エチニルエストラジオール＋レボノルゲストレル

🧠 全体像：エチニルエストラジオール＋レボノルゲストレル ethinylestradiol + levonorgestrel エチニルエストラジオール＋レボノルゲストレル（ethinylestradiol + levonorgestrel） ethinylestradiol + levonorgestrel（エチニルエストラジオール＋レボノルゲストレル） は、複合経口避妊薬combined oral contraceptive (COC) 複合経口避妊薬（combined oral contraceptive (COC)）combined oral contraceptive (COC)（複合経口避妊薬） （COC）の教科書的な代表薬である。プロゲスチンprogestin プロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン） （レボノルゲストレルlevonorgestrelレボノルゲストレル（levonorgestrel）levonorgestrel（レボノルゲストレル））単独でも排卵抑制 ovulation suppression排卵抑制（ovulation suppression） ovulation suppression（排卵抑制）・頸管粘液cervical mucus 頸管粘液（cervical mucus）cervical mucus（頸管粘液） 濃化・子宮内膜菲薄化の3機序は成立するが、エストロゲンを加えることでFSHFSH（follicle-stimulating hormone）抑制による確実な排卵抑制 ovulation suppression 排卵抑制（ovulation suppression） ovulation suppression（排卵抑制） と、不正出血abnormal uterine bleeding 不正出血（abnormal uterine bleeding）abnormal uterine bleeding（不正出血） の少ない安定した周期コントロールが得られる。この「安定性」の代償として、肝臓での凝固因子合成 clotting factor synthesis 凝固因子合成（clotting factor synthesis） clotting factor synthesis（凝固因子合成） 促進を介した静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） （VTEVTE, venous thromboembolism）リスクが、プロゲスチンprogestin プロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン） 単剤にはない形で乗ってくる——これがCOCとPOP（プロゲスチン単剤ピルprogestin-only pill (POP)プロゲスチン単剤ピル（progestin-only pill (POP)）progestin-only pill (POP)（プロゲスチン単剤ピル））を分ける本質的な違いになる。

薬効群の中での位置づけ

B16グループは「避妊薬をどう作るか」で3系統に分かれ、本剤はそのうちの複合避妊薬（COC）を代表する。

⭐ レボノルゲストレルlevonorgestrel レボノルゲストレル（levonorgestrel）levonorgestrel（レボノルゲストレル） （第2世代）を選ぶこと自体が、VTEリスクという観点では「保守的な選択」になる。 第3世代（デソゲストレルdesogestrelデソゲストレル（desogestrel）desogestrel（デソゲストレル））やドロスピレノン drospirenone ドロスピレノン（drospirenone） drospirenone（ドロスピレノン） 含有COCはVTEリスクがレボノルゲストレル levonorgestrel レボノルゲストレル（levonorgestrel） levonorgestrel（レボノルゲストレル） 含有COCの約1.5〜1.8倍とされ、初めてCOCを処方する場面ではレボノルゲストレル levonorgestrel レボノルゲストレル（levonorgestrel） levonorgestrel（レボノルゲストレル） 含有製剤が優先されることが多い。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethinylestradiol + levonorgestrel'>エチニルエストラジオール＋レボノルゲストレル</span>を投与"] --> B["エストロゲンが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicle-stimulating hormone'>FSH</span>分泌を抑制"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dominant follicle'>主席卵胞</span>が選択されず排卵が起こらない"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levonorgestrel'>レボノルゲストレル</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='luteinizing hormone'>LH</span>サージを抑制"]
    D --> C
    A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cervical mucus'>頸管粘液</span>の濃化（精子通過を阻害）"]
    A --> F["子宮内膜の菲薄化（着床に不適な状態）"]
    A --> G["肝臓での<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clotting factor synthesis'>凝固因子合成</span>を促進"]
    G --> H["⚠️<span class='jp-term jp-term-diagram' title='venous thromboembolism, VTE'>静脈血栓塞栓症</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='venous thromboembolism'>VTE</span>）リスク上昇"]

💡 VTEリスクの主犯はプロゲスチン progestin プロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン） ではなくエストロゲン（エチニルエストラジオールethinylestradiolエチニルエストラジオール（ethinylestradiol）ethinylestradiol（エチニルエストラジオール））である。 エストロゲンは肝臓での凝固因子合成 clotting factor synthesis 凝固因子合成（clotting factor synthesis） clotting factor synthesis（凝固因子合成） を促進する方向に働き、これはプロゲスチン progestin プロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン） 単剤（POP）にはない機序。だからこそ喫煙・35歳以上・血栓症既往・血栓性素因thrombophilia 血栓性素因（thrombophilia）thrombophilia（血栓性素因） のある女性では、プロゲスチンprogestin プロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン） の世代を選ぶ以前に「エストロゲンを含む製剤そのものを避ける」判断が優先される。

薬物動態

適応

用法・用量

標準的には1周期21日間の実薬 active drug (as opposed to placebo) 実薬（active drug (as opposed to placebo)） active drug (as opposed to placebo)（実薬） 服用＋7日間の休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） （または偽薬 placebo 偽薬（placebo） placebo（偽薬） 期間）を1日1回服用する。一相性monophasic一相性（monophasic）monophasic（一相性）・三相性triphasic 三相性（triphasic）triphasic（三相性） （周期を通じてホルモン量を段階的に変化させる）などの製剤設計があり、周期コントロールの安定性や不正出血 abnormal uterine bleeding 不正出血（abnormal uterine bleeding） abnormal uterine bleeding（不正出血） の頻度が異なる。近年は休薬期間 hormone-free interval (drug-free interval) 休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)） hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間） を短縮・省略する連続投与レジメンも用いられる。実際の用法・用量・製剤選択は年齢・併存疾患comorbidity併存疾患（comorbidity）comorbidity（併存疾患）・希望する周期パターンで変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） の既往（深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症））、血栓性素因thrombophilia血栓性素因（thrombophilia）thrombophilia（血栓性素因）、35歳以上の喫煙者、エストロゲン依存性腫瘍estrogen-dependent tumor エストロゲン依存性腫瘍（estrogen-dependent tumor）estrogen-dependent tumor（エストロゲン依存性腫瘍） （乳癌など）、前兆aura 前兆（aura）aura（前兆） を伴う片頭痛、コントロール不良の高血圧、活動性肝疾患active liver disease活動性肝疾患（active liver disease）active liver disease（活動性肝疾患）、妊娠
• ⚠️ 遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）の患者では、発作の誘因となるため避ける。 国際／カナダ版HAEガイドラインは、エストロゲン含有経口避妊薬・ホルモン補充療法hormone replacement therapy (HRT) ホルモン補充療法（hormone replacement therapy (HRT)）hormone replacement therapy (HRT)（ホルモン補充療法） を、ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬・DPP-4DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）阻害薬・ネプリライシン阻害薬NEP inhibitors ネプリライシン阻害薬（NEP inhibitors）NEP inhibitors（ネプリライシン阻害薬） とともに「既知の薬剤誘因」に挙げ、HAE患者では中止・回避するよう求めている（→遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫））
• ⚠️ 前兆aura 前兆（aura）aura（前兆） のない片頭痛は禁忌ではない。 禁忌となるのは前兆aura 前兆（aura）aura（前兆） を伴う片頭痛であり、両者を混同しない
• ⚠️ CYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） との併用で避妊効果が減弱する。 リファンピシンが代表例で、抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） （フェニトイン、カルバマゼピンなど）やセイヨウオトギリソウSt John's wort セイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ） （St. John's Wort）のようなOTC・サプリメントsupplement サプリメント（supplement）supplement（サプリメント） も同様の機序で失敗のリスクを上げる。該当薬を併用する場合は非ホルモン的な追加避妊を検討する
• 産褥期puerperium 産褥期（puerperium）puerperium（産褥期） は血栓リスク thrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk） thrombotic risk（血栓リスク） がもともと高いため、開始時期に注意する

副作用

皮膚の副作用

英国SmPCは皮膚および皮下組織障害として、発疹・蕁麻疹を「まれでない（1/1000以上1/100未満）」、結節性紅斑erythema nodosum, EN結節性紅斑（erythema nodosum, EN）erythema nodosum, EN（結節性紅斑）と多形紅斑erythema multiforme, EM多形紅斑（erythema multiforme, EM）erythema multiforme, EM（多形紅斑）を「まれ（1/1000未満）」に置き、肝斑Melasma 肝斑（Melasma）Melasma（肝斑） を市販後報告 postmarketing report 市販後報告（postmarketing report） postmarketing report（市販後報告） として挙げている¹。静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）・動脈血栓塞栓症arterial thromboembolism 動脈血栓塞栓症（arterial thromboembolism）arterial thromboembolism（動脈血栓塞栓症） も同じ「まれ」の頻度区分にある。

💡 結節性紅斑erythema nodosum, EN 結節性紅斑（erythema nodosum, EN）erythema nodosum, EN（結節性紅斑） は「原因を探す皮疹」なので、内服歴のなかで避妊薬は必ず確認される。 結節性紅斑erythema nodosum, EN 結節性紅斑（erythema nodosum, EN）erythema nodosum, EN（結節性紅斑） の2.9〜5%は薬剤性で、サルファ薬sulfa drugs (sulfonamides)サルファ薬（sulfa drugs (sulfonamides)）sulfa drugs (sulfonamides)（サルファ薬）・臭素剤・経口避妊薬の関連が最も多いとされる²。⚠️ 総説が挙げているのは「経口避妊薬」という薬効群であって、特定の配合剤ではない。 本剤を名指しできる根拠は、この配合剤自身のSmPCが結節性紅斑 erythema nodosum, EN 結節性紅斑（erythema nodosum, EN） erythema nodosum, EN（結節性紅斑） をまれな副作用として掲げていることのほうにある¹。下腿前面に左右対称の有痛性皮下結節 painful subcutaneous nodule 有痛性皮下結節（painful subcutaneous nodule） painful subcutaneous nodule（有痛性皮下結節） が出た女性では、感染・サルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）・炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） などと並べて内服中のCOCを鑑別に入れ、同時に妊娠自体も結節性紅斑 erythema nodosum, EN 結節性紅斑（erythema nodosum, EN） erythema nodosum, EN（結節性紅斑） の原因の2〜6%を占めるため妊娠反応 pregnancy test 妊娠反応（pregnancy test） pregnancy test（妊娠反応） 検査を行う²。

まとめ

• プロゲスチンprogestin プロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン） 単剤（POP）にエストロゲンを加えたのがCOC。3機序（排卵抑制ovulation suppression排卵抑制（ovulation suppression）ovulation suppression（排卵抑制）・頸管粘液cervical mucus 頸管粘液（cervical mucus）cervical mucus（頸管粘液） 濃化・子宮内膜菲薄化）に加え、エストロゲンによるFSH抑制で確実な排卵抑制 ovulation suppression 排卵抑制（ovulation suppression） ovulation suppression（排卵抑制） と安定した周期コントロールが得られる。
• VTEリスクの主因はエストロゲン（肝臓での凝固因子合成 clotting factor synthesis 凝固因子合成（clotting factor synthesis） clotting factor synthesis（凝固因子合成） 促進）。 プロゲスチンprogestin プロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン） の世代選択より先に、そもそもエストロゲンを含む製剤が使えるかを判断する。
• 禁忌となるのは片頭痛全般ではなく前兆aura 前兆（aura）aura（前兆） を伴う片頭痛。
• CYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） （リファンピシン、抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）、セイヨウオトギリソウSt John's wort セイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ） 等）は避妊効果を減弱させる代表的な相互作用。
• レボノルゲストレルlevonorgestrel レボノルゲストレル（levonorgestrel）levonorgestrel（レボノルゲストレル） （第2世代）はVTEリスクの観点で第3世代・ドロスピレノンdrospirenone ドロスピレノン（drospirenone）drospirenone（ドロスピレノン） より保守的な選択。
• 避妊以外にも月経困難症 dysmenorrhea月経困難症（dysmenorrhea） dysmenorrhea（月経困難症）、過多月経heavy menstrual bleeding (menorrhagia)過多月経（heavy menstrual bleeding (menorrhagia)）heavy menstrual bleeding (menorrhagia)（過多月経）、多嚢胞性卵巣症候群polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)多嚢胞性卵巣症候群（polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)）polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症endometriosis 子宮内膜症（endometriosis）endometriosis（子宮内膜症） の疼痛管理 pain management 疼痛管理（pain management） pain management（疼痛管理） など使いどころが広い。ただし英国SmPCの承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） 欄は「経口避妊とこの種の配合剤について認められている婦人科的適応」とだけ記され、特定の疾患名を挙げていない¹。
• 皮膚の副作用として結節性紅斑erythema nodosum, EN結節性紅斑（erythema nodosum, EN）erythema nodosum, EN（結節性紅斑）・多形紅斑erythema multiforme, EM 多形紅斑（erythema multiforme, EM）erythema multiforme, EM（多形紅斑） がまれ（1/1000未満）に起こる。結節性紅斑erythema nodosum, EN 結節性紅斑（erythema nodosum, EN）erythema nodosum, EN（結節性紅斑） を診たら内服中のCOCを鑑別に入れる。