸増・漸減tapering 漸減（tapering）tapering（漸減） する。急性の血栓症治療では、ヘパリンまたはLMWHを先行させ、INRが目標域で2日以上安定するまで重ねてから単独投与へ移行する。 実際の初期量・維持量maintenance dose維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量）・目標INRは適応・年齢・出血リスクにより変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：妊娠（催奇形性。特に妊娠6〜12週の骨・軟骨形成異常「ワルファリン胎芽症warfarin embryopathyワルファリン胎芽症（warfarin embryopathy）warfarin embryopathy（ワルファリン胎芽症）」）、活動性の重大な出血
  • ⚠️ 妊娠の扱いは国で違う。日本は妊婦・妊娠している可能性のある女性を例外なく禁忌とし、胎盤を通過して軟骨形成不全・神経系の異常・胎児の出血による死亡を起こしうるとする³。米国は血栓塞栓症の危険が高い機械弁 mechanical valve 機械弁（mechanical valve） mechanical valve（機械弁） をもつ妊婦を除いて禁忌とし、胎児血漿中の濃度は母体の値に近づくとする²
• ⚠️ 相互作用が非常に多い。 アミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）・フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）はCYP2C9を強く阻害しINRを急上昇 surge 急上昇（surge） surge（急上昇） させる。逆にリファンピシンは肝薬物代謝酵素 drug-metabolizing enzyme 薬物代謝酵素（drug-metabolizing enzyme） drug-metabolizing enzyme（薬物代謝酵素） を誘導し効果を減弱させる。緑黄色野菜（ビタミンK摂取量）の急な変化もINRを動かす
• ⚠️ SSRIの併用で出血しやすくなる。 日本の電子添文はSSRI（パロキセチンparoxetineパロキセチン（paroxetine）paroxetine（パロキセチン）・フルボキサミンfluvoxamineフルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン）など）を併用注意とし、SSRIが血小板凝集 platelet aggregation 血小板凝集（platelet aggregation） platelet aggregation（血小板凝集） を妨げて出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） が増強すると考えられ、フルボキサミンfluvoxamine フルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン） は本剤の肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)） hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） 酵素も阻害するとする³。セルトラリンsertralineセルトラリン（sertraline）sertraline（セルトラリン）の電子添文は、併用でワルファリンのプロトロンビン prothrombin プロトロンビン（prothrombin） prothrombin（プロトロンビン） 反応時間曲線下面積 area under the plasma concentration-time curve 時間曲線下面積（area under the plasma concentration-time curve） area under the plasma concentration-time curve（時間曲線下面積） が8%増えた報告を挙げ、セルトラリンsertraline セルトラリン（sertraline）sertraline（セルトラリン） を始めるときと止めるときにプロトロンビン時間 prothrombin time, PT プロトロンビン時間（prothrombin time, PT） prothrombin time, PT（プロトロンビン時間） を慎重に確かめるよう求める⁴。米国の添付文書も出血の危険を高める薬としてセルトラリン sertraline セルトラリン（sertraline） sertraline（セルトラリン） などのセロトニン再取り込み阻害薬 serotonin reuptake inhibitor セロトニン再取り込み阻害薬（serotonin reuptake inhibitor） serotonin reuptake inhibitor（セロトニン再取り込み阻害薬） を挙げる²。SNRI（デュロキセチンduloxetineデュロキセチン（duloxetine）duloxetine（デュロキセチン）など）もワルファリンの電子添文で併用注意に挙がり³、デュロキセチンduloxetine デュロキセチン（duloxetine）duloxetine（デュロキセチン） 側の日本の電子添文は蛋白結合による遊離濃度 free level 遊離濃度（free level） free level（遊離濃度） の上昇と出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） の増強を理由とし⁵、米国の添付文書は併用試験で INR は有意に変わらなかったものの出血の増加が報告されているとして、開始・中止時の監視を求める⁶
• ⚠️ レボカルニチンlevocarnitineレボカルニチン（levocarnitine）levocarnitine（レボカルニチン）の併用でINR上昇の報告がある。 開始時と用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） 後にINRを監視する⁷
• ⚠️ プロテインC/S欠乏protein C/S deficiency プロテインC/S欠乏（protein C/S deficiency）protein C/S deficiency（プロテインC/S欠乏） 症では投与初期に皮膚壊死 skin necrosis 皮膚壊死（skin necrosis） skin necrosis（皮膚壊死） のリスク。ヘパリンの先行投与でカバーする
• 高齢者・低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）・肝機能低下では必要量が少なくなる

副作用

⚠️ 鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）も添付文書に載る粘膜出血である。 英国のSmPCは呼吸器系 respiratory system 呼吸器系（respiratory system） respiratory system（呼吸器系） の副作用として血胸 hemothorax 血胸（hemothorax） hemothorax（血胸） とともに鼻出血 epistaxis 鼻出血（epistaxis） epistaxis（鼻出血） を頻度不明で挙げている⁸。

⚠️ 出血時の拮抗は「生命を脅かすかどうか」で分かれる。 同SmPCは、生命を脅かす出血ではワルファリンを中止してプロトロンビン複合体製剤prothrombin complex concentrateプロトロンビン複合体製剤（prothrombin complex concentrate）prothrombin complex concentrate（プロトロンビン複合体製剤）（第II・VII・IX・X因子）30〜50単位/kgを、入手できなければ新鮮凍結血漿 fresh frozen plasma (FFP) 新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma (FFP)） fresh frozen plasma (FFP)（新鮮凍結血漿） 15 mL/kgを投与するとし、抗凝固を中断できる生命を脅かさない出血にはビタミンK110〜20 mgの緩徐静注を挙げている⁸。

まとめ

• 4系統ある抗凝固薬のうち唯一、既存の凝固因子ではなく合成そのものを止める④ビタミンK拮抗薬 vitamin K antagonist (VKA)ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)） vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬）。
• VKORC1を阻害し、ビタミンK依存性の第II・VII・IX・X因子（＋プロテインC Protein CプロテインC（Protein C） Protein C（プロテインC）・S）の合成を止める。
• 半減期の短いプロテインC Protein CプロテインC（Protein C） Protein C（プロテインC）・Sが先に枯渇するため、投与初期は一過性に過凝固 hypercoagulability 過凝固（hypercoagulability） hypercoagulability（過凝固） になりうる。だからヘパリンを先行・重ねる。
• 効果発現・消失に数日かかる（合成阻害という機序ゆえ）。INRでモニタリングする。
• CYP2C9代謝＋高蛋白結合で個人差 individual variation個人差（individual variation） individual variation（個人差）・相互作用が非常に多い。アミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）・フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） で増強、リファンピシンで減弱。
• 胎盤を通過し催奇形性があるため妊娠中は禁忌（日本は例外なし、米国は機械弁 mechanical valve 機械弁（mechanical valve） mechanical valve（機械弁） をもつ妊婦を除く）。ヘパリン・LMWHへ切り替える（LMWHは有意な量は胎盤を通過しない⁹）。
• SSRIの併用で出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） が増す（セルトラリンsertraline セルトラリン（sertraline）sertraline（セルトラリン） は開始・中止時にプロトロンビン時間 prothrombin time, PT プロトロンビン時間（prothrombin time, PT） prothrombin time, PT（プロトロンビン時間） を確認）。
• 機械弁mechanical valve機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁）・弁膜症性心房細動valvular atrial fibrillation弁膜症性心房細動（valvular atrial fibrillation）valvular atrial fibrillation（弁膜症性心房細動）・トリプルポジティブtriple positive (antibody profile) トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)）triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ） APSではDOACより優先される。
• 拮抗薬はビタミンK（緊急時はプロトロンビン複合体製剤 prothrombin complex concentrate プロトロンビン複合体製剤（prothrombin complex concentrate） prothrombin complex concentrate（プロトロンビン複合体製剤） を併用）。