グリセオフルビン

🧠 全体像：グリセオフルビン Griseofulvin グリセオフルビン（Griseofulvin） Griseofulvin（グリセオフルビン） は1950年代から使われる最も古典的な経口抗真菌薬 oral antifungal経口抗真菌薬（oral antifungal） oral antifungal（経口抗真菌薬）で、真菌の細胞膜や核酸合成 nucleic acid synthesis 核酸合成（nucleic acid synthesis） nucleic acid synthesis（核酸合成） ではなく微小管（チューブリンtubulinチューブリン（tubulin）tubulin（チューブリン））に結合して有糸分裂そのものを止めるという、他のどの抗真菌薬とも異なる機序を持つ。皮膚糸状菌dermatophytes 皮膚糸状菌（dermatophytes）dermatophytes（皮膚糸状菌） にしか効かず（酵母様真菌yeast-like fungus酵母様真菌（yeast-like fungus）yeast-like fungus（酵母様真菌）・Candidaには無効）、脂溶性で吸収が悪く数週間〜数か月という長期投与を要する「使い勝手の悪さ」から、テルビナフィンterbinafineテルビナフィン（terbinafine）terbinafine（テルビナフィン）などの新しい薬に大半の適応で置き換えられた。それでも小児の頭部白癬 tinea capitis頭部白癬（tinea capitis） tinea capitis（頭部白癬）では今も使われ続けている——理由は単純で、原因菌がTrichophytonかMicrosporumかによって勝敗が入れ替わるためである。もう一つの顔として、アルコールとジスルフィラム様反応disulfiram-like reactionジスルフィラム様反応（disulfiram-like reaction）disulfiram-like reaction（ジスルフィラム様反応）を起こす薬としても記憶される。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 同じ頭部白癬 tinea capitis 頭部白癬（tinea capitis） tinea capitis（頭部白癬） でも、原因菌によって最適な薬が入れ替わる。 小児の頭部白癬 tinea capitis 頭部白癬（tinea capitis） tinea capitis（頭部白癬） 456例を後方視的 retrospectively 後方視的（retrospectively） retrospectively（後方視的） に検討したコホート研究 cohort study コホート研究（cohort study） cohort study（コホート研究） （治療反応を評価できたのは222例）では、Trichophyton tonsurans感染の臨床的完全奏効 complete response, CR 完全奏効（complete response, CR） complete response, CR（完全奏効） はテルビナフィン terbinafine テルビナフィン（terbinafine） terbinafine（テルビナフィン） 95%（19/20例）がグリセオフルビン Griseofulvin グリセオフルビン（Griseofulvin） Griseofulvin（グリセオフルビン） 38%（5/13例）を大きく上回った（p<0.001）が、Microsporum canis感染ではグリセオフルビン Griseofulvin グリセオフルビン（Griseofulvin） Griseofulvin（グリセオフルビン） 73%（35/48例）とフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） 66%（39/59例）の間に有意差がなかった（p=0.44）¹。米国の家庭医向けレビューも同じ方向で、テルビナフィンterbinafine テルビナフィン（terbinafine）terbinafine（テルビナフィン） はTrichophyton属に、グリセオフルビンGriseofulvin グリセオフルビン（Griseofulvin）Griseofulvin（グリセオフルビン） はより頻度の低いMicrosporum属に優れうるとする²。「頭部白癬tinea capitis 頭部白癬（tinea capitis）tinea capitis（頭部白癬） ＝テルビナフィン terbinafine テルビナフィン（terbinafine） terbinafine（テルビナフィン） で良い」と一律に考えず、Microsporum属が疑われる（動物との接触歴があるなど）場面ではグリセオフルビン Griseofulvin グリセオフルビン（Griseofulvin） Griseofulvin（グリセオフルビン） が今も選択肢に残る、という理解が実務的に重要になる。

💡 ただし、菌種で薬を選び分ける前に「培養を待つか」という問題がある。 培養結果blood/culture results 培養結果（blood/culture results）blood/culture results（培養結果） は2〜6週かかる一方、米国の頭部白癬 tinea capitis 頭部白癬（tinea capitis） tinea capitis（頭部白癬） の89%超はTrichophyton属なので、渡航歴がなければ培養を待たずテルビナフィン terbinafine テルビナフィン（terbinafine） terbinafine（テルビナフィン） で始めるのが妥当とされる。Microsporum属は南米・南欧/中欧・アフリカ・中東で相対的に多く、培養でMicrosporumと判明した患者ではグリセオフルビン Griseofulvin グリセオフルビン（Griseofulvin） Griseofulvin（グリセオフルビン） への切り替えを要しうる²。⚠️ 上のコホートでM. canisにテルビナフィン terbinafine テルビナフィン（terbinafine） terbinafine（テルビナフィン） が用いられたのは4例だけで、臨床的完全奏効 complete response, CR 完全奏効（complete response, CR） complete response, CR（完全奏効） は0例だった——この比較は症例数が非常に少ない¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Griseofulvin'>グリセオフルビン</span>が真菌細胞内へ取り込まれる"] --> B["真菌<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubulin'>チューブリン</span>に結合"]
    B --> C["微小管の重合・有糸分裂<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitotic spindle'>紡錘体</span>の形成を阻害"]
    C --> D["真菌の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell division'>細胞分裂</span>が停止（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fungistatic'>静真菌的</span>）"]
    A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='keratin precursor cell'>ケラチン前駆細胞</span>にも取り込まれる"]
    E --> F["新しく作られる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='keratin'>ケラチン</span>が<br>真菌の侵入に抵抗性を持つようになる"]
    F --> G["既感染部の治癒は皮膚の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='turnover'>ターンオーバー</span>を待つ必要がある<br>→長期投与が必須"]

💡 「新しいケラチン keratin ケラチン（keratin） keratin（ケラチン） にしか予防効果がない」という機序が、長期投与という欠点に直結する。 すでに感染したケラチン keratin ケラチン（keratin） keratin（ケラチン） （角層stratum corneum角層（stratum corneum）stratum corneum（角層）・毛髪）はグリセオフルビン Griseofulvin グリセオフルビン（Griseofulvin） Griseofulvin（グリセオフルビン） では治らず、健常なケラチン keratin ケラチン（keratin） keratin（ケラチン） に置き換わるまで待つ必要がある。これが、米国添付文書で頭部白癬 tinea capitis 頭部白癬（tinea capitis） tinea capitis（頭部白癬） 4〜6週・体部白癬tinea corporis 体部白癬（tinea corporis）tinea corporis（体部白癬） 2〜4週・足白癬tinea pedis 足白癬（tinea pedis）tinea pedis（足白癬） 4〜8週・指爪4か月以上／足爪6か月以上という長い治療期間が置かれている理由である³。

薬物動態

適応

⚠️ 「承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） にある」と「現在の推奨」は別のことである。 爪白癬tinea unguium 爪白癬（tinea unguium）tinea unguium（爪白癬） はまさにその例で、添付文書の適応から外れてはいないが、実地では推奨されない。

酵母様真菌yeast-like fungus酵母様真菌（yeast-like fungus）yeast-like fungus（酵母様真菌）・二形性真菌・Candida・クロモミコーシスchromomycosis (chromoblastomycosis) クロモミコーシス（chromomycosis (chromoblastomycosis)）chromomycosis (chromoblastomycosis)（クロモミコーシス） には無効であり、皮膚糸状菌dermatophytes 皮膚糸状菌（dermatophytes）dermatophytes（皮膚糸状菌） 感染に適応が限られる。米国添付文書はさらに、細菌感染症・ヒストプラスマ症histoplasmosisヒストプラスマ症（histoplasmosis）histoplasmosis（ヒストプラスマ症）・放線菌症actinomycosis放線菌症（actinomycosis）actinomycosis（放線菌症）・スポロトリコーシスSporotrichosisスポロトリコーシス（Sporotrichosis）Sporotrichosis（スポロトリコーシス）・コクシジオイデス症coccidioidomycosisコクシジオイデス症（coccidioidomycosis）coccidioidomycosis（コクシジオイデス症）・北米ブラストミセス症 Blastomycosisブラストミセス症（Blastomycosis） Blastomycosis（ブラストミセス症）・クリプトコッカス症cryptococcosisクリプトコッカス症（cryptococcosis）cryptococcosis（クリプトコッカス症）・癜風pityriasis versicolor (tinea versicolor)癜風（pityriasis versicolor (tinea versicolor)）pityriasis versicolor (tinea versicolor)（癜風）・ノカルジア症nocardiosis ノカルジア症（nocardiosis）nocardiosis（ノカルジア症） にも無効であること、外用薬で治る軽微な感染に本剤を用いることは正当化 justification (radiological protection principle) 正当化（justification (radiological protection principle)） justification (radiological protection principle)（正当化） されないことを明記している⁴³。

用法・用量

いずれの製剤も脂肪食とともに服用する。臨床的・検査的に真菌が消失するまで継続するのが原則である。頭部白癬tinea capitis 頭部白癬（tinea capitis）tinea capitis（頭部白癬） では、治療開始後1〜2週間にケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）または硫化セレンselenium sulfide硫化セレン（selenium sulfide）selenium sulfide（硫化セレン）含有シャンプーを併用すると、菌量と周囲への伝播を減らしうる（内服の代わりにはならない）⁵²。

⚠️ 小児の用量は、添付文書の承認用量と、実地で用いられている用量が大きく違う。 どちらか一方だけを覚えると、量でも期間でも取り違える。

成人では、マイクロサイズ製剤microsize formulation マイクロサイズ製剤（microsize formulation）microsize formulation（マイクロサイズ製剤） が頭部白癬 tinea capitis頭部白癬（tinea capitis） tinea capitis（頭部白癬）・体部白癬tinea corporis体部白癬（tinea corporis）tinea corporis（体部白癬）・股部白癬tinea cruris 股部白癬（tinea cruris）tinea cruris（股部白癬） で1日500 mg、足白癬tinea pedis足白癬（tinea pedis）tinea pedis（足白癬）・爪白癬tinea unguium 爪白癬（tinea unguium）tinea unguium（爪白癬） で1日1 g、ウルトラマイクロサイズ製剤ultramicrosize formulation ウルトラマイクロサイズ製剤（ultramicrosize formulation）ultramicrosize formulation（ウルトラマイクロサイズ製剤） がそれぞれ1日375 mg・分割750 mgである⁶³。米国の家庭医向けレビューは薬剤一覧で1日500〜1000 mg・頭部白癬tinea capitis 頭部白癬（tinea capitis）tinea capitis（頭部白癬） 6〜12週と幅を持たせている²。

💡 期間の食い違いは、成書どうしの対立 opposition 対立（opposition） opposition（対立） というより資料の性質の違いである。 4〜6週は米国添付文書の「代表的治療期間」の記載で、6〜8週は「長らく第一選択とされてきた期間」として家庭医向けレビューが挙げ、小児の総説の用量表も同じ6〜8週を採る³²⁵。⚠️ 同じ資料の中でも割れており、StatPearlsは用量表で4〜6週、投与方法の節で6〜12週、多職種連携interprofessional collaboration 多職種連携（interprofessional collaboration）interprofessional collaboration（多職種連携） の節で6〜10週と3通りに書いている⁴。実際の用量・期間は施設のプロトコルと各国の添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌（米国添付文書）：妊娠（妊娠初期に服用した患者から結合双胎 conjoined twins 結合双胎（conjoined twins） conjoined twins（結合双胎） が2例報告されている。妊娠が判明したら胎児への危険を説明する）、ポルフィリン症porphyriaポルフィリン症（porphyria）porphyria（ポルフィリン症）、肝細胞性肝不全、グリセオフルビンGriseofulvin グリセオフルビン（Griseofulvin）Griseofulvin（グリセオフルビン） 過敏症の既往³
  • ⚠️ 添付文書の禁忌は「ポルフィリン症porphyriaポルフィリン症（porphyria）porphyria（ポルフィリン症）」と広く書かれている。StatPearlsが挙げるのは晩発性皮膚ポルフィリン症porphyria cutanea tarda晩発性皮膚ポルフィリン症（porphyria cutanea tarda）porphyria cutanea tarda（晩発性皮膚ポルフィリン症）である⁴。「晩発性late-onset 晩発性（late-onset）late-onset（晩発性） 皮膚型だけが禁忌」と読まないこと
• ⚠️ 重症皮膚反応severe cutaneous reactions重症皮膚反応（severe cutaneous reactions）severe cutaneous reactions（重症皮膚反応）。 Stevens-Johnson症候群Stevens-Johnson syndromeStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群）・中毒性表皮壊死融解症toxic epidermal necrolysis中毒性表皮壊死融解症（toxic epidermal necrolysis）toxic epidermal necrolysis（中毒性表皮壊死融解症）・多形紅斑erythema multiforme, EM多形紅斑（erythema multiforme, EM）erythema multiforme, EM（多形紅斑）が報告されており、入院や死亡に至りうる。重症皮膚反応severe cutaneous reactions 重症皮膚反応（severe cutaneous reactions）severe cutaneous reactions（重症皮膚反応） が生じたら中止する³
• ⚠️ 肝障害。 ASTAST（aspartate aminotransferase）・ALTALT（alanine aminotransferase）・ビリルビンの上昇と黄疸が報告されており、これも入院・死亡に至りうる。肝有害事象を監視し、必要なら中止を検討する³
• ⚠️ CYP450誘導によりワルファリンの抗凝固作用を減弱させる。 併用時はPTPT（prothrombin time）/INRINR（international normalized ratio）のモニタリングを強化し、投与中および投与後に抗凝固薬の用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） を要しうる³
• ⚠️ エストロゲン含有経口避妊薬の効果を減弱させうる。 CYP450誘導により代謝が促進されるため、代替の避妊法を検討する³
• 逆にバルビツール酸系barbiturate バルビツール酸系（barbiturate）barbiturate（バルビツール酸系） はグリセオフルビン Griseofulvin グリセオフルビン（Griseofulvin） Griseofulvin（グリセオフルビン） 側の作用を減弱させるため、併用時は本剤の用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） を要しうる³
• ⚠️ アルコールとのジスルフィラム様反応disulfiram-like reactionジスルフィラム様反応（disulfiram-like reaction）disulfiram-like reaction（ジスルフィラム様反応）。 頻脈・顔面紅潮facial flushing 顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮） などを来しうるが、根拠は症例報告レベルにとどまり対照試験はない。それでも重症例（集中治療intensive care 集中治療（intensive care）intensive care（集中治療） を要した例）の報告があり、添付文書はアルコール併用を避けるよう注記する⁷
• 光線過敏photosensitivity 光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏） を起こしうるため、強い自然光・人工光への曝露を避けるよう説明する³
• ペニシリンとの交差過敏：本剤がPenicillium属由来であるため可能性は否定できないが、同じ添付文書は「既知のペニシリン過敏の患者が問題なく治療されている」とも記載している。可能性の指摘だけを取り出して投与を控える根拠にしない³
• 全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）様症候群の報告がある。顆粒球減少Granulocytopenia 顆粒球減少（Granulocytopenia）Granulocytopenia（顆粒球減少） が生じたら中止する³

💡 定期的な血液検査を行うかは、添付文書と近年の実測が食い違っている。 米国添付文書は長期投与例で腎・肝・造血機能の定期的な観察を求めるが³、StatPearlsは、テルビナフィンterbinafine テルビナフィン（terbinafine）terbinafine（テルビナフィン） またはグリセオフルビン Griseofulvin グリセオフルビン（Griseofulvin） Griseofulvin（グリセオフルビン） を服用した成人・小児の大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 後方視的研究 retrospective study 後方視的研究（retrospective study） retrospective study（後方視的研究） で検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） 異常が低頻度かつ軽度だったことを根拠に、皮膚糸状菌dermatophytes 皮膚糸状菌（dermatophytes）dermatophytes（皮膚糸状菌） 感染に対する投与では定期的なALT・AST・血算の測定は不要と考えられるとしている⁴。

副作用

💡 重い反応は高用量・長期投与、またはその両方に伴って生じるとされる。 添付文書はこの点を明記しており、長期投与例で臓器機能を観察する根拠になっている³。

まとめ

• 微小管（チューブリンtubulinチューブリン（tubulin）tubulin（チューブリン））に結合し真菌の有糸分裂を止める、皮膚糸状菌dermatophytes 皮膚糸状菌（dermatophytes）dermatophytes（皮膚糸状菌） 専用の古典的な静真菌薬 fungistatic agent静真菌薬（fungistatic agent） fungistatic agent（静真菌薬）。新しいケラチン keratin ケラチン（keratin） keratin（ケラチン） にのみ予防的に働くため長期投与（頭部白癬tinea capitis 頭部白癬（tinea capitis）tinea capitis（頭部白癬） で4〜8週、爪白癬tinea unguium 爪白癬（tinea unguium）tinea unguium（爪白癬） では指爪4か月以上・足爪6か月以上）が必須。
• 大半の適応でテルビナフィン terbinafineテルビナフィン（terbinafine） terbinafine（テルビナフィン）・アゾール系Azoles アゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系） に置き換えられたが、小児の頭部白癬 tinea capitis頭部白癬（tinea capitis） tinea capitis（頭部白癬）、特にMicrosporum canisが疑われる場面では今も選択肢として残る。Trichophyton tonsurans感染ではテルビナフィン terbinafine テルビナフィン（terbinafine） terbinafine（テルビナフィン） が優れる。爪白癬tinea unguium 爪白癬（tinea unguium）tinea unguium（爪白癬） には用いない。
• ⚠️ 小児用量は添付文書（ウルトラマイクロサイズ約7.3 mg/kg/日）と実地の総説（10〜15 mg/kg/日、マイクロサイズ懸濁液 suspension 懸濁液（suspension） suspension（懸濁液） なら20〜25 mg/kg/日）で大きく違う。 どちらの数字かを意識して覚える。
• CYP450誘導によりワルファリンの効果減弱・経口避妊薬の効果減弱を来す。逆にバルビツール酸系 barbiturate バルビツール酸系（barbiturate） barbiturate（バルビツール酸系） は本剤の作用を弱める。
• アルコールとのジスルフィラム様反応disulfiram-like reactionジスルフィラム様反応（disulfiram-like reaction）disulfiram-like reaction（ジスルフィラム様反応）が知られるが、根拠は症例報告レベルにとどまる。
• 禁忌は妊娠・ポルフィリン症porphyriaポルフィリン症（porphyria）porphyria（ポルフィリン症）・肝細胞性肝不全・過敏症。⚠️ 重症皮膚反応SJS/TEN 重症皮膚反応（SJS/TEN）SJS/TEN（重症皮膚反応） と肝障害という致死的でありうる副作用が警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） に置かれている。